Способ получения производных пиримидина

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиримидина ф-лы CH=C (NHR<SB POS="POST">2</SB>)-X-Y-N = CZ, где X - Y - группа - N(O) = CNHR<SB POS="POST">1</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB> - H (ID), или группа -COR, где R - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил (IB), а R<SB POS="POST">2</SB> - H, или X - Y - группа N(OCOR) C (=NH)-, где R - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, а R<SB POS="POST">2</SB> - H (IA), или группа RCO-, где R - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил (Ic)

Z - CL, BR или замещенная однократно или многократно C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB>-алкилом, в случае необходимости арилсульфонилоксигруппа, которые являются исходными продуктами в синтезе гипотензивного средства. Цель - упрощение процесса, повышение выхода целевого продукта и расширение ассортимента получаемых продуктов. Получение ведут реакцией окисления 2,6-диаминопиридина ф-лы Z = CH-C (NH<SB POS="POST">2</SB>)=N-C(NH<SB POS="POST">2</SB>) = N, где Z указано выше, перекисью водорода в присутствии ангидрида кислоты ф-лы (RCO)<SB POS="POST">2</SB>O, где R -C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, и 2 - 20 моль воды и полученное соединение IA, или IB, или IC, или смесь IA, IC выделяют или гидролизуют для получения соединения ID. Выход 49 - 50%. Способ исключает использование легкоразлагающихся перекисей.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

„„Я0„„1556538 (51) 5 С 07 D 239/48

Ю Ф йцГ. . Ш1,:ИЙй ! I-,:а

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТЪб

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4? 02934/23-04 (22) 10. 07.87 (31) 2856/86 (32) 10.07.86 (33) HU (46) 07.04 90. Бюл. N 13 (7") Рихтер-Гедеон Ведьесети Дьяр PT (HU) (72) Андраш Ведреш, Чаба Сантаи, Бела

Штефко, Янош Крайдль, Андраш Немеш, Габор Блашко, Эрик Богш, Денеш Мате, Иштван Хегедюш, Адриенн Суховски и Тамаш Мештер (HU) (53) 547.859.4.07(088.8) (56) Патент Венгрии V 177601, кл. С 07 D 401/04, 1981, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиримидина (p-лы СН=С(NHPg)-Х-Y-N=CZ, где Х-Y—

Изобретение относится к улучшенному способу получения производных пиримидина общей формулы

JAN H У (I)

Х

r$

z где X - Y - группа N(O) = СМНК1, где

К 1 — водород (Id) или

2 группа N(0) =CNHR (где RI -Н (Id) или группа COR, где R-С -Сь — алкил (Ib), a R — Н или Х-Y — группа И(ОСОК) С (=НН)-, где R -С 1-Сь-алкил, à R<-Н (Ia), или группа RCO-, где R — - С1-Сьалкил (I ) Z-С1, Hr или замещенная однократно или многократно Ci-С -ал" килом в случае необходимости арилсульфонилоксигруппа, которые являются исходными продуктами в синтезе гипотензивного средства. Цель - упрощение процесса, повышение выхода целевого продукта и расширение ассортимента получаемых продуктов. Получение ведут реакцией окисления 2,6"диаминопириди" с на ф-лы Е=СН-C(NH )=N-С(ИНд)=И, где ®

Z указано выше, перекисью водорода в присутствии ангидрида кислоты ф-лы (КСО) О, где R — С q-С -алкил, и 2

20 моль воды и полученное соединение (Ia) или (Ib), или (Ic), или смесь (Ia), (Хс) выделяют или гидролизуют

Вааа4, для получения соединения (Id) . Выход

49-503. Способ исключает использова- © ние легкоразлагающихся перекисей.

СЬ группа COR, где К вЂ” С -С6алкил (Ib), а RR " водород ,или X u Y - группа N(OC0R) C(=NH)-, где R — С1 -Сь-алкил, а

R < — водород (Ia ) > или группа RCO-, где k — С -С6алкил (Ic), Z — хлор, бром или замещенная однократно или многократ но С (-С g-à лки1556538 лом, в случае необходимости арилсульфонилоксигруппа, исходных продуктов в синтезе гипотензивного средства - б-амина-1,2-дигидро-1-гидрокси-2-амино-4-пиперидинопиримидина.

Цель изобретения - упрощение процесса, повышение выхода целевого продукта и расширение ассортимента получаемых продуктов.

Пример 1. 2-Ацетамидо-4-хлор-6-аминопиримидин-1-оксид(1в) и б-ами. но-1,2-дигидро-1-ацетокси-2-имино-4-хлорпиримидин (ra).

5,0 г (0,035 моль) 2,6-диамино-4-хлорпиримидина растворяют в 70 мл безводного этанола и к этому раствору при перемешивании при 40 С в течение

0,5 ч прибавляют по каплям 7 мл 703ного водного раствора перекиси водорода и 14 мл уксусного ангидрида.

