Способ получения производных n-деметил-морфинов

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения произ.водкых N-деметил-морфи нов , общей формулы I: . R,o 0 а где R, - И, С -Cj-алкил; R - Н; Z - группа Y- а) кислород или 2Н; б) 2Н; в) Ни ОН в об-положении, проявляющих активные свойства.Цель-упрощение процесса и расширение ассортимента целевых продуктов . Синтез ведут реакцией N-метилпроизводных формулы I с фосгеном или дифосгеном в среде растворителя (l,2-дихлорэтан, бензол, толуол), в присутствии карбоната щелочного металла (их молярное соотношение 1 : : 10 : 1 ) при 20-100 С. Затем полученное N-хлоркарбонилпроизводное гидролизуют нагреванием до кипения с или 5%-ным раствором НС1. Способ позволяет упростить процесс за счет использования более доступных исходных веществ. § О) 00 со сх | 1 СХ)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

PECflVS JIHH

cw 4 С 07 D 489/06

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3923700/23-04 (22) 16.07.85 (31) 27774/84 (32) 17.0?.84 (33) HU (46) 23.05.88. Бюл. Ф 19 (71) Алкалоида Ведьесети Дьяр (HU) (72) 1Пандор Хостафи, Тибор Тимар;

10лиана Надь и Илона Фабиан (Н11) (53) 547.945(088.8) (56) Патент CBA Ф 4141897, кл. 546-45, 1979.

Патент США Ф 3905981, кл. 260-285, 1975. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ NДЕМЕТИЛ-МОРФИНОВ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных N-деметил-морфи нов, общей формулы I:

„80„„1 98776 АЗ

Ri0 О 8 где К, — Н, С q -С -алкил; R - Н;

Z — группа -СН -СН -или -СН=СН-; Y—

a) кислород или 2Н; б) 2Н; в) Н и ОН в еа-положении, проявляющих активные свойства. Цель — упрощение процесса и расширение ассортимента целевых продуктов. Синтез ведут реакцией Я-метилпроизводных формулы I с фосгеном или дифосгеном в среде растворителя (1,2-дихлорзтан, бензол, толуол), в присутствии карбоната щелочного металла (их малярное соотношение = 1

10 1 ) при 20-100 С. Затем полученное N-хлоркарбонилпроизводное гидролизуют нагреванием до кипения с

Н О или 57.-ным раствором НС1. Способ позволяет упростить процесс за счет использования более доступных исходных веществ.

1398776

Изобретение касается усовершенствованного способа получения соединений общей формулы Е

Вр

Х

10 где R — водород, С, — С -алкил;

К вЂ” водород;

Z — группа -СН -СН вЂ” или -СН=СН- 15

Y — кислород или два атома водорода, или атом водорода и гидроксильная группа в оС -положении, путем N-деметилирова.ния морфиналкало- 20 идов общеч формулы Еа

25 где R,, R, Z u Y имеют указанные вы- ..10 ше значения, и использования в качестве N-деметилирующего агента фосгена или дифосгена с гидролизом полученного промежуточного N-хлоркарбо нилпроизводного соединения I.

Цель изобретения — упрощение про35, цесса sa счет использования более доступного фосгена или дифосгена при получении соединений I.

Температуры плавления определяют @ в аппарате Коффлера, данные не исправлены. Для исследований с помощью хроматографии в тонком слое применяют

МЕРЯК 5554 силикагель, 60 Р фольгу.

Элюирующее средство: бензол:метанол :2; хлороформ : метанол 9:1 или хло° ° оформ: ацетон: этиламин 5:4:1 (V/V) . Пятна проявляют УФ-светом и реактивом Драгендорфа. Спектры ПМР получают в аппара.те типа BRUKER

W 200 SY при 200 МГц. Химический сдвиг указан в g (млн ) . Масс-спектры (МС) получают на аппарате VG-7035 (GC-MSDS) посредством ионизации электронным ударом. 55

Пример 1. N"-деметилдигидрокодеинон.

