Способ получения производных пропандиона или их натриевых солей

 

Изобретение касается производных пропандиона, в частности получения соединений общей ф-лы R-C(O)-CH<SB POS="POST">2</SB>-C(O)-C<SB POS="POST">3</SB>F<SB POS="POST">7</SB>, ГДЕ R - ЗАМЕЩЕННЫЙ ХЛОРОМ, ИОДОМ, CF<SB POS="POST">3</SB> ИЛИ NO<SB POS="POST">2</SB> ФЕНИЛ ИЛИ ЗАМЕЩЕННЫЙ ХЛОРОМ, ИОДОМ ИЛИ ХЛОРЭТИЛЕНОМ ТИЕНИЛ, ИЛИ ИХ NA-СОЛЕЙ, КОТОРЫЕ МОЖЕТ БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВАНЫ ДЛЯ БОРЬБЫ С ЭКТОПАРАЗИТАМИ. ЦЕЛЬ - СОЗДАНИЕ НОВЫХ БОЛЕЕ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ УКАЗАННОГО КЛАССА. СИНТЕЗ ВЕДУТ РЕАКЦИЕЙ СОЕДИНЕНИЙ Ф-Л R-C(O)-CH<SB POS="POST">3</SB> И C<SB POS="POST">3</SB>F<SB POS="POST">7</SB>-C(O)-OR<SB POS="POST">1</SB>, ГДЕ R СМ. ВЫШЕ, R<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-АЛКИЛ, В СРЕДЕ ИНЕРТНОГО ОРГАНИЧЕСКОГО РАСТВОРИТЕЛЯ (ТОЛУОЛА, ДИЭТИЛОВОГО ЭФИРА) В ПРИСУТСТВИИ СИЛЬНОГО ОСНОВАНИЯ ПРИ ТЕМПЕРАТУРЕ ОТ 0°С ДО КОМНАТНОЙ. НОВЫЕ ВЕЩЕСТВА АКТИВНЫ В ОТНОШЕНИИ МУХ (ПАДАЛЬНОЙ, МЯСНОЙ, ДОМОВОЙ), ЖИГАЛКИ ОСЕННЕЙ, ВЗРОСЛЫХ КЛЕЩЕЙ В БОЛЬШЕЙ СТЕПЕНИ, ЧЕМ ИЗВЕСТНЫЕ АНАЛОГИ. 4 ТАБЛ.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„1535381

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV

R-СО-СН -СО-С F г 3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4027557/23-04 (22) 19.05,86 (31) 736177 (32) 20.05.85 (33) US (46) 07.01.90. Бюл. !! 1 (7)) Зли Лилли энд Компани (US) (72) Рудольф Джозеф Бойсвинью, Гэри Дин Краус и Кеннет Эдвард Крамер (US) (53) 547.738.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Л. Органические синтезы. N. Мир, 1973, ч.2, с.!64. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПРОПАНДИОНА ИЛИ ИХ НАТРИЕВ!!Х СОЛЕЙ (5I) Изобретение касается производных пропандиона, в частности получения соединений общей ф-лы R-C(0)-СН Изобретение относится к способу получения новых производных пропандиона общей формулы где R — замещенный хлором, иодом, трифторметилом или нитрогруппой фенил или замещенный хлором, иодом или хлорэтенилом тиенил, или их натриевых солей, причем в случае, когда R-5хлортиен-2-ил, соединение формулы I должно быть в виде натриевой соли, которые могут быть использованы для борьбы с эктопаразитами.

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных пропандиона, которые бы обладали более высокой активностью, чем (51)5 С 07 0 333/32//C 07 C 45/47

А О! N 35/02

-С(О) -С Е,, где R — замещенный хлором, иодом, CF> или NO фенил или замещенный хлором, иодом или хлорэтиле-! ном тиенил, или их Na-солей, которые могут быть использованы для борьбы с эктопаразитами. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений R-С (О) СН3 и С зР г-C (0)-OR,, где R см. выше, R — С,-С -алкил, в среде инертного органического растворителя (толуола, диэтилового эфира) в присутствии сильного основания о при температуре от 0 С до комнатной.

Новые вещества активны в отношении мух (падальной, мясной, домовой), жигалки осенней, взрослых клещей в большей степени, чем известные аналоги. 4 табл. аналоги по структуре, например 1-(4хлорйенил)-3-трифторметил-!,Э-пропандион.

