Способ получения производных @ -d-фенилтиоксилозидов

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных β-D-фенилтиоксилозидов общей ф-лы где R-H,CL,NO<SB POS="POST">2</SB>, CN

A-сера или кислород

B- -CH<SB POS="POST">2</SB>-

-CH(OH)-

C-O

Y-H, ацетильная группа, или их эпимеров, когда B= -CH(OH)-группа, обладающих антитромбической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего дифенильного соединения с хлорацетилтиоксилозидом или ацетилтиоксилозидом ф-л II, III, IY где Y - ацетильная группа

HAL-CL, BR

A и B - см.выше. Процесс ведут в среде инертного растворителя при молярном соотношении соединений II:III или IY-1:(1,1÷1,2) в присутствии акцептора кислоты или кислоты Льюиса. При необходимости снимают ацетильную группу при температуре от комнатной до кипения реакционной смеси с обратным холодильником в среде C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-спирта(лучше в метаноле) в присутствии алкоголята металла, например метилата натрия. Новые соединения в 2-16 раз превосходят по активности известные вещества, а их токсичность выше по Д<SB POS="POST">50</SB> у мышей и крыс при пероральном введении и равна 5г/кг. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТ1 ВЕСКИХ

РЕСПУБ ЛИК (191 (И) (51)5 С 07 Н 15/00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТЪ(нл в

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21 ) 4355 706/2 3-04 (22) 03.05.88 (31) 8706237 (32) 04.05 ° 87 (33) FR (46) ?3.05.90. Бил. l 19 (71) Фурнье Инновасьон Э Синержи (1 R) (72) Сот Самрет, Франсуа Беллами и Жан Миллет (Г1 ) (53) 547.455.07(088.8) (56) The Carbohydrates Chemistry and

Biochemistry, New †Yo, Academic

Press, 1972, v. 1А, р. !95-301.

EP N 0051023, кл. С 07 Н 15/20, 1982.

ЕР Р 0133103, кл. С 07 Н 15/20, 1983. (54) СПОСОБ ПО 1УЧЕНШ1 ПРОИЗВОДН}1Х

И-D-ФЕН ИЛП10 К СИЛО ЗИЛОВ (57) Изобретение к, сается гетероциклических веществ, в частности получегде Y — ацетильная группа; На1 С1, Br;

А и  — см. выше. Процесс ведут в среде инертного растворителя при молярном соотношении соединений II:III или IV-1:(1,1 — 1,2) в присутствии акцептора кислоты или кислоты Льюиса.

При необходимости снимают ацетильную группу при температуре от комнатной до кипения реакционной смеси с обрат2 ния производных -0-Аенилтиоксилоэидов общей A-лы где R — Н, С1, N0, N; А — сера или кислород, В - -CN>-, - 11(OH)-; С=О;

Y — Н, ацетильная группа, или их зпимеров, когда  — -СН(ОН)-группа, обладающих антитромбической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель— создание новых более активных .веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего диАе нильного соединения с хлорацетилтиоксилозидом или ацетилтиоксилоэидом ф-л II III IV ным холодильником в среде С<-С -спир".

1 та (лучше в метаноле) в присутствии алкоголята металла, например метилата натрия. Новые соединения в 2-16 раэ превосходят по активности известные вещества, а их токсичность выше по

LD у мышей и крыс при пероральном введении и равна 5 г/кг. 3 табл.

1567124

Изобретение относится к способу получения производных P-D-Аенилтиоксилозидов общей Аормулы

- )-B -Д

OY где R — водород, хлор, нитро- или цианогруппа;

А - сера или кислород,  — -СН, СНОН или СО-группа;

Y — водород или ацетильная группа, когда  — СНОН-группа, находятся в Аорме эпимеров, обладающих антитромботической активностью.

Цель изобретения — получение новых тиоксилозидных производных, обладающих повышенной по сравнению с аналогами антитромботическай венозной активностью.

Пример 1. Получение 0-4-(4нитробензоил)-Аенил-диметилтиокарба- 25 мата °

К суспензии 5,4 r (0,0224 моль) (4-оксифенил)-(4-цитроАенил)-метанола в 60 мл воды добавляют 1,4 г (0,025 моль) таблетированного гидроксида калия. Реакционную смесь нагревают при 50 С в течение двух часов при интенсивном перемешивании. Смесь доводят до ОО0 и прикапывают раствор

3 5 r (О 029 моль) диметилтиокарбаУ У

35 .моилхлорида в 15 мл тетрагидрофурана (ТФ). По окончании добавления реакционную смесь перемешивают 15 мин при

О С, затем 1 ч при 20 С. Реакционную среду после этого гидролизуют в 25 мл

1н. NaOH при 9 С. Полученный осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального рН. После высушивания его перекристаллизуют из смеси метиленхлорида с диоксаном. Получают 5,9 г45 (выход 84%) целевого продукта, плавящегося при 168 С.