3 r (10 ммоль) дигидрокодеинона растворяют в 60 мл 1,2-дихлорэтана, раствор смешивают с 1 r (IO ммоль) углекислого натрия, после чего при о перемешивании и температуре 0 С к смеси прибавляют по каплям 19,8 r (12, мл, 100 ммоль) дифосфгена.Смесь перемешивают в течение 30 мин при о температуре 0 С, затем нагревают ее до комнатной температуры, после чего в течение 10 ч производят нагревание при перемешивании при температуре кипения реакционной смеси. Реакционный сосуд промывают азотом. Неорганическую соль отделяют фильтрованием. Содержащий 1,2-дихлорэтан раствор промывают три раза 57.-ной соляной кислотой (охлажденной льдом), используя каждый раз по 20 мл последней, после чего органическую фазу упаривают в вакууме. К остатку прибавляют 100 мл воды и смесь в течение 5 ч нагревают на водяной бане. Затем смесь охлажD дают и при температуре 10 С подщелачивают концентрированным раствором гидроокиси аммония (pH 9-10). После экстрагирования хлороформом (3 50 мл) органическую фазу промывают раствором хлористого натрия, а затем сушат над сернокислым магнием. Выход 2,33 r (827). T.ïë. 150-151 С (этиловый эфир уксусной кислоты).

ПМР-.спектр (CDC1 ): 6,66 (dd, H1,2; 2Н);. 4>7 (S, Н-5 I3; IH); 3,9 (S, 0СН „ЗН) .

МС, m/е: 285 /M ; 23X;

Из 5%-ного соляно-кислотного раствора в результате подщелачивания концентрированным раствором гидроокиси аммония и экстрагирования хлороформом регенерируют 0,4 г (137) дигидрокодеинона.

Пример 2. N-деметилдигидроморфинон.

3,3 г (10 ммоль) 3-0-ацетилдигидроморфинона растворяют в 60 мл 1,2дихлорэтана, к раствору прибавляют

1 г (10 ммоль) углекислого натрия, о после чего при температуре 0 С к смеси прибавляют по каплям при перемешивании 19,8 г (12 мл, 100 ммоль) дифосгена. Смесь в течение 30 мин переО мешивают при температуре 0 С, затем дают ей возможность нагреться до комнатной температуры, после чего смесь нагревают при перемешивании в течение

15 ч при температуре кипения. Промывают реакционный сосуд азотом, а затем неорганическую соль отфильтровывают. Затем реакционную смесь три ра1398776 за промьвают 5 -ной соляной кислотой, используя каждый раз по 20 мл последней, и органическую фазу упаривают в вакууме. К остатку прибавля5 ют 100 мл воды и смесь нагревают при температуре кипения в течение 8 ч.

Затем смесь охлаждают до температуо ры IO С. Хлоргидрат продукта выделяют в осадок в виде кристаллического вещества. Его отфильтровывают и промьвают холодной водой. Выход 2, 15 г (70X); хлоргидрат. Основание, полученное из него, имеет т.пл. 300-303 С, 15

По примеру 1 из 5Х-ного соляно-кислотного раствора регенерируют исходное вещество, 25

Пример 3. N-деметилкодеин.

"20

3,4 г (10 ммоль) 6-0-ацетилкодеина растворяют в 80 мл 1,2-дихлорэтана, к раствору прибавляют 1 г (10 ммоль) углекислого натрия, после чего при о перемешивании и температуре 0 С к смеси прибавляют 19,8 г (12 мл, 100 ммоль) дифосфгена. Смесь перемешивают в течение 30 мин при темпераь тур е 0 С, з а тем даю т ей в о зможно с ть нагреться до комнатной температуры, после чего смесь при перемешивании нагревают в течение 20 ч при температуре кипения, Реакционный сосуд промывают азотом, неорганическую соль отфильтровывают. Органическую фазу три раза промывают 5 -ной соляной

35 кислотой, используя каждый раз по

20 мл последней, и затем упаривают.

Остаток с 60 мл 5 -ной соляной кислоты нагревают в течение 5 ч при тем" 4 пературе кипения смеси. Затем смесь о охлаждают до температуры ниже 10 С, в осадок выделяют кристаллический продукт, который отфильтровьвают и: промывают водой, охлажденной льдом. Крис45 таллический хлоргидрат растворяют .в воде, раствор подщелачивают концентрированным раствором гидроокиси аммония, проводят экс тра гирование хлоро-. формом, содержащую хлороформ фазу су50 шат и упаривают. Полученное укаэанным способом основание кристаллизуют из ацетона или этилового эфира уксусной кислоты. Выход 2,3 r (80X) . Т.пл.

185 С.

