Способ получения 2,4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов
Изобретение касается производных полициклических систем, в частности 2,4-диамино пиримидинов (ПА) общей формулы (I) где К - -CH2-CH CH-N C(NH2)-N C-R2; X - CN или СЕ; R - Н или трифторметил; R2 - Rj- CHj,OCH3, SCHjj R - 8СНз,Ш2 или N(№3)2 или их солей, которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в ветеринарии. Для выявления активности среди производных указанного класса соединений были получены новые соединения (I). Их синтез ведут обработкой соответствующих 2,4- дигалоидпиримидиноБ аммиаком. Продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. Испытания соединений (I) показывают , что они малотоксичны в терапевтической дозировке и обладают более высокой антибактериальной активностью и более высоким временем полураспада в организме,чем триметоприм. 3 табл , i СО со to О5 4 СО
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
:c э. о о (I)
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРеТений и ОткРьГГий (21) 3547444/23-04 (62) 3358051/23-04 (22) 31.01.83
:(23) 10.11.81 (31) 8036135 (32) 11.11.80 (33) GB (46) 23.04.87. Бюл. )) 15 (71) Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (GB) (72) Сюзан Мэри Далюг и Пол Марсель
Сконезни (US) (53) 547.853.3.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Современные методы эксперимента в органической химии. M.: Химия, 1968, с.413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4-ДИАМИНО-5(ЗАМЕЩЕННЫХ)-ПИРИМИДИНОВ (57) Изобретение касается производных полициклических систем, в частности 2,4-диамино пиримидинов (ПА) общей формулы (5D 4 С 07 D 239/48, 403/06 //
// А 61 К 31/505 где К вЂ” -СН2-CH=CH-N=C (NH2) -¹C-К2, Х вЂ” CN или СН; R — Н или трифторметил1 В.2 NH21 к) — СНэ, ОСНОВ, БСН, R — $СНЗ, МН 2 илн N(СН3)2 у или их солей, которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в ветеринарии. Для выявления активности средй производных указанного класса соединений были получены новые соединения (I) . Их синтез ведут обработкой соответствующих 2,4дигалоидпиримидинов аммиаком. Продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. Испытания соединений (Х) показывают, что они малотоксичны в терапевтической дозировке и обладают более высокой антибактериальнойактивностью и более высоким временем полураспада в организме,чем триметоприм. 3 табл
1306473
Изобретение относится к способу получения 2,4-диамино-5-(эамещенных)— пиримидинов — новых биологически активных соединений, которые могут най- ти применение в ветеринарии. 5
Цель изобретения — способ получения новых производных 2,4-диаминопиримидинов, практически нетоксичных в терапевтическом отношении, обладающих более высокой антибактериальной активностью и более высоким временем полураспада в организме.
Пример 1. A. 5-(8-Амино-7-метил-5-хинолилметил)-2,4(lН,ЗН)-пиримидиндион.
Смесь 8, 36 г (О, 0406 моль) 5- ((диметиламино)метил.1-урацилгидрохлорида и 6,43 г (0,0406 моль) 8-амино-7-метилхинолина в 60 мл этиленгликоля в атмосфере азота нагревают при 135 С о 20 в течение 4 ч. Полученную смесь охлаждают и выпавшую в осадок твердую
-часть собирают, промывают этанолом и эфиром и сушат. Неочищенный продукт чистят, получив суспензию в 550 мл кипящего этанола и собрав нерастворимую часть. Выход продукта А. 8,90 г (78/), т;пл. 302-305 С с разложением.
Вычислено,X: С 76,80; Н 6,14;
N 17,06.
С,„Н201 1 .
Найдено,X.: С 76,82; Н 6, 17;
N 17,04.
В. 5-(8-Амино-7-метил-5-хинолилметил)-2,4-дихлорпиримидин.
Смесь 2,82 r (0 01 моль) 5-(8-амино-7-метил-5-хинолилметил)-2,4-(1Н, ЗН)-пиримидиндиона в 50 мл фосфорилхлорида нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3,5 ч.
Избыток РОС1 удаляют в вакууме, а остаток перемешивают с водным раствором карбоната натрия. Полученную твердую часть сушат до получения
2,66 r (837) продукта В.
Часть образца перекристаллизовывают из этанола для аналитики. Т. пл. 209-21 1 С.
Вычислено,X С 56,44; Н 3,78;
N 17,55; Сl 22,221.
С Ь И С1, Найдено, Е: С 56, 27; Н 4, 09;
N 17,46; С l 22, 11.
С. 2,4-Диамино-5-(8-амино - 7-метил-5-хинолилметил) -пиримидингидрохлорид.
Суспензию 2,00 r (6,26 моль) 5(8-амино-7-метил-5-хинолилметил)-2,4дихлорпиримидина в 40 мл этанола,насыщенного аммиаком, нагревают в автоклаве при 150 С в течение 9 ч.Твердую часть, которая выпала в осадок при охлаждении, промывают водой, су" шат, получают 1,28 г неочищенного продукта (73 ) в виде свободного основания.
Часть продукта переводят в дигидрохлоридгидрат путем перекристаллиза" ции из 607.-ного водного этанола с концентрированной соляной кислотой, т.пл. более 310 Ñ с разложением.
Вычислено,7.: С 48,52; Н 5,43;
N 22,64; С! 19,10.
Найдено, X: С 48 52; Н 5,45;
N 22,62; Cl 19,06.
Пример 2. А. 7-Метокси-8-нитрохинолин.
К свежеприготовленному раствору натрия (16,5 г; 0,720 моль) в метаноле (750 мл) добавляют 7-хлоро-8нитрохинолин (18,72 г; 0,090 моль).
Смесь кипятят с обратным холодильником в,течение 3 ч, охлаждают, фильтруют, твердый остаток собирают. Мз него готовят взвесь в воде, фильтруют, маточник упаривают, сушат. После перекристаллизации из толуола получают 16,12 г (88X); т,пл.178-178,5 С.
Вычислено,X: С 58,82; Н 3,95;
N 13,72.
С „,Н, 1,0,.
Найдено,X: С 58,66; Н 3,78;
N 13,69.
В. 8-Амино-7-метоксихинолин.
Суспензию продукта из примера 2А (4,83 г; 2„36 ммоль) в этаноле 100мл с 107-ным палладием на угле (0,10 r) гидрируют при 400 + (2,31 кг/см )до прекращения расхода водорода. Реактор подогревают для растворения твердого осадка, катализатор отфильтровывают, маточник концентрируют до небольшого объема, из которого и выделяют продукт В. (3,40 г; 82X); т. пл. 114-115 С.
Вычислено,X: С 68,95; Н 5,79;
N 16,08.
