Способ получения производных диазабицикло /3,3,1/ нонана или их солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производных диазабицикло

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Х flATEHTY 3

Ю

CO

CO

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3646755/23-04 (62) 3465423/23-04 (22) 22.09.83 (23) 19.07.82 (31) 2112/81 (32) 20.07.81 (33) HU (46) 23.1 1.86. Бюп. №- 43 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети

Дьяр PT (HU) (72) Карой Надор, Габор Крайшш, Каталин Ц1инко, Маргит Пароцаи, Эгон Карпати и Ласло Спорни (Н11) (53) 547.771.07 (088.8) (56) Общая органическая химия./Под ред. Д«Бартона и У.Д.Оллиса. Т.4, Карбоновые кислоты и их производные.

Соединения фосфора./Под ред. О.И.Сазарленда. М.: Химия, 1983, с.290.

Машковский M.Ä. Лекарственные средства. — М.: Медицина, 1972, т.1, с.258.

Выложенная заявка ФРГ № 2726571, кл. С 07 D 487/08, 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЩ, ДИАЗАБИЦИКЛО (3,3,1)HOHAHA ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производных диазабицикло(3,3,1)нонана (1) общей формулы

„SU „„1272990 А 3

1511 4 С 07 D 471/08,А 61 К 31/395

СН,-СИ СН, б

R(— N ® СН-ОW(0)Rg N — Rg. ,б

CHg СН СН гдеК,=СН,СН;R — СН,нез мещенный или замещенный С 8, ди-С 1, N0 С -С -алкил, С1-С -диалкоксил

2-фурил, 2-тенил, З-пиридил, 2-хлор3-пиридил, С6Н,СН, 2-нафтил, 9-ксантенил, хлорстирил, моно- или триметоксистирнл, 1, 1-дифенил-1-гидроксиметил, или их солей, которые, как проявляющие антиаритмическую активность, могут быть использованы в медицине.

Для выявления физиологической активности получены новые вещества 1 . Процесс ведут реакцией спиртовой группы при А-углеродном атоме с соответствующей карбоновой кислотой или ее реакционноспособными производными.

При необходимости, когда используют хлорангидрид, процесс ведут в присутствии пирицина при комнатной температуре, если же используют этиловый эфир кислоты — в присутствии металлического натрия при нагревании до

90 С/15 мм рт.ст. с последующим доведением давления до атмосферного.

Далее экстрагированием реакционной смеси выделяют вещества I в свободном виде или в виде соли. Эффективная доза Е0,0 для веществ 1 находится в пределах 0,08-1, 15 мг/кг против. 13 и 25,4 для известных производных диазабицикло(3,3, 1)нонана.

Токсичность веществ Г находится в пределах LD, 5-52 против 28 мг/кг для известного лидокаина. 1 табл.

1 272990

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно производных диазабицикло(3,3, 1)нонана общей формулы где R — метил или этил;

К вЂ” фенил, незамещенный или замещенный на хлор, дихлор, HHTpQ С С2 алкил С! С> диалкоксил

2-фурил, 2-тенил, З-пиридил, 2-хлор-З-пиридил, бензил, 2-нафтил, 9-ксантенил, хлорстирил, моно- или триметоксистирил, 1,!-ди(ренил-1-гидроксиме-, тил или их солей, которые проявляют антиаритмическую активность.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, которые обладают антиаритмическим дейс.твием.

Пример 1. 10 r 3,7-диметил3, 7-диазабицикло(3,3, 1) нонан — 9 — ола растворяют в 50 мл сухого пиридина и к этому раствору, перемешиваемому о при 5-10 С, прибавляют по каплям раствор 11,24 r бензоилхлорида в

50 мл сухого пиридина и течение

30 мин. После этого реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем основную массу пиридина отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл воды, смесь подкисляют 20 мл концентрированной водной соляной кислоты и затем экстрагируют в делительной воронке диэтиловым эфиром (3 раза по 50 мл) с целью удаления вешеств неосновного характера. Затем водную фазу подщелачивают карбонатом калия и трижды экстрагируют хлороформом (порциями по 50 мл). Хлороформные экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют от осушителя и упаривают в вакууме.

Остаток, полученный в результате упаривания фильтрата, перекристаллизовывают из н -гексана. Получают целевой 3,7-диметил-9-бензоил-окси3,7-диазабицикло(3,3,1)нонан в виде свободного основания с выходом

42,5% и т.пл. 100-102 С, Полученное свободное основание превращают в дигидрохлорид обычным способом. Кристаллическая соль пла10

55 вится при 260 С (после перекристаллизации из изопропанола).