Пример 1. †(2 5-Дихлороти- ф ) ен-3-ил) -Э-перфторпропил-1,3-пропандион.

В 250 мл колбе смешали Э г метилата натрия и 20 мл толуола. К этой . смеси добавили )О r 3-ацетил-2,5-дихлортиофена, промытого 10 мл толуола.

Затем в течение 15 мин добавили 13,7 r ) этилового эфира перфтормасляной кислоты, растворенного в 20 мл толуола, CA и смесь перемешивали в течение 36 ч при окружающей температуре. Затем ее вылили в 50 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании и смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем

1535381 оставили стоять в течение 1,5 ч. Затем колбу заполнили водой и смесь оставили стоять еще в течение 2 ч. Затем отделяли органический слой и вод5 ный слой промыли двумя порциями дихлорметана по 100 мл. Все органические слои смешали и очищали на колонке силикагеля, используя 2,5 кг силикагеля и 8 л смеси толуол: гексана 1: 1

Порции, содержащие продукт, смешали и выпарили досуха, чтобы получить

2,9 r целевого продукта.

Проводят способ по примеру 2, исходя из 3 г метилата натрия, 10 г

З-ацетил-2,5 -дихлортиойена и 13,7 r этилового эфира перфтормасляцой кислоты, чтобы получить 2,9 г нужного продукта.

Пример 2. 1 †(4-Нитрофецил)- 20

3-перфторпропил-1,3-пропандиона натриевая соль.

Этилат натрия получили путем реакции 2,9 r 50X-ного гидрида натрия и

3,5 мп этанола в 100 мл диэтилового эфира и к нему при О С добавляли 9,5 г этилового эфира перфтормасляной кислоты. Затем добавили 5 r 4-цитроацетофенона и смесь перемешивали в течсние 6 ч. Затем смесь вылили в лед с

50 мл IOX-ного раствора вторичного кислого фосфата натрия и органический слой отделили, промыли рассолом, высушили и сконцентрировали под вакуумом. Остаток перекристаллизовали из

35 смеси эфира:гексана, чтобы получи ь

9 г целевого продукта. т.пл. 190203 С. Его спектр ядерного магнитного резонанса на приборе 250 МГц проявляет синглет при d 6,35 и дублеты при д 8,1 и 8,3, I = 8 Гц в обоих случаях.

Пример 3. 1- (5-Иодотиен-2ил)-3-перфторпропил-1,3-пропандион.

Метилат натрия приготовили из

1,05 r 507-ной дисперсии гидрата натрия в 50 мл диэтилового эфира. К нему добавили 4,8 r этилового эфира перфтормасляной кислоты в 25 мл эфира, а затем 5,0 r 2-ацетил-5-иодотиофена и промыли в 20 мл дополнительного «оличества эфира. Смесь перемешивали при окружающей температуре в течение

2 ч, а затем вылили в 50 мл трифторуксусной кислоты и обработку завершили аналогично описанному в. примере получив 7,4 г целевого продукта, т.пл. 32-33 С.

П р и и е р 4. 1-(4,5-Дихлороти. ец-2-ил)-3-перфторпропил-1,3-пропандион.

1 г 50 -ной дисперсии гидрида натрия превратили в этилат натрия в диэтиловом эфире и к нему добавили

2,7 r этилового эфира перфтормасляной кислоты, растворенного в 20 мл диэтилового эфира. Смесь охладили до О С и к ней по каплям добавляли

2,0 г 2-ацетил-4,5-дихлоротиофена в

20 нл эфира. Смесь перемешивали при

0 С в течение 1 ч, а затем вылили в большое количество 10Х-ного раствора хлористого аммония и льда. Водную смесь экстрагировали 100 мл зтилацетата и органический слой промыли рассолом, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и выпарили досуха, чтобы получить 4,5 r неочищенного продукта. Его растворили в минимальном количестве хлороформа, а затем разбавили в 5 раз дихлорометаном. Суспензию отфильтровали, чтобы получить

2,2 г натриевой соли целевого продукта, т.пл. 135-137 С. Ее растворили в

1 н.растворе соляной кислоты и этилацетате и органический слой отделили, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и выпарили досуха, получив 1,8 r целевого продукта, т,пл. о

27 С. его масс-спектр показывает молекулярный ион весом 390.

Пример 5. 1 — (4-Хлорофенил)—

3 перфторпропил-1,3-пропандион.