С„, Н „,Н,0
Найдено, Ж: С 68, 94; Н 5, 80;
N 16,01.
С, 5- (8-Амино-7-меток си-5-хинолилметил)-2,4-(lH ÇÍ)-пиримидиндион.
Аналогично способу из примера ЗА с продуктом по примеру 2В (7,31 r;
41,9 ммоль) получают продукт С.
1306473 (10,06 г, 80 ), т. пл. выше 320 С с разложением.
Вычислено,X: С 60,40; Н 4,73;
N 18,78.
С„, Н„,И 0 5
Найдено,X: С 60,17; H 4,76;
N 18,41.
О. 5-(8-Амино-7 — метокси-5-хинолилметил)-2,4-дихлорпиримидин.
Продукт из примера 2С (3,00 г;
10,0 ммоль) используют для получения продукта D. (2,49 г, 74X),т.пл.14915! С с разложением.
Вычислено,X С 53,75; Н 3,61;
N 16,71; C) 21,15.
С„, Н„, 1,С), О.
Найдено, : С 53,76; Н 3,63;
N 16,71; CI 2),09.
Е. 2,4-Диамино-5-(8-амино-7-метокси-5-хинолилметил)-пиримидиндигидрохлорид.
Продукт из примера 2D (2,49 г, 7,4 ммоль) используют для получения продукта E. (),67 г; 6)X), т.пл.287289 С с разложением. о
Вычислено, .: С 48,79; Н 4,9!;
N 22,76; Cl 19,20.
С Н >lN O 2НС) .
Найдено, : С 48,65; Н 4,94;
N 22,72; С) )9,13.
Пример 3. А. 5-(8-Диметиламино-7-метокси-5-хинолилметил) — 2,4- (I H, ЗН)-пиримидиндион.
К раствору 5-(8-амино-7-метокси5-хинолилметил)-2,4-(IН,ЗН)-пиримидиндиона (3,)0 г; 10,0 ммоль) в 88 муравьиной кислоты (40 мл) добавляют
37 формальдегида (2,5 г) . После ки40 пячения с обратным холодильником в течение 18 ч полученный раствор упаривают до красного стеклообразного продукта, который растворяют в воде (20 мл). После нейтрализации этого раствора NaHCO> получают желто-коричневый осадок (3,1 r). После перекристаллизации из 95 -ного этанола получают продукт A. в виде желтых игл (1,2 г; 60 ), т.пл. 260-263 С с разложением.
Вычислено,X: С 62,56; Н 5,56;
N 17,17.
С „, Н 1,0,.
Найдено,X: С 62,54; Н 5,56;
N 17,17.
В. 2,4-Диамино-5-(8-диметиламино7-метокси-5-хинолилметил)-пиримидиндигидрохлорид.
Продук; из примера ЗА (1,30 г;
3,98 ммоль) превращают в 2,4-дихлорпиримидин аналогично способу по примеру )В. После аминирования по способу примера IС получают 2,4-диамино-5(8-диметиламино-7-метокси-5-хинолилметил)-пиримидингидрохлорид (20 ) перекристаллизацией из 95 .-ного этанола, т.пл. 242-244 С с разложением.
Вычислено,X: С 51,39; Н 5,,58;
N 21,15; С! 17,85.
С„., Н N О 2НСI .
Найдено, : С 51,39; Н 5,60;
N 21,12; С! )7,80.
Пример 4. А. 5-(8- (1-Пирролил)-7-метил-5-хинолилметил)-2,4(IН,ЗН)-пиримидиндион.
Смесь продукта из примера IA (5,00 r, 17,7 ммоль) и 95 2,5-диметокситетрагидрофурана (2,71 г;
19,5 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем охлаждают. Растворитель упаривают, остаток смешивают с водой. Твердую часть отделяют и тщательно растирают в кипящем этаноле до получения продукта А. в виде зеленого твердого вещества (3,73 г; 63 ), которое пригодно для дальнейших превращений.
Структуру подтвердили по данным ЯМР.
В. 2,4 — Диамино-5- 8-(1-пирролил)—
7-метил-5-хинолилметил)-пиримидинацетат.
Продукт из примера 4А (3,73 г;
11,2 ммоль) используют по примеру IB для получения 2,4-дихлоро-5- f8-(1— пирролил)-7-метил-5-хинолилметил)-пиримидина (1,63 г; 39 ). Часть его (1,44 г; 3,90 ммоль) используют без дальнейшей очистки для получения свободного основания продукта В. (1,08 г
84 Ж). Ацетатную соль получают, лио- филизируя раствор свободного основания в смеси уксусная кислота — вода.
Структуру подтвердили ЯМР и масс-спектрометрией. Вещество застекловывается при )10 С.
Вычислено,X: С 63,4; Н 5,78;
N 21,13.
С„, Н„, ), С,Н,0,.0,4Н,0.
Найдено,X: С 63,35; Н 5,34;
N 21,15.
Пример 5. А. 5-(8-диметиламино-7-метил-5-хинолилметил) — 2,4-(IН, ЗН)-пиримидиндион.
Продукт из примера )А (I 4) г;
5,0 ммоль) используют по примеру ЗА
1306473 до получения желтовато-коричневого твердого продукта А. (0,63 г, 41 7).
После перекристаллизации из этанола получают аналитический образец с т.пл. 267-270 С с разложением.
Вычислено, : С 66,79; Н 5 85;
N 18,05.
С „„Н„, N+0>.
Найдено,X: С 65,54; Н 5,91;
N 17,98. 10
В. 2,4-Диамино-5-(8-диметиламино7-метил-5-хинолилметил)-пиримидиндигидрохлорид, Продукт из примера 5А (1,33 г;
4,30 ммоль) используют аналокичным 15 способом по примеру 1В для получения
2,4-дихлор-5-(8-диметил-амина-7-метил-5-хинолилметил)-пиримидина (О, 79 r, 58 7). его используют без дальнейшей очистки по примеру ЗС до получения 20 соединения в виде желто-коричневого твердого вещества (О, 32 г; 37 Х), .т.пл. 250-252 С с разложением, после перекристаллизации из 95Х-ного зтанола, содержащего НС1
Вычислено,X: С 52,92; Н 5,88;
N 21,78; Сl 18,38.
C1zHgoN& 2НС1 ° 0,25Н О.
Найдено,X: С 52,77; Н 5,90;
N 21,74; Cl 18,22. 30
Пример 6. А. 5-(7-метил-5хинолилметил) -2, 4- (l Н, ЗН) -пиримидиндион.