ПМР-спектр (CDC13 ): 6,65 (dd, 55

Н-l, 2; 2Н); 5,7 (m, Н-8; I H); 5,3 (ш, Н-7; IH); 4, 9 (d, Н-5Р; IH)! ;4 2 (m, Н-6Р; 1Н) 3,8 ($, OMe;ð ЗН) .

МС, m/е: 265 /М»; 100Х; 215 (50X).

Пример 4. N-деметилдигидрокодон.

3,34 r (10 ммоль) 6-0-ацетилдигидрокодеина N-деметилируют по примеру 3. После кислотного гидролиза в результате охлаждения соляно-кислую соль продукта не выделяют из раствора в осадок, поэтому ее, после непосредственного подщелачивания концент" рированным раствором гидроокиси аммония, получают посредством экстрагирования хлороформом, а затем кристал.лизуют из этилового спирта. Выход

1,9 г (66 ). T.ïë. 194 С.

IIMP-спектр (СРС1 ): 6,7 (сЫ, Н-1,2

2Н); 4, 6 (d, Н-5Р; I Н) ; 4, 1 (m, Н-6 ;

1Н); 3,8 (S,ОМе; ЗН) .

МС, ш/е: 287 /М+; 100 ..

Пример 5. N-деметилморфин.

3,7 r (10 ммоль) 3,6-ди-О-ацетилморфина растворяют в 100 мл 1,2-дихлорэтана, после чего по примеру 3 производят N-деметилирование ° После охлаждения соляно-кислотного раствора значение рН доводят до 9 посредством прибавления концентрированного раствора гидроокиси аммония. Продукт выделяют в осадок в кристаллическом виде, отфильтровывают и промывают холодной водой, Выход 2,1 r (77X); первой фракции.l,8 г; из щелочного раствора в смеси хлороформа и изопропанола (3:I, об/об) в результате экстрагирования получают вторую фракцию в количестве 0,3 r. Т.пл. 274-7 С.

ПМР- пектр (ДИСО-d ): 6,4 (dd, Н-1,2; 2Н); 5,6 (m, Н-8; IН); 5,2 (m, H-7; IH); 4,7 (dd, Н-Sf3; 1Н); 4,1 (ш, Н-6Р; 1Н).

МС, m/e: 27! /М ; 100Х; 201 (51Х).

П р и и е р 6. N-деметилдигидроморфин.

3,71 r (10 ммоль) 3 6-0-ацетилдигидроморфина растворяют в 100 мл

1,2-дихлорэтана, после чего по примеру 5 производят деметилирование. Выход 1,65 r (60 ). Т,пл. 262-6 С.

IMP-спектр (ДМСО-dб): 6,5 (dd, Н-1,2; 2Н); 4,2 (d, Н-S 3; IН); 3,8 (m, Н-68; 1Н).

МС, ш/е: 273 /М+; 100Х; 228X;ð

150 (45 ).

Пример 7. 3-Этиловый эфир

N"деметнлморфина.

3, 55 r (10 ммоль) 6-0-ацетилэтнлморфина подвергают И-деметилированию

5 13987 по примеру 3. Хлоргидрат продукта выделяют в осадок в результате охлаждения, его отфильтровывают и промьнают холодной водой, Из полученного ве> щества получают основание, которое крис таллизуют из этилового спирта.

Выход 2,5 г (84%) .-. Т„пл. 156-7 С.

Пример 8, 3-3 тило вый эфир

N-деметилдигидроморфина. 10

3, 57 г (1 О ммоль) 6-О--ацетилдигидроэтилморфина подвергают N-деметили рованию по примеру 4, Из соляно-кис лотного раствора в результате подще лачивания и экстрагирования попучают 15 продукт, который кристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты. Вьгход 2,32 г (77%), Т.пл. 128-131 С.

ПИР-спектр (СВС1 ): 6, б (dd, Н-1., 2

2Н); 4, 5 (d, Н-5 Pi,", 1Н); 4, 1 (m, 20

О-.СН -СН; 2Н); 3 „95 (m, Н-6Р; 1Н),", 4 (, О-СН -СНз,, ЗН)

Л р и м е р 9. N-деметилдезокси, кодеин-Е, l,42 r (5 ммоль) дезоксикодеина-Е растворяют в 50 мл 1„,2-дихлорэтана.