Смесь перемешивают при 60 С еще 2 ч, После охлаждения отфильтровывают хлопьевидные кристаллы, промывают этанолом и затем сушат. Получают 2,67 г (384) 2-ацетамидо-4-хлор-б-аминопиci римидин-1-окиси.

ИК-спектр (KBr): 3400, 1690, 1640, 1610 см .. ЗО

Маточный раствор упаривают в вакууме, остаток смешивают с 20 мл воды, смесь оставляют на ночь в холодильном шкафу. Кристаллы отфйльтровывают, про мывают водой и затем сушат. Получают

1,7 г (24/) 6-амино-1,2-дигидро-1-аце.З5 ,токси-2-имино-4-хлорпиримидина.

ИК-спектр (KBr): 3420, 1730, 1660, 1570, 1550 см .

Уф-спектр (ЕВОН),3 „ „,: 247, 276, 325 HM.

ЯИР-спектр (CDClq+ TFA=d) 2,47 (s, Зн); 7,98 (s, 1н), Пример 2. 6-Амино-1,2-дигидро-1.-ацетокси-2-имино-4-хлорпирими45 дин.

5 г (0,035 моль) 2,6-диамино-4"хлорпиримидина растворяют в 50 мл безводного тетрагидрофурана, к раствору при 40 С в течение 0,5 .ч прибавляют по каплям 7 мл 703-ного водного раствора перекиси водорода и 16 мл уксусного ангидрида. Смесь перемешивают при 60 С еще 2 ч. После упаривания тетрагидрофурана остаток смешивают с 50 мл воды и оставляют на ночь

55 в холодильном шкафу. Получают 4,00 г (573) указанного соединения. Дальнейшее охлаждение дает вторую фракцию кристаллов 0,77 г (114) соединения.

ИК-, Уф- и ЯИР спектры продукта идентичны указанному в примере 1.

Пример 3. 6-Ацетамидо-1,2-дигидро-1-ацетокси-2-имино-4-хлорпиримидин и б-амино-1,2-дигидро-1-ацетокси-2-имино-4-хлорпиримидин.

В 170 мл трет-бутанола при 50 С вносят 17,28 r (0,12 моль) 2,6-диамино-4-хлорпиримидина и затем добавляют

17 мл 30ã. †но водного раствора перекиси водорода. К полученному раствору при 55-"О С добавляют в течение

1 ч 36 мл уксусного ангидрида, Смесь перемешивают еще 1 ч при указанной температуре, затем охлаждают до 15 С и оставляют на 2 ч. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают дважды (всего 20 мл) водой, затем дважды (каждый раз по 20 мл) этанолом и сушат. Получают 15 г (623) продукта, который состоит из 301 диацетильного соединения и jgi моноацетильного соединения. К маточному раствору добавляют раствор 6 r пиросульфита натрия в 12 мл воды и затеи еще 170 мл воды, Смесь перемешивают при комнатной температуре 0,5 ч, потом упаривают в вакууме до половины объема и доводят до рН 6 водным раствором натриевой щелочи. Смесь охлаждают в течение ночи,.отфильтровывают выпавший продукт, промывают трижды (каждый раз 20 мл) водой и сушат. Получают 2,4 г (10 ) моноацетильного соединения, ИК- и

ПМР-спектры соединения идентичны соединению в примере I.

ИК-спектр диацетильного соединения (KBr): 1720, 1690, 1600, 1570 см .

Пример 4. 6-Ацетамидо-1,2-дигидро-1-ацетокси-2-имино-4-хлорпири-мидин.

Смесь 3,2 r (0,02 моль) 6-амино-1, 2-дигидро-1-гидрокси-2-имино-4-хлорпиримидина и 30 мл уксусного ангидрида перемешивают при комнатной температуре 1 ч и затем смешивают с 200 мл простого эфира. Белые кристаллы отфильтровывают, промывают простым эфиром и затем сушат. Получают 3,9 г (80 ) соединения, физические константы которого совпадают с указанными в примере 3.

П р и и е р 5. 6-Амино-1,2-дигидро-1-гидрокси-2-имино-4-хлорпиримидин.

1, 5 г (10 моль) 2,6 "диамино-4-хлор-. пиримидина растворяют в 20 мл безвод8 6 ного ангидрида. Смесь затем перемешивают еще 2 ч при 60 С, потом удаляют растворитель в вакууме, остаток охлаждают в течение ночи. Выпавшее вещество отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и затем сушат. Получают 77 r (68 ) целевого соединения, т . пл. 1962000С.

ИК-спектр (KBr): 1720, 1690, 1600, 1580, 1500 см

УФ-спектр (ЕсОН), Я,чд„ : 252, 285, 321 нм.

