2-(4-галоиднафтокси-1)5-хлоранилин в качестве промежуточного соединения в синтезе 2-окси-3,5-дийод-n-[2- (4-галоиднафтокси-1)-5-хлорфенил]бензамида, обладающего противомалярийной активностью

 

Изобретение касается аминов, в частности 2-(4-хлорили бромнафтокси-1-)-5 хлоран1шина полупродукта для синтеза ,5-дийод-№- 2-(4-х.-;ор-- или бромнафтокси-1)5- хлорфенмлу бечзамида, обладающего противомалярийной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых полупродуктов для указанного назначения. Синтез ведут восстановлением 1-хлорили бром-4-(2 Нитро-4-хлорфенокси)нафталина с помощью восстановленного железа в присутствии Ш4С1 при кипячении в среде толуола Выход, %: т.пл.,°С; брутто-ф-ла; а) 82; 80-82; ,Н„С1гЮ; б) 94; 98-100; С,Н BrClNO, Из этгос полупродуктов получают соответствующие активные вещества с выходом 72 и 84,7%, § (Л

союа ССЕЕтсних социАлистичесних

РЕСПУБЛИН (51)S С 07 С 215/74

ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

OYK;iA

ЗН2

Д-о (:i

На1

ГОсудАРстВенный НОмитет

ПО ИЭ06РЕТЕНИЯМ И OTHPbIYHAM

ПРИ ГННТ СССР, (46) 28.02. 91. Бюл. К- 8 (21) 4464571/04 (22) 25.07,88 (71) Инститчт медицинской паразитологии и тропической медицины

ык. E.È. Марпиновского (72) Ф.С. Михайлицын, Н.П. Козырева и Л.А. Болотина (5Ý) 547 ° 466(088 ° 8) (56) Авторское свидетельство СССР

В 697500, кл. С 07 С 108/78, 1977.. (54) 2-(4-ГАЛОИДНАФТОКСИ-1)-5-ХЛОРАНИЛИН В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ В СИНТЕЗЕ 2-0КСИ-3,5-ДИЙОДй-(2-(4 ГАЛОИДНАФТОКСИ-1)-5-ХЛОРФЕНИП3 БЕНЗАМИДА, ОБЛАДАЮЩЕГО ПРОТИВОМАЛЯРИЙНОЙ АКТИВНОСТЬЮ .(57) Изобретение касается аминов, в частности 2-(4-хлор- или бромнафИзобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к 2-(4-галоиднафтокси-1)-5-хлоранилику общей формулы. где На1-С1 (Ia) Br (1б), которые .могут быть использованы в качестве промежуточных соединений в синтезе 2-окси-3,5-дийод-N- (2-(4-га-, ло иднафтокси-1)-5-хлорфе нил1 бе из амида, обладающего противомалярийной активностью.

„„ЕИ„„1556Оо8 А 1

2 токаи-1-) -5-хлор акилина полупродукта для синтеза 2-окси-3,5-дийод-M1 2-(4-х:..ор- нли бромнафтокси-1)-5хлорфенил) бекзамида, обладающего иротивомалярийной активностью, что мажет быть использовано в медицияе.

Цель — создание новых полупродуктов для указанного назначения. Синтез ведут восстановлением 1-хлор- или бром-4-(2-нитро-4-хлорфекокси)нафталина с помощью восстановленного железа в присутствии NH Ñ1 при кипячении в среде толуола. Выход, Ж:. т, пл., С; брутто-ф-ла; а) 82; 80-82;

С ь Н н С1г КО б) 94; 98-100;

С Н ВкС1ИО: Из этих -,îëóïðîäóêòîâ а

16 Л получают соответстзусщие активные вещества с выходом 72 н 84,7Х, Цель изобретения — изыскание новых производных аникина для синтеза соединений с протквомалярийной активностью.

Изобретение иллострируется следующими примерами.

Пример t. 2-(4-Хлоркафтокси-1) -5-хлоранипин (Ia) .

1- (2-Нитро-4-хлорфенокси) нафталин (Ila), Смесь 144,0 r (0,75 моль) 2,5-дихлорнитробекзола, 1 t 9, 0 г (0,825 моль)

1-нафтола и 450 мл диметнлфармамида нагревают прн перемешиванни до абра- ему зования раствора, прибавляют к полученкому раствору 50,4 r (0,90 моль) едкого кали в 45 мл воды. Реакцион» ную смесь кипятят при интенсивном перемешнванни t8 ч, охлаждают до 20 С! 556058 и выливаюч при перемешивании в 2 л охлажденной воды, выпавший маслообразный продукт после затвердевания отфильтровывают и промывают водой

Полученный продукт высушивают на воздухе и перекристаллизовывают из ивопропанола. В итоге получают 178,0 г (797)..саединения Па с т.пл. 93-95 С; .

Й 0,37 /@ффффф гептан — зтанол, 10

1 7 э 3) Ф ф4 «р ф 4

Найддно,, Е:,G,64 08 Н 3,34;

N 4,42; Cl 12,40;

С1 Н1@CIN0

Вычислено, X: С 64,.20; Н 3, 35; и 4,67; С1 11,87.

Б. 1-Хлор-4-(2-нитро-4-хлорфенокси) нафталин (IIХа).

К раствору 150,0 г (0„187 моль) соединения IIB в 500 мл ледяной уксус-20 ной кислоты прибавляют 18 мл хлористого сульфурила и реакционную смесь кипятят 4 ч, охлаждают до 20 С и выливают при перемешивании в Зл холодной воды. Выпавший осадок. отфильтровывают, сушат на воздухе и перекристаллнзовывают из ацетона. В итоге получают 29,0 г (463) соединения

ХПа с т.пл. 100-102 С, Найдено, 7; С 57,60; H 3,00;

<2 21, 00;

С„, H Cl ИО

Вычислено, Ж: С 57,50; Н 2 70;у

Cl 21,20.