Пример 2. Получение 8-4-(4нитробензоил)-фенил-диметилтиокарба50 мата.

В атмосфере азота и при перемешивании 5 г полученного по примеру 1 продукта нагревают при 200-210 С в течение трех часов. Исчезновение исходного продукта контролируют путем тонкослойной хроматограАии, элюируя смесь толуола с этилацетатом (4:9 по объему). Получают 5 г (ныход — количественный) целевого продукта, плавящегося при 198-199 С.

Пример 3. Получение (4-меркаптофенил)-(4-нитроАенил)-метанола в атмосфере азота.

9,5 г (0,030 моль) полученного по примеру 2 продукта растворяют в 90 мл диоксана ° Добавляют 0,039 моль метилата натрия (8%-ныи раствор в метаноле) и контролируют путем тонкослойной хроматограАии, элюируя смесью гексана с этилацетатом (1:1 по объему), исчезновение исходного продукта.

После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь подкисляют, гидролизуя 1 н. раствором соляной кислоты при 0 С.

Целевой продукт экстрагируют с помощью этилацетата. Полученную органическую фазу промывают водой до нейтрального рН, сушат над сульАатом магния, отфильтровывают и растворитель выпаривают. Получают !,3 г (выход 93/) целевого продукта, плавящегося при

116-117 С.

Пример 4. Получение (4-(4нитробензоил)- фенил1-2,3,4-три-Оацетил-1,5-дитио-)-1>-ксилопиранозида.

Смесь 150 мл безводного бензола, 150 мл нитрометана и 30 г молекулярного сита 0,4 нм перемешивают при комнатной температуре в течение

15 мин, затем добавляют 14,2 г (0,0552 моль) цианида ртути (Hg(CN) ) °

После перемешивания к реакционной смеси в течение 10 мин при комнатной температуре добавляют 19,6 г (0,0552 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-1бром-5-тио-g-D-ксилопиранозида, затем 13 r (0,050 моль) (4-меркаптофенил)-(4-нитрофенил)-метанола маленькими порциями. По окончании добавления реакционную смесь нагревао, ют при 40-50 С в течение четырех чаВ сов, затем фильтруют через целит (диатомизиронанный диоксил кремния для фильтрации).

Остаток промывают несколько раз этилацетатом. Полученную органическую фазу промывают последовательно насыщенным раствором хлорида натрия, 1 н. раствором NaOH, раствором хлори-. да натрия, затем водой до нейтрального рН. Сушат над сульАатом магния, отфильтровывают и растноритель выпаривают. Полученное желтоватое масло растворяют в 50 мл эфира и выдержи5 15671 вают 12 ч при 4 С. Продукт выкристаллизовывается. После отфильтровывания получают 17,2 г целевого продукта конфигурации . Иаточные растворы затем выпаривают и продукты, которые

II они содержат, разделяют путем импульсной хроматографии, элюируя смесью толуола с этилацетатом (8:1 по объему). Получают окончательно 18,6 г изомера (выход 70Х), плавящегося при 166-169 С, oL > =+92, c=0,5 (СНС1 ), и 3,9 г изомера ос (выход 15/) в виде пены К, =+286, c=0,5 (СНС1)).

Пример 5. Получение (4-(4нитробензоил)фенил1-1,5-дитио- -Dксилопираноэида.

В атмосфере азота 18 r (0,0337 моль) полученного по примеру 4 продукта растворяют в смеси 100 мл этилацетата 20 с 300 мл метанола, затем добавляют

8,5 мл метилата натрия в виде ЗХ-ного раствора в метаноле. После выдерживания в течение двух часов при перемешивании при комнатной температуре 25 образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают два раза 50 мл метанола. Полученный фильтр нейтрализуют

IL + с помощью смолы Амберлит 1Н 120 (Н ) до pH=4-5, затем после фильтрации . 30 растворитель выпаривают и остаток после выпаривания, полученный таким образом, объединяют с ранее полученным осадком. Получают 13,8 г целевого продукта (выход количественный), плавящегося при 183 С, ОС,=+60, c=0,5 (ДМСО).

Пример 6. Получение (4- ((4нитрофенил)оксиметил1-фенип}-1,5-дитио-(-D-ксилопиранозида.