ЯМР-спектр (CDC1 + TFA = d): 2,38 (S, 3k1); 2 48 (S, ЗН); 2 55 (S, ЗН);

7,42 (S, 3kl); 7,46 и 7,98 (сЫ, 4Н).

Пример 8. 6-Амина-1,2-дигидро-1-ацетокси-2-имино-4-в-толуол-сульфонилоксипиримидин.

2,8 г (0,001 моль) 2,6-диамино"4-тозилоксипиримидина суспендируют в

70 мл безводного этанола. К полученной суспензии при 40 С при перемеши" вании добавляют по каплям 5 мл 704ного водного раствора перекиси водоро да и после этого 3 мл уксусного ангидрида. При нагревании до 60 С получают прозрачный раствор, который при стоянии медленно принимает опаловый цвет, Тонкослойной хроматографией устанавливают, что реакция закончена и наряду с указанным соединением образуется также небольшое количество диацетильного соединения. Фильтрованием отделяют 0,35 г твердого вещества.

Этанол упаривают и остаток охлаждают.

После декантации воды и поглощения остатка в этаноле получают кристаллический продукт. Выход 1,95 г (54 ) указанного соединения, ИК-спектр (KBr) 3440, 1720, 1560, 1660, 1600 см .

ИФ-спектр (ЕВОН),1igggr. 244, 260Sh, 322 нм.

ЯМР-спектр (CDClg+ TFA = d) 2,44 (S, 3H); 3,50 .(S, ЗН); 7,53 (S, 1Н);

7,48 и 8,00 (сЫ, Н).

Пример 9. 6-Амино-1,2-дигид. ро-1-пропионокси-2-имино-4-хлорпиримидин.

8,54 г (0,06 моль) 2,6-диамино-4-хлорпиримидина растворяют при 40 С а и смеси из 80 мл трет-бутанола и

5,3 мл 704-ного водного раствора перекиси водорода . Раствор нагревают до

60 С и при перемешивании добавляют по каплям 18 мл ангидрида пропионовой кислоты с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси была бы

5 155653 ного тетрагидрофурана. I(полученному раствору при перемешивании при кипячении в течение 30 мин добавляют смесь

10 мл уксусного ангидрида и 2 мл 703ного водного раствора перекиси водоро5 да, Смесь кипятят 4 ч, упаривают в вакууме до трети объема, и остаток доводят до рН 8 водным 40 -ным раствором натриевой щелочи, Смесь охлаждают в течение ночи. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой и затем сушат . Получают 1, 0 r (63,. ) целевого соединения.

ИК-спектр (KL ã): 3400 3310, 1660, 1630 см ".

Уф-спектр (МеОН), 9 я, . 230, 294 нм.

Пример 6, 6-Амино-1,2-дигидро-1-ацетокси-2-имино-4-хлорпирими- 20 дин и б-ацетамидо-1,2-дигидро-1-ацетокси-2-имино-4-хлорпиримидин.

4,32 r (0,03 моль) 2,6-диамино-4-хлорпиримидина и 9,3 мл 301-ного водного раствора перекиси водорода ра-25 створяют при 60 С в 150 мл воды. К раствору добавляют при 55-60 С при перемешивании в течение 40 мин по каплям

18 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают при указанной температуре еще 1,5 ч, затем охлаждают до 15ОС и через 2 ч отфильтровывают осадок. Продукт промывают водой и затем сушат. Получают 1,45 г (204)

6-ацетамидо-1 2-дигидро-1-ацетокси"2У

-ими но-4-хлорпиримидина .

Маточный раствор доводят до рН 6 водным раствором натриевой щелочи и оставляют охлаждаться в течение ночи. Кристаллы отфильтровывают, промы- 40 вают водой и затем сушат. Получают

1,2 г (20 ) б-амино-1,2-дигидро-1-ацетокси-2-имино-4-хлорпиримидина. Физические константы продукта идентичны с указанными в примерах 3 и 1 данными 45 соответствующих продуктов, Пример 7. 6-Ацетамидо"1 2-дигидро-1-ацетокси-2-имино-4"n""Toëóoëсульфонилоксипиримидин.

84 r (0,3 моль) 2,6"диамино-4-тозилоксипиримидина суспендируют в

1200 мл безводного тетрагидрофурана.

К суспензии при комнатной температуре добавляют по каплям при перемешивании 40 мл 70"ь-ного водного раствора перекиси водорода, в результате чего образуется прозрачный раствор. К последнему добавляют при перемешивании при 40 С в течение 1 ч 200 мл уксус9 ЪН

Х

" Я

7 155653

60+2 С, По окончании прибавления реакционную смесь перемешивают 2 ч при указанной температуре и затем охлаждают до комнатной температуры. Через

2 ч выпавший продукт отфильтровывают, промывают холодным этанолом и затем сушат. Получают 6,34 r (493) указанного соединения. Из маточного раствора выпадает в течение ночи еще 0,6 r (431

10 продукта.