В. 2-(4-Хлорнафтокси-1)-5-хлор35 анилин «Та) °

Смесь 40,1 r (О, 12 моль) соедине-. ния Ша и 200 мл толуола нагревают до образования раствора, к полученному раствору прибавляют раствор

25 г хлористого аммония в 250 мл воды и 20 г порошка восстановленного железа. Реакционную смесь кипятят при интенсивном перемешивании 12 ч, охлаждают, отфильтровывают железный шлам и разделяют слои. Толуольный слой промывают водой и упаривают досуха. Остаток растворяют в кипящем т аптане, выпавший при охлаждении раствора кристаллический продукт отфильтровывают.

В итоге получают 30, 0 г (82,0X) соединения Ка с т.пл, 80-82 С, Найдено„ Х! С 63,20; Н 3,80; Cl 24,00.

Вйчислено, X: C 63,21 Н 3,70;

Cl 23, 30.

П р н м е р 2, 2-(4-Бромнафтокси-1)-5-хлоранилин (Хб), А, 1-Бром-4-(?-нитро-4-хлорфенокси)нафталин (II6).

К раствору 150 r (0,5 моль) соединения Ila в 1,5 л ледяной уксусной кислоты прибавляют при перемешивании раствор 88,0 г (0,55 моль) брома в 100 мл ледяной уксусной кислоты, Реакционную смесь перемешивают 15 иии и оставляют на 48 ч, выливают в 3 л водь:. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из изопропанола.

В итоге получают 178,0 г (94,3X) соединения ТТб с т.пл. 68-70 С;

RI 0,64 (силуфол, гептан — зтанол, 17:3).

Найдено, X: С 50, 64; Н 2,46;

Br 21,70; Cl 9,04; N 3,69.

С, Н BrCIN0 .

Вычислено, 7.: С 50,75; H 2,39;

Br 21 15; Cl 9 35; N 3 69.

Б. 2-(4-Бромнафтокси-1)-5-хлоранилин (16) .

Смесь 110,0 r (0,29 моль) соединения II6 и 550 мл толуола нагревают до образования раствора. К полученному раствору прибавляют раствор

82,6 r хлористого аммония в 1, 1 ил воды и 82,6 г порошка восстановленного железа. Реакционную смесь кипятят нри интенсивном перемешивании

24 ч, контролируя окончание процесса восстановления с помоцью тонкослойной хроматографии. После окончания реакции реакционную массу фильтруют, разделяют слои, органический .слой промывают водой до нейтральной реакции и ynap: вают. Остаток кристаллизуют из смеси хлороформ - гексаи (1:2).

В итоге получают 95,0 г (94X) соединения Iá с т.пл. 98-100 С;

К 0,38 (силуфол; гептан — зтаиол, 17:3).

Найдено, X: С 55э47э Н Эо13е

Br 22,81, С1 10>11; И 3,881

С„H „HrCI NG

Вйчислено, X: С 55,15) Н 3,16;

Br 22,90," Cl 10,18; И 4,02 °

Пример 3> 2-Окси-3 5-дийод0-(2-(4-хлорнафтокси-1)-5-хлорфеиил)бензамид (IVa) °

Смесь 10,7 г (0,035 моль) соединения Ia, 13,7 г (0, 035 моль) 3,5дийодсйлициловой кислоты и 1 ил трех5 5560 хлористого фосфора в 150 мл толуола кипятят при интенсивном перемешивании 1 ч до образования раствора.

Затем реакционную смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и. перекристаллизовывают из ацетона.

В итоге получают 17,0 r (72,.0X) соединения IVa c т.пл. 213-215 С.

Найдено, X: С 41,3; Н 1,9

Сl 105; I 375у

С Н Cl pl КО

Вычислено, X: С 40,9; Н 1,9;

Сl 10,5; I 37,5.

Пример 4. 2-0кси-3,5-дийод- 15

Ы-(2-(4-бромнафтокси-1)-5-хлорфенил)бенэамид (III6), Смесь 34,9 г (О, 1 моль) соединения

I6 39,0 г (0,1 моль) 3,5-дийодсалициловой кислоты и 3,9 мл треххлористого фосфора в 300 мл толуола кипятят при интенсивном перемешивании 4 ч, о охлаждают до 20 С н приливают при перемешивании 20 мл воды. Образованшийся осадок отфильтровывают, промывают гептаном, водой, сушат на воэду« хе и перекристаллиэовывают нэ диоксана.

В итоге получают 57,0 г (84,7X) соединения 1116 с т.пл. 211-212 С

R О, 95 (силуфол, бен зол-зтанол, 49:1) .

Найдено, Х; С 38, 43; Н 2 19 e

Вг 10,75; Сl 4,77; Х 35,12.

ВгС11

Вычислено, X: С 38,,34; 8 %,83

Br 11, 09; Cl 4,92; Х 35,23.

Ф о р и у л а н 3 о б р е т е н и я

2- (4-Гапоканафтскси-1 р -5-хлорапилин общ" и формулы

Д-р где На1 — Cl: В?, в качестве промежуточного соединения в синтезе 2-owcH-3 5-дийод-N- j2-(4гало идн афток си-1 ) -5-хло рфе вил) бе нз амида, обладающего противомалярийной активностью.

Составитель Л. Иоффе

Техред Л.Олийнык Коррек тор Н, Рев с кая

Редактор Е, Хорина.Заказ 871 Тираж 250 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101