Использовали способ примера 4, исходя из 12,4 r дисперсии гидрида натрия, 45,9 r этилового эфира перфтормасляной кислоты и 20 г 4-хлорацетофенона, чтобы получить 36,8 r целевого продукта, т.пл. 27 С. Его спектр

ЯМР цри 250 МГц проявляет синглет при б" 6,6, широкий синглет при d 15,2 и дублеты при 1 7,5, I = 9 Гц и 7,9, l = 9 Гц, Пример 6. 1- (5-(2,2-Дихлорэтенил)-тиен-2-ил)-3-перфторпропил1,3-пропандиона натриевая соль.

Порцию 0,5 г 501-ной дисперсии гидрида натрия превратили в этилат натрия в 20 мл диэтилового эфира и к смеси при 0 С добавили 1,82 г этило-. вого эфира перфтормасляной кислоты в

20 мл диэтилового эфира, после чего цо каплям добавляли 1,1 r 2-ацетил5-(2,2-дихлорэтенил)-тиофена в 50 мл

5 15353 эфира. Температуру выдерживали при о

0 — 5 С при перемешивании в течение примерно 1 ч, а затем реакционную смесь вылили в IOX-ный раствор хлористого аммония и льда. Вод5 ную смесь экстрагировали 100 мл этилацетата, и органический слой высушили над сульфатом магния, отфильтровали и выпарили под вакуумом, получив 2,4 r неочищенного продукта, ко" торый очищали с помощью хроматографии на 30 r силикагеля, элюируя этилацетатом. Фракции, содержащие продукт, смешали и выпарили, получив

1,7 г целевого продукта, т.пл. 170о ! 75 С. его спектр ЯМР при 250 МГц проявляет синглеты при д 6,22 и 7,6 и дублеты при d 7,35, ? =3 Гц и 7,78, Э !ц. — 20

Пример 7. 1-(5-Хлоротиен-2ил)-Э-перфторпропил-1,3-пропандиона натриевая соль.

Этилат натрия получили из 3,5 r гидрида натрия при 0 С в диэтиловом эфире и к нему добавили 10 r этилового эфира перфтормасляной кислоты, а затем 5,3 г 2-ацетил-5-хлоротиофена, После окончания добавления смеси дали нагреться до окружающей. температуры при перемешивании в течение

3 ч, а затем смесь вылили в 100 мл

IOX-ного раствора вторичного кислого фосфата натрия со льдом. Органический

35 слой отделили, высушили и выпарили под вакуумом и остаток перекристаллизовали из смеси диэтилового эфира: гексана, чтобы получить 10,5 r целевого продукта, т.пл. 270 С. Анализ 40 ядерного магнитного резонанса продукга в диметилсульфоксиде показывает пирокие синглеты при д 7,05; 7,2; !,5 и 7,8 и синглеты при с! 5,6 и 6,2., Пример 8. 1-(4-Хлорфенил)-345 перфторпропил-l,3-пропандиона натриевая соль.

Аналогично способу примера 7, ис". ходя из 9,1 r 507.-ной дисперсии гидрида натрия, 11,6 г 4-хлороацетофенона и 24 г этилового эфира перфтормасляной кислоты, получили 22 r целевого продукта, т.пл. 220-225 С.

Его спектр ядерного магнитного резонанса, полученный на приборе

250 МГц, показывает синглет при

6,25, дублет при J 7,5, T = 8 Гц и дублет при Х 7,9, I = 8 Гц.

Bl 6

Пример 9. 1-Перфторпропил-3- (Э-трифторметилфенил) -1, 3-пропандиона натриевая соль.

Метилат натрия получили из 3,5 г дисперсии гидрида натрия в диэтиловом эфире при 0 С и к нему добавляли

I0 г этилового эфира перфтормасляной кислоты и 6,2 г 3-трифторметилацетофенона. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 0 С, а затем вылили в

50 мп IOX-ного раствора хлористого аммония и льда. Органический слой проьыли рассолом, высушили и выпарили под вакуумом, получив белый нечистый продукт, который перекристаллизовали из смеси диэтилового эфира: гексана, получив 11,5 г целевого продукта, т.пл. 140- 160 С. Его спектр ядерного магнитного резонанса, полученный при 250 МГц, проявляет синглет при d 6,3 и мультиплет при

d 7,6-8,2.

Пример 10. 1-Перфторпропил3-(4-трифторметилфенил)-1,3-пропандион.