Продукт из примера 1А (1,41 г;
5,00 ммоль) растворяют в 50Х-ной вод- 35 ной серной кислоте (10,5 мл) при нагревании, затем охлаждают до 5 С до образования суспензии. Добавляют раствор нитрата натрия (0,36 г;5,0ммоль1 в воде (3,5 мл), поддерживая при этом,40 температуру ниже 10 С. После добавления нитрата натрия добавляют холодную 507.-ную гипофосфористую кислоту (33,3 мл). Эту смесь медленно нагревают до комнатной температуры за 2 ч, 45 а затем дополнительно добавляют 3,3 мл
50Х-ной гипофосфористой кислоты. Спустя 5 дней, полученную смесь разбавляют водой, греют до растворения твердой части и осторожно добавляют карбонат натрия до рН 8. После охлаждения получают продукт A. (1,25 г;
93 Х), т.пл . 293-296 С с разложением, после перекристаллиэации из метанола.
Вычислено, Х: С 65, 21; Н 5, 11;
N 15,21.
С1 Н „ 0 0,5Н О.
Найдено, 7: С 65,03; Н 5,29;
N 15,23.
В. 2,4-Диамино-5-(7-метил-5-хинолилметил)-пиримидиндигидрохлорид.
4-Амино-2-1 2-(третбутоксикарбониламино)-ацетамидо )-5-(7,8-диметокси-2Н-l-бензопиран-5-илметил)-пиримидин (0,15 г; 1,9 ммоль) используют по примеру 1В до получения 2,4-дихлоро-5-(7-метил-5-хинолилметил)-пиримидина (0,52 г; 90 ). Его используют без дальнейшей очистки аналогичным способом по примеру ЗС до получения соединения в виде розоватого твердого вещества с т.пл. 338-340 С с разложением.
Вычислено, Х: С 50 57; Н 5,38;
N 19,66; Сl 19,90.
С„,Н„,N ЗНС1 Н,О.
Найдейо, .: С 50,40; Н 5,42;
N 19,59; Cl 19,83.
Пример 7. Смесь 7-хлоро-8нитрохинолина (3,00 г; 14,4 ммоль) натрия (2,65 r) и абсолютированного этанола (100 мл )кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 ч, а затем охлаждают. Желтовато-коричневый осадок отфильтровывают, получают взвесь с водой и сушат до получения указанного в заглавии соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (2,72 г; 87 Х), т.пл. 161"
164 С.
Вычислено, X: С 60,55; Н 4,62;
N 12,84.
С „,, Н„„И О .
Найдено„Х: С 60,34; Н 4,68;
N 12,78.
В. 8-Амино-7-этоксихинолин.
7-Этокси-8-нитрохинолин (2,62 г;
12,0 ммоль) в абсолютированном этаноле (200 мл) встряхивают с 10Х-ным палладием на угле (0,10 r) в атмо" сфере водорода (50Ч = 3,5 кг/см ) в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют до 10 мл. Указанное соединение кристаллизовалось в виде желтых игл (1,86 г; 82Х),т.пл .94954С
Вычислено, Х: С 70 19; Н 6,43;
N 14,88.
С 1 Н 11Н О.
Найдено, Х: С 70,16; Н 6,47;
N )4,87.
С. 5-(8-Амино-7-этокси-5-хинолилметил)-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндион.
473 лем при элюировании смесью этанол-метиленхлорид. После перекристаллизации из смеси этанол-вода, содержащей соляную кислоту, получают продукт С. в виде красно-оранжевых игл (1,26 г;
56 7 из продукта по примеру IЗВ), о т.пл. более 300 С с разложением.
Вычислено, 7: С 46, 76; Н 4, 71;
N 21,81; S 8,32; С) 18,40.
С Н Я6 И 68 " 2НС I .
Найдено, 7: С 46 75; Н 4 75;
N 21,78; $ 8,29; Сl 18,35.
Пример 9. А. 5-(8-Диазо-7метокси-5-хинолилметил)-2,4-(IН,ЗН)пиримидиндионтетрафторборат.
Продукт из примера 2С (1,46 г;
4,90 ммоль) суспендируют в 487-ной фторзамещенной борной кислоте (15 мл) и охлаждают до О С. Добавляют раствор нитрита натрия (О, 37 г; 5,2ммоль) в воде (0,8 мл), поддерживая температуру ниже 5 С. Полученный раствор
7 1306
По способу примера IA с 8-амино7-этоксихинолином (1,76 г;9,35ммоль) получают продукт С. (),56 г; 54 7), т.пл. более 208 С с разложением.
Вычислено, 7: С 61,53; Н 5,)6;
N 17,94.
С1 Н ьМФО з, Найдено, 7: С 61,62; Н 5,22;
N 17,85.
D. 2,4-Диамино-5 †(8-амино-7-этокси-5-хинолилметил)-пиримидин.
Продукт из примера 7В (1,50 г, 4,80 ммоль) используют способом,аналогичным примеру IB, в результате лов лучают 5-(8-амино-7-этокси-5-хинолил- 15 метил)-2,4-дихлоропиримидин в виде желтого твердого вещества (1,51 r, 90 7). Твердый продукт используют без дальнейшей очистки способом аналогичным примеру I С,,для получения указанного соединения в виде желтого твердого вещества (1,11 г; 75 7), перекристаллизованного из этанола, т. пл. 218-2200С с разложением.
Вычислено, 7.: С 61,92; Н 5,85;
N 27,08.
16 18 6
Найдено,7.: С 61,68; Н 5,88;
N 26,96.
Пример 8. А,. 7-Метилтио-8-ни-30 трохинолин.
Раствор натрийметилмеркаптида получают, пропуская метилмеркаптан череэ охлажденный (ледяная баня ) раствор натрия (1,) г; 48 мезквив) в ме- 35 таноле (200 мл). Добавляют 7-хлоро8-нитрохинолин (5,00 г; 24,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Осадок отфильтровывают, промывают метанолом и водой до получения
7-метилтио-8-нитрохинолина в виде бледно-желтого твердого вещества (4,72 г; 89 7). Т.пл. 163-164 С.
Вычислено, 7.: С 54,33; Н 3,66;
N 12,72; S 14,56.
С„, Н,М,О, S.
Найдено, 7.: С 54,61; Н 3,68;
N 12,68; S 14,48.
В. 5-(8-7 -))етилтио-5-хинолилметил)-2,4-(!Н,ЗН)-пиримидиндион.
Перемешиваемую смесь 7-метилтио3-нитрохинолина (3,00 г, 13,6 ммоль), воды (15 мл) и ледяной уксусной кислоты (15 мл) выдерживают при темпера-55 туре 110 С, а в это время порциями более чем за 1,25 ч добавляют железо (40 меш; 2,38 г). После дополнительного получаса полученную смесь упаривают досуха. Оставшийся черный стеклообразный продукт экстрагируют этилацетатом кипящим с обратным хо лодильником (Зхl00 мл). Этилацетатные экстракты промывают 2н. NaOH (50 мл), Н> О (50 мл), насыщенным
NaC1 (50 мл) и сушат над сульфатом магния. После выпаривания получают
8-амино-7-метилтиохинолин в виде красного сиропа (2,6 r) достаточной степени чистоты (ТСХ, 1Н-ЯМР) для использования по способу примера ЗА для получения указанного соединения в виде желтовато †коричнево твердого вещества (2,02 г; 47 7) с т.пл. 308о
310 С с разложением. Структура подтверждена по спектрам IH-ЯМР.