В атмосфере азота добавляют 1, 2 r (0,0315 моль) тетраборгидрида натрия к суспензии 11,2 г (0,0275 моль) продукта, полученного по примеру 5, Раствор становится гомогенным после двух часов перемешивания при О С. Рео, 45 акцинную смесь нейтрализуют с помощью смолы Амберлит 120 (Н ) до рН=4-5, и после фильтрации растворитель выпаривают. Таким образом, полученный остаток после выпаривания очищают на колонке с диоксидом кремния, элюируя этилацетатом. Получают 11,2 г (выход количественный) целевого продукта, о. го плавящегося при 80 С, oLд = +8, с0.5 (метанол).

Пример 7. Получение (4- ((4ниерофенил) оксииетгил) heeHJl}-2,3,й

24 6 три-О-ацетил-1,5-дитио-/ -l)-ксилопираноэида.

В атмосфере азота 7 г (0,0131моль) (4-(4-нитробензоил)-фенил)-2,3,4-триО-ацетил-1,5-дитио- -D-ксилопираноэида, полученного по примеру 4, растворяют в 70 мл метанола, затем при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют 0,5 r (0,0131 моль) тетраборгидрида натрия. Перемешивают в течение 30 мин, затем реакционную смесь подкисляют добавлением смолы

Амберлит 1Р 120 (Н ) до pH=4-5. После отфильтровывания полученный фильтрат выпаривают. Получают 6,3 г целевого продукта (выход 90 !) в виде желтой пены,oL> =+29, c=(),15 (метанол).

Л р и м е р 8. Получение (4-(4нитробенэил)фенил|-2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитио-8-1)-ксилопираноэида.

H атмосфере азота 3,3 r (0,00616 моль) j4- ((4-нитрофенил)-оксиметил)-фенил -2,3,4-три-О-ацетил1,5-дитио-P-D-ксилопиранозида, полученного по примеру 7, суспендируют в 17 мл метиленхлорида. Реакционную среду охлаждают до О 0, затем за один о, раз добавляют 17 мл трифторуксусной кислоты, а 470 мг (0,0123 моль) тетраборгидрида натрия добавляют маленькими порциями. Перемешивание среды продолжают при 0 С в течение 1,5 ч. о, Реакционную среду гидролиэуют льдом и экстрагируют метиленхлоридом. Полученную органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната, затем водой до нейтрального рН, Органическую фазу высушивают, отфильтровывают, затем выпаривают. Получают

2,77 г (выход 873) целевого продукта, получаемого в виде пены.

Пример 9. Получение (4-(4нитробензил)-фенил) -1,5-дитио-8-1)ксилопираноэида.

2,79 г (0,00537 моль) (4-(4-нитробензил) вменил)-2, 3,4-три-О-ацетил1,5-дитио-)-D-ксилопираноэида, полученного по примеру 8, суспендируют в

40 мл метанола, затем при перемешивании и комнатной температуре добавляют

0,15 мл метилата натрия в виде 8/-ного раствора в метаноле. После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре метилат натрия нейтрализуют с помощью смолы Амберлит 11(К

120 (Н ). Реакционную среду отфильтровывают, выпаривают, затем остаток после выпаривания, полученный таким

1567124 образом, очищают с помоцью импульсной хроматографии, элюируя смесью метиленхлорида с метанолом (95:5 по объему). Получ 00т 1 3 г целевого продук та (выход 60Х), плавящегося при 163 С, g =+10, c=0,5 (метанол) .

Пример 10. Получение (4-(4нитробензил)фенил)-2,3,4-три-0-ацетил-5-тио-в-D-ксилопиранозида.

1О

В атмосфере азота при 3 С последоо вательно смешивают 4,5 г (0,01965 моль)

4-(4-нитробензил)фенола, 3 мл 2,4,6триметилпиридина, 70 мл смеси толуола с нитрометаном (1:1 по объему) и l0 r молекулярного сита 0,4 нм.

Реакционную среду перемешивают энергично в течение 20 мин, затем вводят

5,8 r (0,0225 моль) трифлата серебра, а 8,7 г (0,0245 моль) 1-бром-2,3,4три-О-ацетил-5-тио-О -D-ксилопираноэида добавляют порциями по 2,17 г, всего в течение 30 мин. Перемешивают в отсутствие света и при 3 С в течение 20 ч. Реакционную среду фильтру- 25 ют через Целит и осадок промывают три раза 200 мл этилацетата. Полученный фильтрат промывают 1н ° НС1, затем водой до нейтрального рН. После высушивания над сульфатом магния, фильтрации и выпаривания полученное желтоватое масло очищают с помощью импульсной хроматографии, элюируя смесью гексана с этилацетатом. Получают 3 г (выход ЗОЫ) изомера 8, пла35 вящегося при 134 С, oL > =-25, c=0,5 (СНС1 ), и 3 г рС-иэомера,К =+284, c=0,4 (СНС1 ).

