Способ получения dl-19-нор-д-гомотестостерона и его 17a- алкиланалогов

 

№ 147589

Класс 12о, 25ат

СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Подписная арутга Л" 50

И. В. Торгов, С. H Ананченко, В. Н. Леонов и В. М. Ржезников

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ dl-19-НОР-Д-ГОМОТЕСТОСТЕРОНА

И ЕГО 17а-АЛКИЛАНАЛОГОВ

Заявлено 26 июля 1961 г, за Кз 739450/31-16 в Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Опубликовано в «Бюллетене изобретений» Кз 11 за 1962 г.

Известно, что некоторые 19-норстероиды и их производные обладают высокой анаболической активностью (способностью стимулировать синтез белков в организме) и одновременно оказывают слабое андрогенное действие.

Предлагается получать Ж-19-нор-Д-гомстестостерон и его 17а-алкиланалоги, исходя из доступного 3-метоиси-Л1,3,5,(10),8,14-Д-гомоэстрапентаенона-17а. Последний восстанавливают алюмогидридом лития, продукт восстановления селективно гидрируют, восстанавливают калием и литием в жидком аммиаке и гидролизуют в dl-19-нор-Д-гомотестостерон. По другому пути З-метокси-Л1,3,5, (10),8,14-Д-гомоэстрапентаенон-17а гидрируют в З-метокси-Л1,3,5, (10) 8-Д-гомоэстратетраенон-17а, восстанавливают калием и литием в жидком аммиаке в присутствии спирта и гидролизуют в dl-19.-нор-Д-гомотестостерон.

Для получения 17а-метил-19-нор-Д-гомотестостерона, 3-метокспЛ1,3,5,(10),8-Д-гомоэстратетраенон-17а конденсируют с магнийметилиодидом в 17аа-метил-3-метокси-Л1,3,5,(10),8-Д -гомоэстратетраенол-17аР, который восс1анавливают калием и литием в жидком аммиаке в присутствии спирта и гидролизуют.

Для получения 17а-этил-19-нор-Д-гомотестостерона, 3-метокси-Л1,3,5, (10),8-Д-гомоэстратетраенон-17а конденсируют с ацетиленидом № 147589 лития в жидком аммиаке в 17а-этинил-З-метокси-Л1,3,5,(10),8-Д-гомоэстратетраенол-17а, который затем селективно гидрируют, восстанавливают литием и калием в жидком аммиаке и гидролизуют.

Синтез dl-19-иор-Д-гомотестостерона и его 17а-метил и 17а-этилгомологов осуществляют по следующей схеме: он он

>, Pd/CaC сн,о ь и д х сн

К, Li,ñïè иианий NH, сн,о сн,о

3:з и

&t у он

ОН С-CH

OH CH о н,о д ов

1 он

С,н, он

С,Н, Li, спир н,, н,н,о сн„о о где p — СОС.Н, или СОСН СН Сбн № 147589

П р имер 1. Раствор 10 г кетона 1 в 50 л.г абсолютированного тетрагидрофурана в течение часа приливают к перемешиваемой суспензии 1 г алюмогидрида лития в 10 ял тетрагидрофурана, после чего смесь перемешивают еще один час и разлагают, последовательно приливая 10 лл этилацетата, 70 л л воды и 5 лл концентрированной соляной кислоты. Водный раствор экстрагируют эфиром, объединенный экстракт сушат безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат упаривают, н оставшееся желтоватое масло кристаллизуют растиранием со спиртом. Получают 8,5 г З-метокси-Л1,3,5, (10),8,14-Д-гомоэстрапентаенола-17ар (II) с температурой плавления 113 — 115 . Из маточных растворов можно получить еще 0,4 г вещества с температурой плавления 113 — -115 .

При м ер 2. Раствор 5,2 г карбинола II в 50 .чл абсолютпрованного тетрагидрофурана, предварительно прогидрированного до прекращения поглощения водорода, гидрируют в присутствии 0.3 г 10 i -ного палладия на углекислом кальции до поглощения одного моля водорода. Раствор фильтруют, упаривают и кристаллизуют остаток растиранием со спиртом. Получают 4,6 г карбинола III с температурой плавлсния 116 — 117 .