К раствору прибавляют 0,5 r (5 ммоль) углекислого натрия, после чего к приготовленной суспензии при перемешивании и охлаждении прибавляют по кап- 30 лям 6,0 мл (50 ммоль) дифосгена. После перемешивания в течение 30 мин охлаждение прекращают. После этого смесь в течение 15 ч нагревают при перемешивании при температуре ее кипения. После охлаждения промывают азо,том, неорганическую соль отфильтро-! . вывают, а органическую фазу промывают два раза холодной 5%--ной соляной кис,лотой, применяя каждый раз по 20 мл 40 этой кислоты, H раствором хлористого . натрия. Дихлорэтан отгоняют в вакууме, к полученному остатку прибавляют

60 мл воды, после чего смесь нагревают на водяной бане в течение 8 ч. дб

После охлаждения подщелачивают (рН 10) концентрированным раствором гидроокиси аммония и три раза экстрагируют хлороформом, применяя каждый раз по

30 мл последнего, После сушки хлоро- 60 формной фазы сернокислым магнием получают в результа.те упаривания в вакууме М-деметилдезоксикодеин-Е (0,6 г, 60%), который по данным хроматографии в тонком слое представляет собой гомо- В5 генное вещество. Основание не является кристаллическим, но когда его спиртовой раствор подкисляют 49%-ной бромисто-водородной кислотой получают

76 кристаллический гидро бромид. Т. пл. 307310 С (теор. т.пл. 311-312 С) .

Пример 10, N-диметилдигидродезоксикодеин-E.

В качестве исходного соединения применяют 1,4 r (5 ммоль) дигидродезоксикодеина-Е и по примеру 9 получают после экстрагирования хлороформом

0,45 г (33%) кристаллического N-деметилдигидродезоксикодеина-E. После кристаллизации иэ этилового эфира о уксусной кислоты его т.пл. 91-92 С (теор. пл. 92-94 C). 1 р и м е р 11 (дополнительный).

N-деметилдигидрокодеинон.

1,5 г (5 ммоль) дигидрокодеинона растворяют в 50 мл безводного бензола, суспендируют в приготовленном растворе 0,5 г карбоната натрия и добавляют к суспензии по каплям в течение 1 ч при перемешивании и температуре 10-15 С раствора 6 мл (50ммоль дифосгена в 30 мл бензола. После этого смесь перестают охлаждать, перемешивают ее и кипятят в течение 24 ч.

3а.тем ее охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают неорганическую соль, а раствор обрабатывают по примеру 1. Выход 0,85 r (61% от теоретического выхода) N-деметилдигидрокодеинона, Пример 12 (дополнительный).

11-деметилирование кодеина с помощью фосгена, 3,4 г (10 ммоль) 6-О-ацетилкодеина растворяют в 30 мл безводного толуола и добавляют к приготовленному раствору по каплям при перемешивании

40 мл 20%-ного раствора фосгена в толуоле. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 5 дней. После промывки реакционной смеси азотом ее обрабатывают по примеру 3.

Выход 1,4 r (49% от теоретического выхода) норкодеина.

Формула изоб ре тения

Способ получения производных N-деметил-морфинов общей формулы I

1398776

Составитель И.Федосеева

Редактор Н.Тупица Техред А.Кравчук Ко ррек тор M. Шароши

Заказ 2609/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4, 7 где R - водород, С,-С -алкил;

R — водород;

2 - группа -СН -СН вЂ” или -СН СН" а

J — кислород или два атома водо5 рода, или атом водорода и гидроксильная группа в е6-nonovenae, путем N-деметилирования соответствующих N-метилпроиэводных общей формулы 10

I с помощью деметилирующего агента в среде органического растворителя в присутствии основания, о т л и ч аю шийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассорти- 15 мента целевых продуктов способа, в качестве деметилирующего агента используют фосген или дифосген при молярном соотношении N-метилпроиэводное морфина: фосген или дифосген

=1:10 в качестве органического растворителя используют хлорированный углеводород, такой как 1,2-дихлорэтан, или ароматический углеводород, такой как бензол или толуол, в качестве основания используют карбонат щелочного металла при молярном соотношении

N-метилпроизводное морфина: карбонат щелочного металла = 1:1 и процесс проводят при 20 — 100 С с последующим гидролизом полученного N-хлоркарбонилпроизводного соединения общей формулы I нагреванием до кипения с водой или 57.-ным водным раствором соляной кислоты.