П р им е р 11 ° Получение 4-(4- 4О нитробензил)фенил -5-тио- -D-ксилопиранозида.

I3 атмосфере азота при О С 2,5 r (0,005 моль) продукта, полученного 45 по примеру 10, суспендируют в 150 мл метанола, затем добавляют 0,5 мл метилата натрия в виде 8/-ного раство-.. ра в метаноле, Реакционную смесь перемешивают в течение двух часов, за- 5р тем добавляют смолу Лмберлит 11(120 (Н ). Когда рН станет нейтраль+ ным, метанол выпаривают при пониженном давлении и таким образом полученный остаток после выпаривания лио 55 филизуют. Получают 1,9 г (выход количественный) целевого продукта, плавящегося при 166 I;,Ы, =-21, c=0,5 (метанол) .

Пример 12. Получение (4-(4нитробенэоил) фенил)-2, 3, ч-три-1-ацетил-5-тио-я-D-ксилопиранозида.

В атмосфере азота смешивают последовательно 1,1 г (0,0028 моль) продукта, полученного по примеру 10, 50 мл безводного метиленхлорида

0,66 г (0,043 моль) оксида хрома (Cr<08) и 12 мл пиридина. Полученную в результате смесь нагревают при

60 С 24 ч, затем добавляют 0,66 г оксида хрома и продолжают нагревание

24 ч. Органическую фазу отделяют от нерастворимого остатка декантацией.

Нерастворимый осадок обрабатывают раствором бикарбоната натрия и иэопропиловым спиртом, затем экстрагируют три раза метиленхлоридом. Органические фазы объединяют и промывают раствором бикарбоната натрия, водой до нейтрального рН, 1н. соляной кислотой, затем водой до нейтрального рН. Сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают. Таким образом, полученный остаток после выпаривания очищают с помоцью импульсной хроматографии, элюируя смесью хлороформа с этилацетатом (1:1 по объему) °

Получают 0,720 r исходного продукта и 0,260 г (выход 24уУ) целевого продукта, плавящегося при 152 С, Ы д =

0, 20

=-47, c=0,3 (СНС13) .

П р и и е р 13. Получение (4- ((4нитрофенил) оксиметил) фенил)-1,5-литио-!э-D-ксилопираноэида.

В атмосфере азота 5,33 г (0,01моль) продукта, полученного по примеру 4, растворяют в 50 мл безводного метанола, затем добавляют 0,5 мл раствора метилата натрия в виде 8Х-ного раствора в метаноле. Смесь перемешивают в течение 1 ч, контролируя путем тонкослойной хроматографии исчезновение исходного продукта. Когда исчезновение исходного продукта полное, добавляют 0,4 мг (0,0105 моль) тетраборгидрида натрия (Na13II<) маленькими порциями и контролируют исчезновение образовавшегося промежуточного ацетилированного продукта. К результирующей смеси добавляют смолу Лмберлит " 1R 120 (Н ) для нейтрализации

+ среды. После фильтрации фильтрат выпаривают досуха. Остаток после выпаривания, полученный в виде пены, обрабатывают бидистиллированной водой, затем лиофилизирунт. Получают 4 г целевого продукта (выход количеcTBpH»

1567124 ный), плавящегося при 80"С, g =+8, с=0,5 (метанол).

Пример 14. 11 лучение (4- ((4нитрофенил)оксиметчо()фенин)-5-ти-D-ксилопиранозида.

Согласно способу по примеру 13 (4-(4-нитробензоил)фенил)-2,3,4-триО-ацетил-5-тио- -П-xсилопиранnзида, полученного по примеру 12, получают с количественным выходом целевой продукт с t пл. 108-118 С,о(., =-7, с=0,5 (метанол).

Пример 15. Получение ((4-меркаптофенил)-3-нитрофенил)метанона. 15

Согласно способу по примеру 1 из

18 г (0,07407 моль) (4-оксифенил) (3-нитрофенил)-метанола и 12,3 г (0,0992 моль) диметилтиокарбамоилхлорида получают 20,5 г (выход 842) 20

О-4-(3-нитробензоил)фенил-диметилтиокарбамата.

Согласно способу по примеру 2 из

20,5 г (0,062 моль) О-4-(3-нитробензоил)-фенил-диметилтиокарбамата полу-25 чают 20,5 r (0,062 моль) (выход количественный) 8-4-(3-нитробензоил)-фенил-диметилтиокарбамата.