Вычислено, 7: С 57,3); Н,4,49;
N )7,82; S 10,20.
С„Н )) SO..
Найдено, 7: С 57 39; Н 4 50;
N l7,80; S 10,15.
С. 2,4-Диамино-5-(8 — амино-7-метилтио-5-хинолилметил)-пиримидингидрохлорид.
Продукт из примера 8В (1,84 г, 5,85 ммоль) используют по способу примера IВ для получения 5-(8-амино7-метилтио-5-хинолилметил)-2,2-дихлорпиримидина в виде желтовато-коричневого порошка (1,93 г) . Твердый продукт используют без дальнейшей очистки до получения указанного соединения в виде желтого порошка(1,54 r), после очистки на колонке с силикаге9 13064 перемешивают при 0 С в течение 15 мин, затем выливают в охлажденный льдом метанол (75 мл) при перемешивании.
Образовавшийся твердый продукт собирают, промывают метанолом и эфиром 5 и сушат на воздухе до получения
1,93 г (99 %) диазониевой соли.
l
В. 5-(7-Метокси-5-хинолилметил)2,4-(lÍ,ЗН)-пиримидиндион.
Продукт из примера 8Е кипятят с об- ратным холодильником в метаноле (150 мл) в течение 45 мин. Образовавшийся темно-KpGcHbIA раствор охлажда" ют, нейтрализуют концентрированной
15 гидроокисью аммония, адсорбируют на силикагеле, чистят с помощью хроматографической колонки, элюируя смесью метанол-метиленхлорид (1 : 9), получают предлагаемое соединение (0,97 г;
70 %), т.пл. 302-304 С с разложением о 20 и предварительным потемнением.
Вычислено, %: С 61,64; Н 4,83;
N 14,38.
C „H,I,N,0, 0,5Hz0.
Найдено, %: С 61,59; Н 4,59;
N 14,43.
C. 2, 4-Дихлоро-5- (7-метокси-5-хинолилметил)-пиримидин.
Продукт из примера 9В (0,91 г;
3,2 ммоль) превращают в указанное соецинение (0,62 r, 60 %. )по способу примера 1В. Полученный продукт охарактеризован по спектру Н-ЯМР и массспектру и использован без дальнейшей очистки.
D. 2,4-Диамино-5-(7 — метокси-5-хинолилметил)-пиримидин;
Продукт из примера 9С (0,60 г, 1,9 ммоль) превращают в указанное соединение по способу примера 1С. Неочищенное основание (0,39 r; 73 %) пе- рекристаллизовывают из 95%-ного этанола до получения белого твердого ве- щества; т.пл. 275 С с разложением и о предварительным потемнением.
Вычислено,%.: С 61,67; Н 5,59;
N 23,97.
С„, Н „ 1,0
Найдено, %: С 61 70; Н 5 18;
N 23,98.
Пример 10. А. 5-(7-Метокси-8метилмеркапто-5-хинолилметил) -2, 4(1Н, ЗН) -пиримидиндион.
Продукт из примера 9А (, 89 г;
4,80 ммоль) по частям добавляют к теплому (80 С ) раствору тиомочевины (0,50 r; 6,6 ммоль) в воде (6 мл).
После нагревания в течение 30 мин ре10 акционную смесь охлаждают и полученную изотиоурониевую соль собирают и сушат (1,53 г; 72 %)., Без дальнейшей очистки эту соль добавляют к раствору бикарбоната натрия (0,58 г;6,9ммоль) в воде (15 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Bbtделяющееся при этом темно-пурпурное твердое вещество собирают, сушат (1,16 г, 100 %), получают 5-(8-меркапто-7-метокси-5-хинолилметил)-урацил, загрязненный примерно 20% дисульфида. Часть этого твердого продукта (0,78 г; 1,97 ммоль) алкилируют метилиодидом (0,28 г;1,97 ммоль) в воде (7,5 мл) с lн. гидроокисью натрия (2,0 мл; 2,0 ммоль). Нерастворимую часть отфильтровывают и рН фильтрата доводят до 6 уксусной кислотой, в осадок выпадает указанного
0,40 г (61 %) соединения. Т.пл.256о
258 С с разложением. Структура подтверждена Н-ЯМР.
В. 2,4-Дихлоро-5-(7-метокси-8-метилмеркапто-5-хинолилметил)-пирими,цин.
Продукт из примера 10А (0, 27 r
О, 82 ммоль ) используют анало гичным примеру 1В способом до получения предлагаемого соединения (0,14 г, 47 %).
С. 2,4-Диамино-5-(7-метокси-8-метилмеркапто-5-хинолилметил)-пиримидин.
Продукт из примера 15В (0,14 г;
0,38 ммоль) используют аналогичным примеру 1С способом для получения указанного соединения в виде светложелтого твердого продукта (0,05;
41 %), после перекристаллизации из
95%-ного этанола, т.пл.252-253 C с разложением.
Вычислено, %: С 58,70; Н 5,23;
N 21,39; $ 9,79.
С чн 17N50.
Найдено, %: С 58,54; Н 5,28;
N 21,30; S 9,77.
Пример 11 ° 2,4-Диамино-5-(3метил-ЗН-нафт-(1,2-d)-имидазол-5-илметил)-пиримидин, Смесь 2-метиламино- 1-нафталинамина- и 5-(диметиламино )-метилурацилхлоргидрата (2,2 г; 9,9 ммоль) в этиленгликоле (20 мл) нагревают до . температуры 150 С в атмосфере азота о в течение 15 ч. После охлаждения добавляют воду (40 мл) и образующийся в результате осадок собирают, кипятят в этаноле и фильтруют. Фильтрат упаривают досуха и остаток подвергают хроматографической обработке на силикагеле с использованием смеси дихлорметан:метанол (9:1). Получают
0,36 г (12X) 5-(3-метил-ЗН-нафт(1,2-d)-имидазол — 5-илметил)-2,4-(1Н, ЗН)-пиримидиндиона. Его используют по примеру 1В для получения 0,32 г (79 ) 2,4-дихлор-5-(3-метил-ЗН-нафт- 10 (1,2 †)-имидазол — 5-илметил)-пирими— дина и по примеру 1С для получения
0,20 г (70 ) указанного соединения, т. пл. 7 340 С.