Пример 2. 3,7-Диметил-3,7диазабицикло(3,3, 1) нонан-9-ол подвергают ацилированию соответствующими ацилгалогенидаьа!, как описано в примере 1, с целью получения следующих соединений.

A. При использовании в качестве ацилирующего реагента 4-нитробензоилхлорида получают 3,7-диметил-9(4 -HHTpoGpíçоилокси)-3,7-диазабицикло(3,3,1)нонан с выходом 80,6%.

В виде свободного основания продукт плавится при 150 С (после перекристаллизации из диметилового эфира этиленгликоля). Дигидрохлорид указанного соединения. выделяется после перекристаллизации из метанола в вио де полугидрата; т.пл, 272 С.

Б. При использовании в качестве ацилирующего реагента 4-хлорциннамоилхлорида (т.е. хлорангидрида 4хлоркоричной кислогы) получают 3,7диметил — 9-(4 -хлорциннамоилокси)—

3,7-диазабицикло(3,3,1)нонан с выходом 75,3%. В виде (вободного основао ния продукт плавится при 111-112 С (после перекристаллизации из диизопропилового эфира).

В. При использовании в качестве ацилирующего реагента 4-метоксициннамоилхлорида в результате реакции получают целевой 3,7-диметил-9-(4 метоксициннамоилокси)-3,7-диаэабицикло(3,3,1)-нонан с выходом 87,2%. в виде густого желтоватого масла, которое превращают непосредственно в солянокис.лую соль. Г1олученный о дигидрохлорид плавится при 230 С с разложением (после перекристаллизации из спирта).

Г. При использовании в качестве ацилирующего реагента 3,4,5-триметоксициннамоилхлорида в результате реакции получают 3,7-диметил-9-(3, ((4,5 -триметоксициннамоилокси)-3,7диазабицикло(3,3,1)нонан с выходом

61,5%. В виде свободного основания о продукт плавится при 130 С (после перекристаллизации из диизопропилового эфира). Дигидрохлорид этого о, основания имеет т.пл. 248 С (с разложением, после перекристаллизации из водного этилового спирта).

Пример 3. 6 r 3-метил-7этил-3,7-диазабицикло(3,3,1)нонан9-ола подвергают взаимодействию с

1272990

9, 16 г бензоилхлорида по методике, описанной в примере 1, в результате чего получают 3-метил-7-этил-9- бензоилокси-3,7-диазабицикло(3,3,1) нонан с выходом 60,7Х, Полученный маслянистый продукт перегоняется при т.кип. 175-178 С и остаточном давлении 1,2 кПа (1,2 кН/м

= 9 мм рт.ст.); показатель прелом о ления свободного основания n =

1,5275. Моногидрат дигидрохлорида этого основания плавится при 236237 С (после перекристаллизации из изопропанола).

Пример 4. Следующие 3-метил7-этил — 9-0L-ароилокси — 3,7-диазабицикло(3,3,1)нонановые производные получают из соответствующих исходных веществ с помощью методики, описанной в предыдущих примерах: дигидрохлорид З-метил-7-этил-9-Ы,—

1 I (2,4 -дихлорбензоилокси)-3,7-диазабицикло(3,3,1)нонана; т.пл. 105 о

107 С.(после перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира); выход 48, 1Х; дигидрохлорид 3-метил-7-этил-9- 6( (4 -хлорбензоилокси) -3, 7диазабицикло(3,3, 1)нонана; т.пл. 140-142 С (после перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира); выход

48,2Х;

3 †мет-7-этил — 9 — с -(4 -фенилбензоилокси)-3,7-диазабицикло(3,3, 1) нонан; т.пл. 92-93 С (после перекристаллизации из и -гексана); выход свободного основания 50Х дигидрохлорид этого основания плавится о при 183-185 С (после перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира).

Пример 5. 3-Метил-7-этил3,7-диазабицикло(3,3,1)нонан-9-P-ол подвергают взаимодействию с 4-хлорбензоилхлоридом, как описано в примере 1, в результате чего получают ! целевой 3-метил-7-этил-9-P-(4 -хлорбензоилокси)-3,7-диазабицикло(3,3,1) конан с выходом 70Х. Свободное осноо ванне плавится при 66-67 С (после перекристаллизации из петролейного эфира (т.кип.120 С).