Аналогично способу примера 9, исходят из 3,5 г 507.-ного гидрида натрия1

6,2 г 4-трифторметилацетофенона и

IO r этилового эфира перфтормасляной кислоты, чтобы получить 4,7 г натриевой соли целевого продукта, т.пл. 160-!BOUC. Его спектр ядерного магнитного резонанса проявляет синглет при d 6,3, дублет при Г 6,8, I = 7 Гц и дублет при d 8,0, I

7 Гц.

Полученный фильтрат перемешивали с 1 н.раствором соляной кислоты и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, высушивали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток перекристалпизовывали из гексана, получив 0,9 r целевого продукта, т.пл. 25 С. его спектр ядерного магнитного резонанса при 250 МГц имеет синглет при d 6,6, дублет при д 7,8, = 7 Гц, дублет при 8,0, I = 7 Гц и широкий синглет при д 14,8.

Пример 11. 1-(2,4-Дифторфенил)-Э-перфторпропил-1,3-пропандиона натриевая соль.

Указанный продукт, т.пл. 145155 C,ïîëó÷èëè способами, аналогич" ными описанным.

Пример 12. 1-Перфторпропил3-(3,5-бис-(трифторметил)-фенил3-1,3пропандиона натриевая соль.

1535381

2 г 50Х-ной дисперсии гидрида натрия превратили с помощью этанола в этилат натрия в диэтиловом эфире и к нему по каплям добавили 4, 8 г этилового эфира перфтормасляной кислоты, а затем 5 г 3,5-бис-(трифторметил)— ацетофенона при 0 С, Смесь перемешивали в течение 3 ч при 0 С и обрабатывали так же, как в примере 9, полу- 10 чив 2,5 r целевого продукта, т.пл .

162-175 С.

Показательные соединения испытывали на лабораторных и мищенных животных, чтобы определить пределы их активности. Следующие испытания являются показательными.

Испытание 1. Системное испытание на морской свинке.

В этой испытательной системе испольэовали взрослых морских свинок.

Соединения, которые нужно было испытать, растворили в водном поливинилпирролидоне или в полиэтиленгликоле

200 и подходящее количество раствора вводили путем внутрибрюшинной инъекции. Испольэовали различные дозы сое- динения.

Кровь от морских свинок брали в различные моменты времени и образцы крови подвергали центрийугирсванию .

Зубные тампоны насыщали сывороткой крови, а затем в чашках Петри подвергали их воздействию взрослых жигалок осенних или взрослых домовых мух и подвергали воздействию личиной падал"ных мух в пробирках. В различных испытаниях использовали различные виды.

Через 24 ч насекомых обследовали и 40 подсчитали число мертвых. Результаты испытаний регистрировали как активные, если погибало 503 или более насекомых, либо считали неактивными, если погибало менее 50К насекомых. 45

В табл.1 приведены результаты испытаний показательных соединений ° Сое динения указаны по номерам описанных примеров. Pеэультаты отмечены (A) при < проявлении активности и (?) при отсутствии активности. Некоторые соединения были испытаны несколько раз при одних и тех же условиях. В болыпинстве таких случаев указаны только показательные результаты.

Слово"умерла в табл.1 указывает на то, что морская свинка умерла до того, как взяли образец ее крови.

Испытание на клещах.

Активность соединений в отношении американских клещей определяли следующим образом. Десять взрослых клещей и 10 нимф помещали в термогерметизируемый мешок иэ рисовой бумаги, который затем герметиэировали. Мешок погружали в раствор или суспензию соединения, полученные разбавлением

2,5 мл раствора 2500 мпн- соединения в диметилформамиде подходящим количес1.вом воды с достижением соответствующей концентрации. Мешок погружали íà IO с, излишний раствор затем удаляли промоканием бумажной салфеткой. Мелки инкубировали в течение о

24 ч при 26 С и 707. влажности, после чего подсчитывали число живых клещей.

Получены следующие результаты (табл.2).

Системные испытания на крупном рогатом скоте.

Соединения испытывали на крупном рогатом скоте при пероральном и парэнтеральном введении. Крупным рогатым скотом были телята массой не менее 100 кг, содержащиеся в стойлах с контролируемой окружающей средой.

Для каждого режима приема использовали по два теленка на соединение. Телят кормили обычными кормосмесями, которые давали достаточное количестно питательных веществ и энергии.

Корма и вода телятам предоставлялись в любой момент времени.