Вычислено, X: С 65 80; Н 5 41;
N 27,08.
С Н И О 1/3Í О.
Найдено,X: С 66,11; Н 5,49;
N 26,69.
Пример 12. А. 5-(8-Амино-7- метокси-5-изохинолилметил)-урацил.
8-Амино-7-метоксиизохинолил (1,80 г; 10,3 ммоль) превращают в указанное соединение из примера 1А; изолируют в виде оранжевого порошка (l,90 г; 62 Х); т.пл. 240 С с разложением.
Вычислено, : С 56,16; Н 5,18;
N""17,46.
С„ Н 4NqOg 5/4Н20.
Найдено, .: С 56,03; Н 5,16;
N 17,47.
В. 5-(8-диметиламино-7-метокси-5изохинолилметил)-урацил.
Продукт иэ примера 12А (3,20 r) 35 используют по примеру ЗА. Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле. Элюирование при помощи 10 -ного МеОН-СНгС1г дает соединение В. в виде серо-желтого порошка 40 (2,64 г; 81 ), т.пл. 222-224 С с разложением.
Вычислено,X: С 62,56; Н 5,56;
N 17,17.
С НцН О
Найдено, : С 62,40; Н 5,61;
N 17,08.
С. 2,4-Диамино-5-(8-диметиламино7-метокси-5-иэохинолилметил)-пиримидин.
Продукт из примера 12В превращают в 2,4-дихлорпиримидин с использованием метода по примеру 1В. Аминирование.по примеру 1С дает соединение примера 1С после хроматографической обработки на силикагеле, элюированном
15Х-ным ИеОН вЂ” СНгС12, и кристаллизации из HzO — EtOH: желтые кристаллы
1306473 !2 (37 ), т.пл. 274-276"С с разложением.
Вычислено, Х: С 62,08; Н 6,28;
N 25,55.
С„ Н Ь,О 1/- Н О.
Найдено, : С 61,99; Н 6,32;
N 25,35.
Пример 13. А. 5- (8-Лиметиламино-7-этокси-5-хинолилметил)-урацил.
Продукт из примера 7С (9,12 г;
29,2 ммоль) используют по примеру ЗА.
Получают соединение А. в виде желтого порошка (4,91 г; 47 ), т.пл. 254257 С с разложением. о
Вычислено, Х: С 60,93; Н 6,14;
N 15,79.
С 1ВН2оИ.,!Оз 4/5Н20.
Найдено, Х: С 60,93 Н 6Ä09;
N 15,72.
В . 2, 4-Диамино — 5 — (8-диме тиламино7-этокси-6-хинолилметил)-пиримидиндихлоргидрат.
Продукт из примера 13А превращают в 2,4 — дихлорпиримиднн аналогично примеру 1В с 89Х-ным выходом. Аминирование по примеру IC дает свободное основание соединения В. в виде желтого порошка(82 ), которое элюируют из колонны силикагеля. Кристаллизацией из 95Х-ного этанола с концентрированной хлористоводородной кислотой получают не совсем белое твердое вещество (71 ), т.пл. 220-222 С с разложением.
Вычислено, Х: С 50,35; Н 6,10;
N )9,57; С! 16,52.
С Нгрбо . 2НС1 - Нго.
Найдено, Х: С 50,20; Н 6,13;
N 19,59; Cl 16,61.
Пример 14. А. 5-(4-Амино-3метил-1-нафтилметил)-урацил.
1-Амино-2-метилнафталин получают при помощи восстановления 2 †мет-1— нитронафталина (10,00 г; 53,4 ммоль) с 10 Х Рй/С (0,15 r) водород (3,5 кг/см ) в абсолютном этаноле г (200 мл) в течение 18 ч. Фильтрация и выпаривание дают темное масло (8,28 r), которое нагревают до температуры 135-145 С с 5-((диметиламино) метил1-урацилхлоргидратом(13,75 г;
53,4 ммоль) в этиленгликоле (100 мп) в атмосфере азота в течение 4 ч. Осадок выделяют фильтрацией иэ холодной реакционной смеси и из него приготавливают шлам с этанолом, в результате чего получают соединение А. в
13
14
1306473 виде рыжевато-коричневого порошка (I0,90 г; 73%), т.пл. 295-298 С с разложением.
Вычислено, %: С 68,31; Н 5,37;
N 14,94. 5
С„, Н„, 1 „О,.
Найдено, %: С 68,33; Н 5,40;
N 14,96.
В. 5-(4-Диметиламино-.3--метил-!— нафтилметил)-урацил. 10
Продукт из примера 14А (10,45 г;
37,1 ммоль), 37%-ный формальдегид (9,02 r, Ill ммоль) и 88%-ная муравьиная кислота (130 мл) дефлегмируются в течение 18 ч. Раствор выпаривают до коричневого масла, которое растворяют в воде (75 мл). рН раствора доводят до 7 при помощи 5н, раI створа гидрата окиси натрия, а полученный в результате осадок собирают 20 и промывают с использованием воды, в результате чего получают соединение в виде не совсем белого твердого вещества (11,31 г; 96 X) т.пл.258о
261 С с разложением.
Вычислено, %: С 67,91; Н 6 33
Ы 13,20.
СЛН1у 1ЬОа 1ПН О.
Найдейо, %: С 67,88; Н 6,37;
N 13,19. 30
С. 2,4-Дихлор-5-(4-диметиламиноЗ-метил-l-нафтилметил)-пиримидин.
Продукт из примера 14В (10,85 r;
34,1 ммоль) дефлегмируют с фосфорилхлоридом (160 мл) в течение 2,5 ч. 35
Полученный в результате темно-коричневый раствор охлаждают и вливают в смесь лед-вода (1500 г).при энергичном перемешивании. Полученную смесь (рыжевато-коричневое твердое вещест40 во присутствует) нейтрализуют при помощи 5н. раствора гидрата окиси натрия и экстрагируют при помощи хлористого метилена. Экстракт сушат (MgSO<) и пропускают через прокладку из сили45 кагеля ° Получают соединение С. в виде серо-желтого твердого вещества (9,30 г; 79 %) . Рекристаллиэация из абсолютного этанола дает серо-желтые о 50 лластинки, т.пл. 121-123 С.
Вычислено, %: С 62,44; Н 4,95;
N l2,14; Cl 20,48.
С1Ъ H ЛС111 3 °
Найдено, 7: С 62,27; Н 4,99;
N 12,09; Сl 20,45.