Дигидрохлорид этого основания, полученный обычным способом, представляет собой бесцветное кристаллическое вещество т.пл. 175 С (посо ле перекристаллизации из йзопропанола) .

Пример 6. 9,9 r 3,7-диэтил3, 7-диаз абицикло (3, 3, 1) конан-9-ола вводят в реакцию с 4 -хлорбензоилхлоридом в соответствии с методикой, описанной в примере 1, в результате чего получают целевой 3,7-диэтил-9(4 -хлорбензоилокси)-3,7-диазабицикло(3,3, 1)-нонан в виде моногидрата дигидрохлорида, который имеет т.пл. 116 †1 С. Выход продукта

53, 8Х..

Пример 7.1018г3,7диНбутил-3,7-диазабицикло(3,3, 1)нонан9-ола подвергают взаимодействию с

7,7 г 4-хлорбензоилхлорида по мето- . дике, описанной в примере 1, в результате чего получают целевой 3,7ди-и-бутил-9-(4 -хлорбензоилокси)-3,7-, диазабицикло(3,3, 1)нонан, который превращают в его фумарат.указанная соль имеет т.пл. 180 †1 С и получается с выходом 57,5Х.

Пример 8. 10 г 3,7 †диметил3,7-диазабицикло(3,3, 1)нонан-9-ола подвергают взаимодействию с 19,57 г ксантен-9-карбонилхлорида в соответствии с методикой, описанной в при- . мере 1, в результате чего получают целевой 3,7-диметил-9-(ксантен-9карбонилокси)-3,7-диазабицикло (3,3, 1)конан с выходом 58,3Х. Полученный в виде свободного основания о продукт имеет т.пл. 108 С (после перекристаллизации из и -гексана), а соответствующий фумарат плавится при о

191-193 С (после перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфи-. ра) .

Пример 9. 13,3 г 2 †нафтоилхлорида прибавляют к раствору 8,5 r

3,7-диметил-3,7-диазабицикло(3,3, 1) нонан-9-ола в 100 мл хлороформа при о температуре ниже 20 С, после чего реакционную смесь оставляют на 1 ч при комнатной температуре. Затем хлороформный раствор упаривают в вакууме и к остатку прибавляют 100мп воды. Водный раствор подкисляют

10 мл соляной кислоты и затем дважды экстрагируют в делительной воронке диэтиловым эфиром (порциями по

50 мл). После этого водную фазу подщелачивают карбонатом калия и выделившееся.при этом свободное основание трижды экстрагируют в делительной воронке хлороформом (порциями по 50 мп). Хлороформные экстракты объединяют, сушат над безводным

5 12729 сульфатом магния, фильтруют от осушителя и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный в остатке кристаллиI ческий 3,7-диметил-9-(2 -нафтоилокси)-3,7-диазабицикло(3,3,1)нонан о плавится при 76-78 С (после перекристаллизации из 2-бутанона); выход свободного основания 997 (от теории). Это свободное основание превращают в его диметансульфонат 10 обычным способом. Полученная соль о имеет т.пл. 212 С (после перекрис— таллизации из этанола) .

q р и м е р 10. 3,7 — Диметил-3„7— диазабицикло(3, 3, 1) нонан-9-ол подвергяют ацилированию соответствующими ацилирующими агентами согласно методике, описанной в примере 9, с целью получения следующих соединений:

3,7-диметил-9-(4 -метилбензоилокси)-3,7-диазабицикло-(3,3,1)конан; выход 837, т.пл. 59-60 С (после сублимации в вакууме); соответствующий дигидробромид, полученный обычным

25 о, способом, имеет т.пл. 231-233 С (после перекристаллизации из метанола);

3,7-диметил-9-(4 †этилбензоилокси)-3,7-диазабицикло(3 3,1)нонан; вайход 907, т.пл. 62-63 С (после сублимации в вакууме); соответствующий дкгидробромид, полученный обычным о, способом, плавится при 233-234 С (с разложением, после перекристалли- 35 зации из этанола); (3, 7-диметил-9-(4 -хлорбензоилокси)-3,7-диазабицикло(3,3,1)нонан; выход 93Х, т.пл. 87-89 С (после сублимации в вакууме); соответствующий дигидробромид, полученный обычным способом, плавится с разложением при 260 С (после перекристаллизации из водного ацетона);