Пример 3. В четырехгорлой колбе, снабженной мешалкой со ртутным затвором, трубкой для подвода газа, термометром и отводом, зашищенным трубкой с едким кали, конденсируют 300 л л аммиака и IlpH температуре — 40 приливают раствор 1,5 г карбинола III в смеси 100 мл абсолютированного тетрагидрофурана и 100л л абсолютированного эфира. Спустя 10 мин к раствору постепенно добавляют 4,5 г лития (25кратный избыток) в мелких кусочках, причем раствор становится синефиолетовым, а на стенках колбы появляется налет бронзового цвета.

Затем по каплям прибавляют абсолютированный спирт до обссцвечивания (37 ял за 40,мия), удаляют аммиак и разлагают водой. Водный слой экстрагируют эфиром, объединенные вытяжки нейтрализуют добавлением сухого льда, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. После удаления растворителей маслянистый остаток кристаллизуют растиранием со спиртом. Получают 0,8 г 3-метокси-Л 2, 5, (10) -Д-гомоэстрадиенола-17ар (IV) с температурой плавления 128-130 (чистый карбинол имеет температуру плавления 141 в 142"), Пример 4. К раствору 5 г кетона VII в 700 мл жидкого aìмнака и

140 л.г абсолютированного тетрагидрофурана при температуре --40 прибавляют 7,9 г калия в мелких кусочках. Смесь перемешива от один час, после чего в течение 30 мин прибавляют по каплям 200 лы ".бсолютированного спирта, а затем в течение часа 20,7 г лития. Перемешивание продолжают до обесцвечивания (около часа), прибавляют 200 ил абсолютированного эфира, удаляют аммиак и разлагают суспензию при температуре 0 — 5 прибавлением 500 мл воды. После обычной обработки выделяют 2,46 г кристаллов карбинола IV с температурой плавления

140 — 142 . № 147589

Пример 5. Смесь раствора 4,34 г карбинола IV с температуоой плавления 140 — 142 в 45 мл тетрагидрофурана, 130 мл спирта и 100мл соляной кислоты (1: 2) кипятят 15 мин, охлаждают и выливают в воду.

Выпавший осадок отмывают водой до нейтральной реакции, а затем эфиром. Получают 3,64 г кетона V с температурой плавления 138 — 140 .

Хроматографированием на окиси алюминия из фракции эфирхлороформ (2: 1) выделяют чистый кетон Ч с температурой плавления 140—

141 (из бензола — петролейного эфира).

Пример 6. Раствор 500 мг неочищенного кетона V в 2 мл придина и 2 мл пропионового ангидрида оставляют на сутки и, убедившись в полноте ацилирования (по хроматограмме), выливают в воду. Получают 410 мг пропионата 19-нор-Д-гомотестостерона (Via) с температурой плавления 111 — 112 (из бензола — петролейного эфира).

Пример 7. К раствору 500 мг неочищенного кетона V в 10 мл абсолютированного бензола приливают 940 мг хлорангидрида (1 енилпропионовой кислоты и 0,9 мл пиридина и оставляют примерно на сутки. Проверив полноту ацилирования, раствор выливают в воду и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором соды, водой, сушат сульфатом магния и упаривают. Получают 510 мг р-фепилпропионата 19-нор-Д-гомотестостерона (Ч1б) с температурой плавления 118 — 126 . После трехкратной кристаллизации выделяют 220 мг чистого эфира с температурой плавления 141 †1 (из бензола — петролейного эфира).

Пример 8. К раствору магнийметилйодида (из 2 г магния, 16 г иодистого метила и 70 мл эфира), охлажденному до температуры 0, в течение 25 мин прибавляют раствор 6,2 г 3-метокси-Л 1, 3, 5, (10), 8экстратетраенона-17а (VII) в смеси 45 мл абсолютированного тетрагидрофурана и 100 мл эфира, перемешивают 2,5 часа и кипятят смесь в течение 30 мин. Затем раствор охлаждают льдом, разлагают 40 мл