D. 2,4-Диамино-5-(4-диметиламиноЗ-метил-l-нафтилметил)-пиримидин.
Продукт из примера 14С (7„00 г;
20,2 ммоль) в этаноле, насыщенном аммиаком, при температуре 0 С (215мл) нагревают в бомбе Парра до температуры 150 С, которая поддерживается в течение 12 ч. Бомбу охлаждают и осадок отделяют фильтрацией, промывают этанолом, затем водой, в результате чего получают соединение в ниде белого порошка (3,58 r; 58 %) после элюирования из колонны силикагеля при помощи MeOH:CH C1 (I 9); т.пл.214217 С с разложением.
Вычислено, %: С 70,33; Н 6,89;
N 22,78.
С „3H211N
Найдено, %: С 70, 26; Н 6, 91;
N 22,81.
Пример 15. А. 5-(4-Амино-3" м е ток си-1-нафтилме тил) -ур ацил .
1-Амино-2-метоксинафталин (8,40 г;
48,5 ммоль) и 5- ((диметиламино)метился урацилхлоргидрат (11,13 г;54,1 ммоль) в этиленгликоле (100 мл) нагревают до температуры l40-160 С в атмосфере азота и эта температура поддерживается в течение 5 ч. Осадок, который образуется при охлаждении, используют для приготовления шлама при дефлегмировании в абсолютном этаноле (100мл) в результате чего получают соединение в виде рыжевато-коричневого порошка (10,03 г; 70 %), т.пл. 261-264 5 С с разложением.
Вычислено, %: С 64,64; H 5,09;
N 14,13.
С„,Н „,Н,О, .
Найдено, %: С 64,59; Н 5,12;
N 14,08.
В. 5-(4-Диметиламино- 3-метоксиl-нафтилметил)-урацил.
Продукт из примера 15А (5,00 г;
16,8 ммоль),, 37%-ный формальдегид (4,10 г; 50,,4 ммоль) и 88%-ный раствор муравьиной кислоты дефлегмируют в течение 18 ч. Раствор выпаривают до сухого состояния и остаток растворяют в воде (50 мл), а рН доводят до 7 при помощи 5н. раствора NaOH.
Полученный в результате осадок промывают водой. Получают соединение в виде белого твердого вещества (5,28 г; 96X); т.пл ° 270-273 С с разложением.
Вычислено, %: С 66,45; Н 5,89;
М 12,91.
С.р Н„N O) 473
20
15 1306
Найдено, 7.: С 66, 22; Н 5, 96;
N 12,82.
С. 2,4-Диамино-5-(4-диметиламиноЗ-метокси-l-нафтилметил)-пиримидин.
Продукт из примера 15В (4,98 г;
15,3 ммоль) превращают по примеру
14С в 2,4-дихлорпиримидин (3,90 г;
707); получают желтое твердое вещество; т.пл. 112-1!3 С; структура подтверждается при помощи IH-ЯМР и масс †спектра. Аминирование 3,50 г (9,66 ммоль) дихлорпиримидина по примеру 14D дает соединение в виде белых кристаллов после двух рекристаллизаций из EtOH (0,55 r, 187); т.пл. 233-234,5оС с разложением.
Вычислено, 7: С 66,85; Н 6,55;
N 21,66.
СОН2 .И10 °
Найдено, 7: С 66,84; Н 6,60;
N 21,59.
Пример 16. А. 7-Метилизохинолин. м-Толуальдегид (60,1 г,0,500 моль)> аминоацетальдегиддиметилацеталь (52,6 г; 0,500 моль) и бенэол (350 мл) дефлегмируют до отделения воды в вычисленном объеме в ловушке Дина-Штарка, примерно в течение 1 ч. Выпаривание бенэола дает м-метилбензаламиноацеталь в виде серо-желтой жидкости (104,8 r), порцию которой (57,6 г, 0,278 моль) растворяют в трифторуксусном ангидриде (135 мл) при температуре О С в атмосфере азота. Этот 35 раствор по каплям добавляют в течение 30 мин в раствор BF CH CO H (100 мл) в трифторуксусйом ангидриде (135 мл), все растворы получают и поддерживают при температуре ОоС при 40 перемешивании. Темно-голубой раствор хранят при температуре 10 в течение
2,5 дней, а затем сливают на 800 г льда. Полученную в результате смесь перемешивают в течение 20 мин и филь-45 труют через Целит с тем, чтобы удалить темный, напоминающий деготь материал. Прозрачный зеленый фильтрат подщелачивают до рН 8-9 при помощи концентрированного гидрата окиси аммония и экстрагируют при помощи хлористого метилена (2х800 мл). Экстракт сушат (MgSOq) упаривают. Получают красновато-коричневое масло (10,3 г). Элюирование колонны с си55 ликагелем при помощи EtOAc:гексана (1:1) дает соединение в виде желтого, напоминающего воск твердого вещества (6,59 г; 177); ЯМР-спектр идентичен ЯМР-спектру пробы, кристаллизованной иэ гексанов; т.пл. составляет 65-68 С.
Вычислено, 7.: С 82,84; Н 6,40;
N 9,66.
С1о Н ! /1ОН20.
Найдено, 7.: С 82,98; Н 6,38;
N 9,58.
В. 7-Метил †-нитрохинолин.
В раствор 7-метилизохинолина
-(2,50 г, 17,5 ммоль) в концентрированной серной кислоте (6,7 мл) добавляют дымящуюся азотную кислоту (1,85 мл), при этом температуру поддерживают на уровне Π†!О С. Полученный в результате раствор перемешивают при температуре О С в течение о
0,5 ч, а затем при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затеи вливают в лед и подщелачивают 5н. раствором гидрата окиси натрия. Осадок промывают водой и кристаллизуют иэ зтанола. Получают 7-метил-8-нитрохинолин в виде оранжево-. коричневых игл (1,60 г; 497), т.пл. 134-136 С.
Вычислено, 7: С 63,83; Н 4,29;
N 14,89.
С„, Н, 1,0,.
Найдено, 7.: С 63, 71; Н 4,29;
N 14,75.
С. 8-Амино-7-метилизохинолин.
7 †Мет-8-нитроизохинолин (3,59 г;
19,1 ммоль) в метаноле (250 мл) перемешивают встряхиванием с 107 Pd/С (300 мг) в атмосфере водорода (3,5 кг/см )в течение ч. Фильтрация и упаривание дают соединение, название которого приведено в подзаголовке примера, в виде желто-коричневого твердого вещества (2,96 г;
977), т.пл. 154-157 С.
Вычислено, 7: С 75, О 7; Н 6, 43;
N 17,51.
С о Н „N - 1/10H О.
Найдено, 7.: С 74,91; Н 6,46;
N 17,54.
D. 5-(8-Амино-7-метил-5-изохинолилметил)урацил.
Продукт из примера 16С (2,94 г;
)8,4 ммоль) используют по примеру 1А, в результате чего получают соединение в виде желтого твердого вещества (3,87 г; 737), т.пл. )300оC.