1 (3, 7-диметил — 9-(2 -хлор-4 -нитро- 45 бензоилокси)-3,7-диазабицикло(3,3,1) ноиан, выход 737., т.пл. 116-117 С (после перекристаллизации из ацетона), соответствующий дигидробромид, .полученный обычным способом, плавито ся с разложением при 237-238 С (noc,tte перекристаплизации из водного ацетона); ((3,7-диметил-9-(3 -метокси-4 -эток сибензоилокси)-3,7-диазабицикло 55 (3 3,1)нонан, выход 937, т.пл. 7 2

73 С (после сублимации в вакууме); соответствующий дигидробромид, полу90 ченный обычным способом, плавится о с разложением при 178-180 С (после перекристаллизации из этанола);

3,7-диметил-9-(2 -фуроилокси)—

,7-диазабицикло(3,3,1)нонан, выход

71,97, т.пл. l31 †1 С (после переристаллизации из ацетона), соответствующий дигидробромид, полученный обычным способом, плавится с разложе нием при 239-241 С (после перекристаллизации из метанола);

3,7-диметил-9-(2 -хлорникотиноилI окси)-3,7-диазабицикло(3,3,1)нонан,. выход 85Х, т.пл. 123-125оС (после перекристаллизации изометилэтилен-, кетона); соответствующий дигидробромид, полученный обычным способом, о плавится с разложением при 260 С (после перекристаллизации иэ водного метанола);

3,7-диметил-9-(2 -теноилокси)3,7-диазабицикло 3,3„1)нонан, выход

83Х, т.пл. 96-97 С, соответствующий дигидробромид, полученный обычным способом, плавится с разложением о при 260-262 С (после перекристаллизации из метанола).

Пример 11. 0,3 r металлического натрия прибавляют в виде нарезанных чешуйками небольших кусочков к смеси 8 г 3,7-диметил-3,7-диазабицикло(3,3,1)нонан-9-ола и 22 г (избыток 1857) этилового эфира фенилуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при нагревании на водя- ной бане до 90 С в течение 6 ч, поддерживая в реакционной системе вакуум порядка 2 кПа (15 мм рт.ст.).

Затем давление в системе доводят до атмосферного, реакционную смесь разбавляют 50 мл диэтилового эфира и все основные вещества дважды экстрагируют в делительной воронке 107ным водным раствором соляной кислоты (порциями по 76 мл) . Водные фазы объединяют, подщелачивают карбонатом калия и трижды экстра:."ируют продукт, выделившийся в виде масла, хлороформом (порциями по 50 мл). Хлороформные экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют от осушителя, растворитель упаривают в вакууме и жидкий остаток подвергают перегорнке в вакууме, собирая основную фракцию при т.кип.

168 С/20 Па (т,.е. при остаточном давлении О, 15 мм рт.ст.). шение терапевтических индексов (терапевтический индекс нового соединения:терапевтический индекс лидоканна) .

ЕД „ известных бензильных производных 3,7-диазабицикло(3,3, 1)нонана колеблются между 13,0 и 25,4,т.е. эти соединения значительно менее Эффективны, чем предлагаемые соединения (?).

Формула изобретения

Способ получения производных дказабицикло(3,3, 1)нонана общей формулы — R где R< — метил или этил;

К вЂ” феннл Heçàìåùåííûé илн еа2 У мещенный на хлор, дихлор, нитро, С, -С -алкил, C< -С диалкоксил, 2-фурнл, 2-тенил, 3-пиридил, 2-хлор-З-пиридил, бенэил, 2-нафтил, 9-ксан тенил, хпорстирил, метоксистирил, триметокснстирил, 1,1-дифенил-1-гидроксиметил, или нх солей, о т л и ч а ю щ и и ° с я тем, что производные диаэабицикло(3,3,1)нонана общей формулы где К, имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с произ45 водным: карбоновой кислоты общей формулы

R-Ñ

О

2 где К имеет указанные значения; хлор илн этоксил и реакцию ведут при необходимости в . присутствии пирндина, если Х вЂ” хлор, илн в присутствии натрия при нагрео ванин до 90 С, если Х вЂ” этоксил, я целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

7 1272990

Выход полученного таким образом

3,7-диметил-9-фенилацетокси-3,7-диазабицикло(3,3, 1)нонана составляет

88,5X, т. кип. 168 С при О, 15 мм рт. ст, показатель преломления пр =1,5310. 5

Соответствующий дигидробромид этого основания, полученный обычным о способом, имеет т.пл. 230 С (после перекристаллизации из метанола).