5%-ной соляной кислоты, отделяют органический слой, а водныи экстрагируют эфиром (4 раза по 50 мл). Объединенный экстракт промывают раствором соды, водой и сушат сульфатом магния. После фильтрования и отгонки растворителя остается 7,7 г коричневого масла, которое растворяют при слабом нагревании в 100 мл смеси петролейпо о эфира и бензола (7:3). К раствору прибавляют 40 г окиси алюминия, перемешивают в течение 2 час и переносят на колонку для хроматографирования с 240 г окиси алюминия. Вымыванием петролейным эфиром и его смесями с бензолом (до соотношения 6:4) выделяют, 3,04 г кристаллов, кристаллизацией которых из бензола получают 2,52 г (39>,„ от теоретического) карбинола XI с температурой плавления 112 — 114 (аналитически чистый карбинол имеет температуру плавления 114—

li5 ). Дальнейшее вымывание смесями петролейного эфира и бензола: (от 3: 7 и выше), бензолом и смесью бензол-эфир (9: 1) приводит к получению 3,4 г кристаллов, кристаллизацией которых получают 2,82 г (43% от теоретического) эпимера карбинола XI с температурой плавления 117 — 119 .

М 147589

Пример 9. В приборе, описанном в примере 3, при температуре — 60 — 70 к смеси 500 мл жидкого аммиака и раствора 2,3; карбинола XI в 70 мл абсолютированного тетрагидрофурана и 150 мл аосолютированного эфира в течение 10 мин прибавляют 4,3 г калия и выдерживают в течение часа. Затем приливают 400 мл абсолютированного спирта (50 мин), после чего добавляют 9,35 г лития (1 час). Смесь выдерживают 2,5 часа при температуре — 60 — 70, добавляют 300 мл эфира, дают испариться аммиаку и разлагают при охлаждении прибавлением 400 мл воды. Органический слой отделяют, а водный экстрагируют эфиром (4 раза по 50 мл). Объединенный экстракт Ileillpaлнзуют углекислотой, промывают 20 мл воды и сушат безводным сульфатом магния. IIocJIe Отгонки растворителей в BBK), ìe Оставшунося Оелую кристаллическую массу (2,35 г) растворяют при нагревании в 70 мл метанола, прибавляют 5 мл ледяной уксусной кислоты и 20 мл,0%-HQH соляной кислоты, оставля от на час, затем кипятят 5 мин, выливают в воду со льдом и экстрагируют эфиром (5 раз по 60 — 70 мл). Экстракт промывают 10%-ным раствором соды, водой, сушат сульфа "oM магния, фильтруют и упаривают в вакууме. При перекристаллизации же ITQBBтого остатка из бензола получают 0,86 г (39% от теоретического) кетола XII с температурой плавления 168 †1 (аналитически чистый ке ол имеет температуру плавления 171 †1 ).

Пример 10. В приборе, списанном в примере 3, конденсируют

- !00 мл аммиака, при температуре — 70 в течение 30 — 40 лик IITJollóскают 5 — 6 л сухого ацетилена и добавляют 0,75 г лития. К полученному бесцветному раствору ацетиленида лития прибавляют в течение

1,.= часа рас1вор 7,8 г кетона VII в смеси 100 мл абсолютированного течрагидрофурана и 100 мл абсолютированного эфира, выдерживают прн пропускании ацетилена еще 2 часа при температуре — 7!} и разлаг нот прибавлением 20 г сухого хлористого аммойия и 200,.:. эфира, Дают аммиаку испариться, прибавляют 300 мл воды и экстрагируют эс!>иром (5 раз по 50 мл). Экстракт промывая>г 20 мл воды, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Кристаллизацией Остатка из метанола получают 6,1 г (72% от теоретического) карбннола 1 III с температурой плавления 152 — 53 (аналитически чистый кароннол имеет температуру плавления 155 — 156 ).

Пример 11. 6,1 г карбинола VIII гидрируют в 40 мл абсо;потнрованного тетрагидрофурана над 10 /о-ным па ладием на углекислом кальции. После поглощения 900 мл водорода (95% от теоретического} гидрированне практически прекращается. Раствор фильтруют, отгоня от растворитель и кристаллизуют продукт из метанола. Получают 4,9 г (80% от теоретического) 3-метокси-17а-этил-Л 1, 3, 5, (10), 8-Д-гомоэкстратетраенола-17а (IX) с температурой плавления 176 — 1, 8" (аналитически чистый карбинол имеет температуру плавления 18! --182 ).