Пероральное введение соединения осуществлялось с помощью желатиновой капсулы, содержащей расчетную дозу соединения. Парэнтеральное введение осуществлялось однократной инъекцией в область поясничной ямки.

Каждый день или с другими интервалами от каждого теленка иэ яремной вены брали пробу крови. Эти пробы . центрифугировали для получения сыворотки и сыворотку предоставляли насекомлм аналогично описанному для испытаний на морских свинках. Тем самым испытания оценивали системную активность соединений, а также IlpO должительность периода времени, на протяжении которого соединение сохраняется в системе животного.

В табл.3 приведены данные для телят, получавших идентичное лечение, после усреднения. Инсектицидные ре1535381

10 зультаты записывали как процент убитых экспонированных насекомь«х.

Еще одно испытание проводили на более крупных телятах массой не менее 250 кг каждый. Использовали од5 но животное на обработку и пероральное введение осуществляли впрыскиванием шприцем соединения в 20 мл по- лиэтиленгликоля в глотку теленка, В других отношениях испытание проводили по описанной методике. Результаты приведены в табл.4, Самок американского клеща кормили на телятах, использованных в предыду- 15 щем испытании. К««ещей содержали в проволочных клетках, которые закрепля" ли на коже животного, и кормиться им давали до насыщения. Погибало носем— надцать из двадцати клещЫ KGpt«HB шихся на животных, получивших перо ральную обработку. Смертность клещей на п рзнтераль««о обработанных животных не отличалась от контроля, Экс««еримент, 25

Испытание выполняют растворением небольшого количества испытываемого соединения в соотв -.тствующем растворителе и разба «лен««ем раствора бычьей сынороткой lio IIA.TI, .ения концентра- 0 цни (25 мг/кг), ««оказанной в испытат ««ьно««примере, Зубной тампон замачивают в растворе и насекомые видов, сообще««нь«х в испытании, подвер гаются действик з убного тампона, Сообщается смертность, порожденная насекомыми, пита«вш««««««ся сывороткой . В опытах

0-5 использована шкала цифровых данннх, имею«лая следу«ещие з начения смертно сти, 7.: 0=0, =1-49, 2=50-74, «0

3=-75-89. 4=90-99, 5=100.

Цифровые данные 0 или I рассматривают как неактивность, цифровые данные 2-5 рассматривают как указыва-,«5 ющие на активность Аббревиатура 0Р для морской свинки и аббревиатура IP указь«ва«лт на внутрнбрюшннное введение испытьп аемогo соединения.

1Л вЂ” личинка rv«сной мухи ASF

50 взрослая .г,:;;1; AHI — нзросль«««слепень.

1-(4-Хлорфенил)-3-перфторпропилl,3-пропандион, GP IP (25 мг/кг) AHF, 3 цифровое значение, истечение кровью в 24 ч.

GP IP (25 мг/кг) AHF, 3 цифровое значение, истечение кровью в 24 ч.

GP IP (25 мг/кг) LBF, 3 цифровое значение, истечение кровью в 24 ч.

1 †(4-Хлорфенил) — 3-трифторметил1,3-пропандион.

GP IP (25 мг/кг) AHF, 0 цифровое значение, истечение кровью в 24 ч.

GP IP (25 мг/кr) ASF, 0 цифровое значение, истечение кровью в 24 ч.

GP IP (25 мг/кг) LBF, 0 цифровое значение, истечение кровью в 24 ч.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые соединения формулы I, которые более активь1;«, чем их структурные аналоги.

Фор мул а из обретения

Способ получения производных пропандиона общей формулы

R-ÑÎ-С11 — СО-" F где R — замещенный хлором, йодом, трифторметилом или нитрогруппой фенил или замещенный хлором, йодом или хлорэтиленом тиенил, или их натриевь«х солей, причем в случ:Ie, ко гда R — 5-хлортиен-2-ил, соединение формулы I должно быть в ниде натрневой соли, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение общей формулы

R- CO- СН

3 гце R имеет укаэанные значения, подл ер гают ацилированию соединением общей с >ормуль« (III) C3Р— C00R „ где П вЂ” С -С -алкил

«« 4 3 в среде инертного органического растворителя такого, как толуол или диэтиловый эфир, в присутствии сильного основания при температуре от 0 С до комнатной.