Вычислено, 7: С 62,62; Н 5,11;
N 19,47.
С1 Н1,! N O 3/10 Н„О.
13064
Найдено, %: С 62,771 Н 5,)0;
N 19,48.
Е. 5-(8-Диметиламино-7-метил-5иэохинолилметил)-урацил.
Продукт из примера 16D (3,77 г;
13,1 ммоль) используют по примеру
3А, в результате чего получают соединение в ниде рыжевато-коричневого твердого вещества (3,75 г; 90%); идентифицируется при помощи Н-ЯМР !О
E как проба, подвергнутая хроматографии на силикагеле. Элюирование при помощи МеОН:СН С) (1:9) дает желтый порошок, т.пл. 174-179 С с разложением. 15
Вычислено, %: С 64,30 Н 5,97;
N 17,64.
С.!7Н !0И О 7. 2/5 Н О.
Найдено, %.: С 64,44; Н 5,92;
N 17, 30. 20 . F. 2,4-Диамино-5-(8-диметиламино7-метил-5-изохинолилметил)-пиримидин. дихлоргидрат., Продукт из примера 16А (3,65 г;
11,5 ммоль) превращают в 2,4-дихлор25 пиримидин по примеру 1В. Аминирование по примеру 1С дает свободное основание соединения в виде желтого твердого вещества (72%) после элюирования из силикагеля колонны при помощи
МеОН:СН С) (1:9). Кристаллизация из
95%-ного этанола с избытком концентрированной хлористоводородной кислоты дает соединение в виде оранжевожелтых гранул (51%), т.пл. 272 †2 С 35 с разложением.
Вычислено, %: С 51,13; H 6,08;
N 21,05.
C$7 Hg Найдено, %: С 51,11; Н 6,09; N 21,00. Пример 17. А. 2,4-Диамино-5(8-диметиламино-7-метилтио )-5-хинолилметил)-пиримидин. 5-(8-Ами о-7-метилтио-5-хинолилметил)-2,4-(1Н,ÇH)-пиримидиндион (14,40 r; 45,8 ммоль) превращают в 5-(8-диметиламино-7-метилтио-5-хинолилметил)-2,4-(1Н, ÇH)-пиримидиндион по примеру ÇA, получают рыжевато-ко— ричневое твердое вещество (9,90 г; 63 %) после элюирования с силикагелем при помощи MeOH:СН7С) (1:9); структура подтверждается при помощи Н-ЯМР. 2,4-Дихлопиримидин получают по примеру ЗВ; хроматография на силикагеле при помощи MeOH:ÑÍ C) (2:98) дает хроматографически однородное 73 18 желтое твердое вещество (3,14 г;29%). Аминирование дихлорпиримидина го 1 примеру !С дает соединение в виде ярко-желтого твердого вещества (?,04 г, 72 %), т.пл. 219-22! С с разложением, после элюирования из колонны силикагеля при помощи МеОН : СН,С)„ (1:9). Вычислено, %: С 59,97; Н 5,92; N 24,69, S 9,42. С17Н,оИ $ ° Найдено,%: С 59,70; Н 5,97; N 24,53; $ 9,32. В. 2,4-Диамино-5-(8-диметиламино7-метилтио-5-хинолилметил)-пиримидиндихлоргидрат. Продукт из примера. 17А кристаллизуют из 05% EtOH с избыточным количеством концентрированной хлористоводородной кислоты, в результате чего получают соединение в виде серожелтых кристаллов (2,01 г; 78 % ), т.пл. 212-2)4 С с разложением. Вычислено, %: С 47,33; Н 5,61; N 19,48; S /,43; Cl 16,44. С 7Н И6. - 2НС! Н20. Найдено, %: С 47,34; Н 5;63; N 19,49; S 7,44; С! 16,53. Пример 18. А. 5-(8-Амино2,7-диметил-5-хинолилметил)-урацил. 2,7-Диметил-8-нитрохинолин (4,67 г; 23,1 ммоль) в этаноле (250 мл) перемешивают встряхиванием с 10% Pd/C (0,50 г) в атмосфере водорода (3,5 атм) в течение 0,,5 ч. Фильтрация и выпаривание растворителя дают желто-зеленое масло (3,85 г). Элюирование из силикагеля при помощи EtOAc:СН С) (1:!) дает 2,7-диметил-8-аминохино- лин (3,72 г; 93%) в виде желто-оранжевого маслЬ; структуру определяют при помощи Н вЂ” ЯИР, масс-спектроско1 пии. 2,7-Диметил-8-аминохинолин (3,70 г; 21,5 ммоль) превращают по примеру 1А в соединение в виде желтого порошка (3,86 г; 61%), т.пл.276278 С с разложением. Вычислено, %: С 64,85; Н 5,44; N 18,91. C H6NWО2. Найдено, %: С 64 65; Н 5,48; N 18,80. B. .5-(8-Диметиламино — 2,7 †диметил5-хинолилметил) урацил. Продукт из примера 18А (3,68 г, 12 4 ммоль) превращают по примеру ÇA в указанное соединенче в виде рыжевато-коричневого порошка (2,88 г; 74%), 1306423 20 структура определяется при помощи Н-ЯМР и масс-спектра ° С. 2,4-Диамино-5-(8-диметиламино2,7-диметил-5-хинолилметил)-пиримидин дихлоргидрат. 5 Продукт из примера 18В (2,63 г; 8,42 ммоль) превращают в 2,4-дихлорпиримидин по примеру 1В:желтое стекло (2,10 г; 72X); структуру определяют при помощи Н-ЯМР и масс-спектра. Аминирование 2,4-дихлорпиримидина (2,05 г; 5,87 ммоль) по примеру lC дает свободное основание в виде желтого твердого вещества (1,38 r;55X) после элюирования из колонны на силикагеле при помощи МеОН:СН С! (15: :85). Кристаллизация из этанола с избытком концентрированной хлористоводородной кислоты дает соединение в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (0,80 r ) т.пл. 227-229 С с разложением. Вычислено, X: С 50,12; Н 6,54; И 19,48; Cl 16,44. С1 Н22Н " 2НС1 2Н О. Найдено, %: С 50,17; Н 6,55; N 19,47; Cl !6,35. Пример 19. А. 5-(8-Амико-7метокси-2-трифторметил-5-хинолилметил)-2,4-(!Н,ЗН)-пиримидиндион. 8-Амино-7-метокси-2-трифторметилхинолин (5,53 r, 22,8 моль) превращают в соединение А. по .методике примеров 1-18 в виде оранжевого порошка (6,20 г; 74X); т.пл. 300 С с разложением. Вычислено, X: С 52,48; Н 3,58; N 15,30; F 15,56. С Н. N O Р. Найдено, Ж: С 52 59; Н 3,38; N l5,34; F l5,39. В. 5-(8-Диметиламино-7-метокси-2-. трифторметилхинолинметил)-2 ° 4-(1Н, 45 ЗН)-пиримидиндион. Продукт примера 19А (7,70 г, 21,0 моль) обрабатывают по методике приведенных примеров и получают соединение в виде желтого порошка(6,85 r, . 