П р и мер 12. В приборе, описанном в примере 3, при е.гпературе — 70 к смеси 300 мл жидкого аммиака и раствора 1,7 г карбинола

Л 147589

Анаболическая активность

Андрогенная актнвность

Доза

Соединение в лг

0,7

3,5

19-нор-Д-гомотестостерон

1,27

1,22

0,34

0,84

Пропионат-19-нор-Д-гомотестостерона

0,7

2,0

0,20

0,24

0,60

0,80 -фенилпропинат-19-нор-Д-гомотестостерона

0,7

2,0

0,70

0,80

0,07

0,16

0,7

3,5

1,03

0,80

3-метокси-5 2,5,(10)-Д-гомоэстрадиенол-17а->

0,21

0,45

0,7

3,5

0,51

0,283

0,08

0,11

17а-метил-19-нор-Д-гомотестостерон

0,7

3,5

0,80

0,90

0,20

0,29

17з-этил-19-нор-Д-гомотестостерон

Предлагаемый способ позволяет расширить ассортимент производных 19-нор-стероидов, обладающих анаболической активностью.

IX в 50 лл абсолютированного тетрагидрофурана и 100 мл пбсолютированного эфира в течение 10 мин прибавляют 3,11 г калия, через полчаса постепенно (за 0,5 часа) добавляют 230 лл абсолютированного спирта и затем в течение часа 6 51 г лития. Смесь оставляк>г на 2 часа при температуре — 70, добавляют 200 мл эфира и дают испариться аммиаку. Реакционную смесь разлагают прибавлением (при охла>кдении) 400 лгл воды, органический слой отделяют, а водный пять раз

:-кстрагируют эфиром. Объединенный экстракт промывают 20 — 30 лл воды, удаляют растворитель, остаток (1,76 г) растворяют в смеси 40 ял метанола, 5 лгл тетрагидрофурана и 10 эил 5%-ной соляной кислогы и кипятят в течение 10 лгггн. Смесь выливают в воду, экстрагируют эфиром, экстракт сушат сернокислым магнием, фильтруют и отгоняют растворитель, После кристаллизации остатка из смеси циклогексан-четыреххлористый углерод (2: 1) получают 0,87 г (53% от теоретического) кетола Х с температурой плавления 148 — 151 (аналитически чистый «етол имеет температуру плавления 153 †1 ).

В таблице приведены данные физиологических испытаний, полученных 19-нор-гомостероидов на анаболическую и андрогенную активность, причем за единицу принята соответствующая активность пропионата тестостерона. Испытания проводились по известной методике на крысах.

Предмет изобретения

Способ получения dl-19-нор-Д-гомотестостерона и его 17а-алкиланалогог„отличающийся тем, что, с целью получения 19-нор-Д-гомостероилоз, 3-метокси-Л 1, 3, 5, (10), 8, 14-Д-гомоэстрапентаенон-17а восстанавливают алюмогидридом лития, продукт восстановления селективно гидрируют, восстанавливают калием и литием в жидком аммиаке и гидролизуют в dl-19-нор-JI,-гомотестостерон; или гидрируют 3-метокси-Л 1, 3, 5, (10), 8, 14-Д-гомоэстрапентаенон-17а в 3-метокси-Л 1, 3, 5, (10), 8-Д-гомоэстратетраенон-17а, восстанавливают калием и литием в жидком аммиаке в присутствии спирта и гидролизуют в dl-19-нор-Д-гомотестостерон; конденсируют 3-метокси-Л 1, 3, 5, (10), 8-Д-гомоэстратетраенон-17а с магнийметилйодидом в 17аа-метил-3-метокси-Л 1,3,5, (10), 8-Д-гомоэстратетраенол-17ар, восстанавливают калием и литием в жидком аммиаке в присутствии спирта и гидролизуют в 17а-метил19-нор-Д-гомотестостерон; конденсируют 3-метокси-Л 1, 3, 5, (10), 8-Дгомоэстратетраенон-17а с ацетиленидом лития в жидком аммиаке в

17а-этинил-3-метокси-Л 1, 3, 5, (10), 8-Д-гомоэстратетраенол-17а, селективно гидрируют, восстанавливают литием и калием в жидком аммиаке и гидролизуют B 17а-этил-19-нор-Д-гомотестостерон.

Составитель В. А. Таратута

Редактор А. К, Лейкина Техред А. А. Камышникова Корректор С. Ю. Цверина

Поди. к печ. 10/XI — 63 r. Формат бум. 70К108 /и Объем 0,62 пзд. л.

Заказ 3065ll Тираж 550 Ценз 5 кон.

Ц1114ИПИ Комитета по делам изсбрстений и открытий СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4.

Типография, пр. Сапунова, 2