1535381 l2 Таблица l

Падаль- Домовая ная му- муха ха

5 6

Время ч

Доза, мг/кг мигалка осенняя

Пример

Со единение

25

40

20

25

25

100

50

А

5

35

5

5

А

I

I

I

I

I

45

12,5

12,5

6

24

24

6

24

24

24

24

24

24

5

24

5

24

48

24

24

6

24

48

6

24

2

24 ,48

2

24

48

2

24

24

48

6

24

I

I

I

А

Умерла

А

Умерла

А

Умерла

A

А

Умерла

А

А

I

А

I

I

А

А

А

А

Умерла

А

А

Умерла

А

А

Умерла

А

Умерла

А

I

I

13

1535381

Продолжение табл.1

6 7

20

30

А

А

I

I

I

I

I

I

35

I0 ца2

ТаблицаЭ абл

День/ч Рясная Комнатмуха,Ж ная муха,Х

Взрос- 11иифы лые

Концентрация,X

Соединение по примеру

0,177

0,125

0,177

0,150

Соединение примера 7, орально

20 мг/кг

0 О

6

6

6

6

7

7

7

7

7

7

9

9

9

9

9

9

lO

lO

lO

l O0

I0

5

5

10 !

О

IO

5

5

6

24

48

6

24

48

2

5

24

24

48

48

5

24

48

6

24

48

5

24

48

5

24

48

6

6

5

24

А

А

I

А

А

I

А

А

А

А

А

I

I

А

Умерла

А

Умерла

А

А

I

I

I

А

Умерла

А

Умерла

Умерла

Умерла

I

I

I

I

А

А

А

I

I

I

А

А

А

I

А

I.

I

I

I

I

I

I

15

Продолжение табл.3 т 3 ф! 535381

Продолжение табл.3

О/2

О/5

1/О

2/О

3/О

4/О

5/О

О

О/2

O/5

1/О

2/O

3/О

4/O

5/О

6/О

7/О

О

О

l0

О

О

1О

10 !

О О

О О

О .О

50 О

5 10

О О

О О

О О

О

О/2

O/S

1/О

2/О

3/О

4/О

5/О

О

О

Соединение примера 9, орально

10 мг/кг

О

O/2

О/5

1/О

2/О

3/О

4/О

5/О

6/О

7/О

О

О

О

О

О

О

О

О

О

О

О

О

lO

О

О

О

О

О

О

О

О

О/2

О/5

1/О

2/О

3/О

4/О

5/О

О

О

О

О

О

О

О

О парэнте30

О

О/2

О/5

1/О

2/О

3/О

4/О

5/О

6/О

7/О

О

О

О

О

l0

О

О

10 парэнтеО

О/2

О/5

1/О

2/О

3/О

4/О

5/О

О

О

О

О

О орально

40 иц.а4

Табл

День/ч

Мясная муха, Х

Комнатная муха, Х

Муха-мигалка,Х

О

О

О

О/2

О/5

1/О

2/О

3/О

4/О

5/О

6/О

7/О

Соединение примера

9, орально мг/к г

О

О

О

О

lO

50

О

О

О 75

О

О

О

1 00

О

О/2

О/S

1/О

2/О

3/О

4/О

5/О

25

lO.0 О 10

О 20 l0

50 40 80

5 20 90

О О О

О О О

О О О

Соединение примера 7, парэнтерально 20 мг/кг

Соединение примера 7, орально

10 мг/кг

Соединение примера 7, рально 10 мг/кг

О 40

О 10

0 30

О О

О О

0 О

О О

О О

Соединение примера 9, 20 мг/кг

О О

О О

О 10

75 70

75 70

50 О

50 О

О О

О О

О О

Соединение примера 9, парэнтерально 20 мг/кг

Соединение . рально

О

О

О

О

О

О

О

О

О примера 9, l 0 мг/кг

О

О

О

О

О

О

О

О

I7

153538) )8

Продолжение табл.4

Продолжение табл.4

Соединение примера 9, парэнтерально 20 мг/кг

О

О/2

О/5

О

lO

Составитель Т. Власова

Техред М,Ходанич Корректор Т, Палий

Редактор Л. Гратилло

Заказ 58 Тираж 320 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.ужгород, ул. Гагарина,)01

6/О

7/О

8/О

9/O

IO/О

ll/О

IO

О

)О

О

О

О

О

О

О

О

О

IO

5 !/О

2/О

3/О

4/O

S/0

1О 6/О

7/О

8/О

9/О

)О/0

1)/О

О

О

О

О

О

lO

О

О

О

О

О

О

О

О

О

О

О

О

О

О

О

О

l0

l0

О

О

О

lO