ИК-спектр (KBr): 1760 см (C=O) .

ЯМР-спектр (ИБО-с1ь): 1, 16 (t., ЗН, CH); 2,65 (g, 2Н, CH); 7,60 (S, 1Н, С -Н); 7,62 (широкий, 1Н, НИ=).

Пример 10. 6-Амино-1,2-дигидро-1-ацетокси-2-имино-4-хлорпиримидин и б-ацетамидо-1,2-дигидро-l-ацетокси-2-имино-4-хлорпиримидин.

В смеси 43 мл зтилацетата и 3 мл

701-ного водного раствора перекиси водорода растворяют при 50 С 4,32 r (0,03 моль) 2,6-диамино-4-.хлорпиримидина, К раствору при 55-60 С добавляэ .ют в течение 90 мин 12 мл уксусного 25 ангидрида. Смесь перемешивают при указанной температуре еще 0,5 ч,затем оставляют на ночь охлаждаться. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат. Получают р

1,80 r (25/) 6-ацетамидо-1,2-дигидро-2-ацетокси-2-имино-4-хлорпиримидина.

Маточный раствор экстрагируют 40 мл

101-ного водного раствора натриевой щелочи.и дважды 40 мл воды. Затем ор35 ганическую фазу упаривают в вакууме до половины ее объема, осадок отфильтровывают и промывают водой. Получают

1,25 г (20 :) б-амино-1,2-дигидро-l- 40

-ацетокси-2-ими но-4-хлорпиримиди на .

Из объединенной водно-щелочной фазы в течение ночи выпадает еще 0,6 г (10 ) продукта.

Пример 11. 6-Ацетамидо-1-аце45 токси-2-имино-4-мезитиленсульфонилокси-1,2"дигидропиримидин.

В снабженной мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой круглодонной колбе объемом 1000 мл суспендируют 45,8 г (0,15 моль) 2, 50

4-диамино-6-мезитиленсульфонилоксипиримидина в 600 мл тетрагидрофурана.

К суспензии добавляют при перемешивании 20 мл (27,2 r) 703-ного водного раствора перекиси водорода, образуется прозрачный раствор. Раствор нагревают постепенно на масляной бане. Ког да температура достигает -tO Ñ, добав8 8 ляют по каплям 100 мл (108, 1 г, l,06 моль) уксусного ангидрида со скоростью, чтобы температура не превышала 60 С. По окончании прибавления смесь перемешивают при 60 С еще 2 ч.

Затем на бане с температурой 60 С удаляют в вакууме тетрагидрофуран и остаток оставляют охлаждаться. Выпавшее вещество отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Получают

34,6 г (56,5i) указанного соединения в форме белого кристаллического вещества, которое плавится с разложением при 162-163 С.

Найдено, б: С 49,94; Н 4,94;

13,95; s 7,?6 °

С <тНЫИ409 Ь

Вычислено, 4 : 49 99; Н 4 94;

N13 72; S 785.

ИК-спектр (KBr): 3400, 1720, 1695, 1580, 1200, 1175, 1050 см .

ЯМР-спектр (WI ): 2, 10, 2, 25, 2;35 (3Н, S); 2,6 (6Н); 2,6 (-CH); 6,6 (1Н, S, 5-Н); 6,85 (2Н, S 3, 5 -Н).

Способ по изобретению позволяет повысить выход целевого соединения с 20-21 до 49-501 и исключить использование легкоразлагающихся перекисей. формула изобретения

Способ получения производных пиримидина общей формулы

z где Х-Y — группа М(0)=СИНЫ,где R1 водород (Ы), или группа

C0R где R — С -Сь -алкил (IB) > а R g Водород ю или Х-Y - группа N(OC0R)C(=NH) —, где

К вЂ” С -Сь-алкил, à Rg — водород (Ia), или группа RCO-, где R - С -Сь -алкил (Ic), Š— хлор, бром или замещенная однократно или многократно

С,-С -алкилом, в случае необходимости арилсульфонилоксигруппа, путем окисления 2,6-диаминопиримидина общей формулы

1556538

)0 присутствии ангидрида кислоты общей формулы

Составитель В. Волкова

Техред М.Ходанич Корректор И. Самборская

Редактор Н. Бобкова

Заказ 567 Тираж 327 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Иосква, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина,101 где 4 имеет указанные значения, перекисным соединением, о т л и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, повышения выхода целевого продукта и расширения ассортимен5 та получаемых продуктов, в качестве перекисного соединения используют перекись водорода и процесс проводят в

I (ксо) о где R — С -Сь-алкил, и 2-20 моль воды и полученное соединение (Ia) или (Хв), или (Ic) или смесь (1а), (Ic) выделяют или гидролизуют для получения соединения (Id) .