Пример 12. 3,7-Диметил-3,7диазабицикло(3,3, 1)нонан-9-ол под— вергают взаимодействию со 100Х.-ным избытком соответствующего эфира карбоновой кислоты, как описано в примере 11, с целью получения следующих соединений:

3, 7-диме тил-9- (1, 1 -дифенил-1 — оксиметокси)-3,7-диазабицикло(3,3,1) нонан,выход продукта 57,8Х, т.пл.

1194С (после перекристаллизации из диизопропилового эфира), фумарат R этого соединения, полученный обычным способом, имеет т.пл. 205 С (после перекристаллизации из смеси метанола и этанола);

3,7-диметил-9-никотиноилокси-3,7диазабнцикло(3,3,!) нонан, т.кйп. продукта 183 С при остаточном даво ленин 140 Па (1,05 мм рт.ст.),т.пл.

70-75 С. Соответствующий тригидро- 30 бромид, полученный обычным способом, о плавится при 262 С (после перекристаллизации из метанола).

Полученные соединения (1) проявляют себя как сильно действующие 3S противоаритмические агенты.

При изучении противоаритмического действия соединений (() крысам вводили сначала внутривенно 1 мг/кг аконитина, чтобы вызвать у них нару- 40 шения сердечного ритма, после чего подопытным животным вводили внутривенно испытуемое соединение и определяли дозу, требуемую для восстановления ритма сердечных сокращений у 50Х животных (ЕД 9,, мг/кг).

Острую токсичность соединений (I) изучали в опытах на мииах прн внутрнвенном введении н но результатам этих опытов определяли дозы, которые о вызывали 50Х-ную смертность подопытных животных (Щ, мг/кг).. В обоих тестах в качестве эталонного вещества сравнения использован лидокаин.

Результаты фармакологических тес- тов приведены в таблице, где даны также терапевтические индексы (ЕД „, ЛД ) испытанных соединений и отно-.

1272990

ЛД 50 тический

ЕД о

Соединение индекс

0,009

9,0

0,08

26,0

0,023

0,6

0,4

11,0

0,036

5,0

0,25

0„050

39,0

0,029

52,0

0Ä017

21,0

0,057

1,25

41,0

0,030

1, 15 28,0

0,041

20,0

0,055

19,5

0,061

1,2

14,0

0,27

0,019

17,0

0,11

0,006

3,7-Диметил-9-бензоилокси-3,7диазабицикло(3,3, 1)нонан

Дигидрохлорид 3-метил-7-этил9-М-(4 -хлорбензоилокси)-3,7диазабицикло(3,3,1)нонана

Гидрат дигидрохлорид 3,7-диэтил-9-(4 -хлорбензоилокси)3,7-диазабицикло(3,3,1)нонана

Фумарат 3,7-ди-н-бутил-9-(4 — хлорбензоилокси)-3,7-диазабицикло(3,3,1)нонана

Фумарат 3,7-диметил-9-фенокси3,7-диазабицикло(3,3, 1)нонана 1, 15

Фумар ат 3, 7-диме тил — 9- (4 -хл ор— фенокси) -3, йдиазабицикло (3, 3, 1)нонана 0,9

Фумарат 3, 7-диметил-9-бензгид-рилокси-3,7-диазабицикло(3,3, 1)нонана 1,2

Дигидрохлорид 3-метил-7-этил9-К-(4 -хлорфенокси)-3,7-диаt забицикло(3,3,1).нонана

Дигидрохлорид 3-метил-7-этил9-М-(2 -хлорфенокси) †.3,7-диазабицикло (3, 3, 1) нонана

Дигидрохлорид 3-метил-7-этил9-d-(2,41-дихлорбензоилокси)l

3,7-диазабицикло(3,3,1)нонана 1,1!

З-Метил-7-этил-9-6.-(4 -фенилбензоилокси)-3,7-диазабицикло (3,3, 1) нонан .

3, 7-Диме тил-9- (кс анте н — 9 карбонилокси)-3,7-диазабицикло (3,3, 1)нонан

Бис (метансульфонат) — 3, 7-диметил-9-(21 -нафтоилокси)-3,7-ди-; азабицикло(3,3, 1)конан с

Отношение индексов

1272990

Продолжение таблицы

4 5

1,0

13,5

Лидокаин

10,0

28,5

Составитель В.Теренин

Редактор В.Петраш Техред К.Попович Корректор. М.Максимишинец

Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул.Проектная,4

I f

3, 7-Диметил-9-(3 -метокси-4 этоксибензоилокси)-3,7-диазабицикло(3, 3, 1) нонан

Заказ 6353/59 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

0,074

0,351