50 79X), структуру определяют при помощи Н-ЯМР, т.пл. 224-228 С с разложением. Вычислено, %: С 52,43; Н 4,64; М 13,59. С Н g И О Е, Н О. Найдено, %: С 52,44; Н 4,45; N 13,31. С. 2,4-Диамино-5-(8-диметиламино7-метокси-2-трифторметил-5-хинолилметил)-пиримидин. Продукт из примера 19В (6,7 г; 16,3 ммоль) превращают в 5-(8-диметиламино-7-метокси-2-трифторметил-5хинолилметил)-2,4-дихлорпиримидин по методике приведенных примеров в виде -оранжевого стекловидного вещества (6,72 г; 96X), после хроматографии на силикагеле, структуру подтверждают Н-ЯМР и масс-спектрографией. Аминирование 2,4-дихлорпиримидина {6,70 г; 15,5 ммоль), в условиях приведенных примеров и последующее хроматографирование на силикагеле, элюирование при помощи МеОН:СН Cl (1:9) дают продукт С. (14,07 г, 7X). Перекристаллизация из 95%-ного этанола дает желтые гранулы приведенного соединения. Вычислено, X: С 55,!О; Н 4,88; N 21,42; F 14,53. Cqg IIgg Ng0Fg Найдено, Х; С 55,03; Н 4,91; N 21,37; F 14,42. Проведены биологические испытания 2,4-амино-5-(замещенных)-пиримидинов общей формулы (I), полученных ,предлагаемым способом. Антибактериальную активность определяют на штаммах Staphylococcus aureus u Vibrio choleral. Таблица иллюстрирует сильную бактериальную активность соединений .общей формулы (I). В таблице приводятся минимальные концентрации ингибитора (MIC) необходимые для полного ингибирования роста образцов бактерий Staphylococcusaurens u Vibrio choleral Величины MIC выражены в относительных единицах MEC относительно трнметоприма. Триметоприм является сильнодействующим антибактериальным агентом. MEC для триметоприма для Sraphylococcus aureus 0,3 мг/мл; MIC для-триметоприма от Vibrio cholirae 0,3 мг/мп. 21 )306473 Т а блица 1 Относительная М1С от V.Cholirae 0,1 0,2 0,2 0,1 0,1 0,1 0,2 0,16 0,3 0,33 0,1 0,33 хлоргидрат; При- Относительная мер LNlC от S.aureus Как видно из табл.1 в испытаниях in vitro соединения 2,6-11 проявили более высокую активность чем триметоприм в отношении S.aureus, соединения 2;5-7,9 и 10 — более активны в отношении V.Cholerae. Соединения (табл.l), с которыми проведены биологические испытания; 1 — 2, 4-диамино-5- (8-амино-7-метил-5-хинолилметил) -пиримидинхлор гидрат; 2 — 2, 4-диамино-5- (8-амино-7-метокси-5-хинолилметил)-пиримидиндихлоргидрат; 3 — 2,4-диамино-5-(8-диметиламино-45 7-метокси-5-хинолилметил)-пиримидиндихлоргидрат; 4 — 2,4-диамино-5-(8-диметиламино7-метил-5-хинолилметил)-пиримидиндиI 5 — 2, 4-диамино — 5- (7-метил-5-хинолилметил)-пиримидиндихлоргидрат; 6 — 2,4-диамино-5-(8-амино-7-этокси-5-хинолилметил)-пиримидин; 7 — 2,4 — диамино-5-(8-амино- 7-метилтио-5-хинолилметил)-пиримидиндихлоргидрат; 8 — 2,4-диамино-5-(7-метокси-8-метилтио-5-хинолилметил)-пиримидин; 9 — 2,4-диамино-5-(4-диметиламино3-метокси-1-нафтилметил)-пиримидин; 10 — 2,4-диамино-5-(8-диметиламино7-метилтио-5 — хинолилметил -пиримидин; ll — 2,4-диамино-5-(8-диметилами- но-7-метокси-2-трифторметил-5-хинолил- метил)-пиримидин. В табл.2 показана способность некоторых из соединений общей формулы (I) подавлять инфекции S.aureus y мышей. 1306473 24 Таблица 2 ED« в отношении 491 у мышей+, мг эквивалентного осСоединение нования 27,7+2,1 Триметоприм 2,4-Диамино-5-(7 †метокси-8-метилтио-5хинолилметил)-пиримидин 5,0 0,1 2,4-Диамино-5-(8амино-7-метокси-5хинолилметил)-пиримидин 5,040,6 2, 4-Диамино-5- (8-днметиламино-7-метил5-хинолил)-пиримидин 4,7 0,8 олураспада соединений. в организме следующих животных, ч ошади Собаки Овцы Кошки 0,75 0,7 2-4 Z-2,4 0,7-1,0 1,3 1,0 7,8 2-2, 6 8,4-10 2-2, 4 8 — 13 2,4 15 2,3 55 ные преимущества, поскольку описываемые соединения могут вводитьСя в организм реже, чем триметоприм. Как видно из табл.3, период полураспада соединений 1-4 значительно больше, чем у триметоприма. Это обстоятельство обеспечивает значительСоединения вводят мьппам в водном растворе с помощью желудочного зонда через нос спустя I и 6 ч после внутрибрюшинной.инокуляции дозой 100хЬП п Я.aureus. 30 . В табл.3 приведено сопоставление щей формулы (I) и триметоприма в орпереходов полураспада соединений об- ганиэмах животных различных видов. Таблица 3 1306473 10 N В2 4 3-сн2 Составитель В.Волкова Редактор Л,Гратилло Техред И.Попович К рр ктор И,Муска Заказ 1470/58 Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 Производственно-полиграфическое предприятие,r.Ужгород,ул.Проектная,4 Кроме того, описываемые соединения относятся к нетоксичным в терапевтической дозировке. Острая токсичность, определенная при оральном введении самкам-мышам, превышает 500 мг/кг. Формула изобретения Способ получения 2,4-диамино-5(замещеиных)-пиримидинов общей формулы где Х вЂ” азот, СН=; R — водород или трифторметил; R — метил, метокси или метилтио; R< — водород, метилтио, амино или диметиламино, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы rye R2 — галоид; 1 и В. имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с аммиаком 20 и целевой продукт выделяют в свобод" ном виде или в виде соли.