Согласно способу по примеру 3 из

20,5 г (0,062 моль) Ы-4-(3-нитробен- 3р зоил)-фенил-диметилкарбамата получают ,15,6 r (выход 96т. ) (4-меркаптофенил), ° (3-нитрофенил)-метанона, плавящегося при 114О С.

Пример 16. Получение (4-циа! нофенил)(-4-меркаптофенил)-метанона, 35

Согласно способу по примеру 1 из 5 г (0,0224 моль) (4-оксифенил) (-3-нитрофенил)-метанона и 3,6 r (0,0312 моль) диметилтиокарбамоилхлорида получают 5ф6 г (выход 76Х)

О-4-(4-цианобензоил)-фенил-диметилО тиокарбамата, плавящегося при 16? С.

Согласно способу по примеру 2, иэ 5,2 г (0,0167 моль) О-4-(4-циано- 45 бензоил)фенил-диметилтиокарбамата получают 5,2 r (выход количественный)

$-4-(4-цианобензоил)-фенил-диметилО тиокарбамата, плавящегося при 174 С.

Согласно способу по примеру 3 из

18,6 г (0,059 моль) S-4-(4-цианобензоил)-фенил-диметилтиокарбамата получают 12,5 r (выход 92M) (4-меркаптофенил)(-4-цианофенил)-метанона, плавя егося и и 156 С а, 55

Пример 17. !!олучение (4-(4цианобензпил) h(.ии)))-2, 3,4-три-О-ацетил-1, 5-дитио-(-!)-ксилоииранозида. (Согласно способу работы по приме ру 4 из 6 г (0,0251 мо.))ь) (4-меркаптофенил) (4-цианофенил)-метанона, полученного по примеру 16 9,8 r (0,0276 моль) ?ф3,4-три-О-ацетил-1бром-5-тио-т)!,;П-ксилопиранозида и

7,1 г (0,0276 моль) цианида ртути, получают. 7,3 г (выход 521) tb-èýîìåðà, плавящегося при 172 С, oh =+50, с=0,15 (СНС1 ) .

Пример 18. Получение 4-(4цианобензоил)фенил) -1,5-дитио-(-ксилопиранозида.

Согласно способу по примеру 5 иэ

2 r (0,0356 моль) продукта, полученного по примеру 17, и 0,75 мл метилата натрия в виде ЯЕ-ного раствора, получают 1,38 г (выход количественный) целевого продукта, плавящегося при 164 С,(, =+53, c=0,197 (СН ОН).

Пример 19. Получение (4- ((4лианофенил)оксиметил) фенин) — 1,5-литио-(-D-ксилопирано ида.

Согласно способу по примеру 7 из

3,7. г (0,0095 моль) продукта, полученного по примеру 18, и 0,370 r (0,0097 моль) тетраборгидрида натрия получают 3 г (выход 81 .) целевого о продукта, плавящегося при 70-85 С, ()(. =+2,8, c=0,598 (СН ОН).

П р и и е р 20. Разделение двух эпимеров (4-1(4-нитрофенил)-оксимеГ тил)-фенил!-1,5-литио-))-D-ксилолиранозида. !. Получение (е)- (4- ((4-нитрофенил) ок симетил) фени4)) -1, 5-дитио- Ь-Вксилопиранозида.

11,2 г смеси эпимеров, п, =+Я, 20 с=0,5 (метанол), полученных по примеру 6, перекристаллизуют из 80 мл насыщенного водой этилацетата. Получа2а ют 7,85 г кристаллов (С,), Кр = 4ф

c=0,4 (метанол), и фильтрат (F<).

Кристаллы (С,) перекристаллизуют иэ

150 мл этилацетата, содержащего 1j воды (по объему). Получают 3,15 r кристаллов (С2) фа, =+17,6, c=0,45 (метанол) .

Кристаллы (С2) перекристаллиэуют из 40 мл этилацетата, насьпценного водой ° Получают 1,78 r кристаллов (C>), <р =+23,2, с=0,45 (метанол) .

Кристаллы ((: з) снова перекристаллизовывают из 1 6 мл этилацетата, насьпценного водой. Получают 1,43 r

20 кристаллов ф.р =+25, с=0,4 (метанол) о (+)-из оме ра, плав н)1(е гося при 141 С.

1567124

2. Получение (-)-(4- ((4-нитрофенил) оке ниетил) е нил -1, 5-литио-р 11ксилопиранозида.

Фильтрат (Р ) выпаривают под ваку- 5 умом и обрабатывают этилацетатом, содержащим менее 100 ppm воды. После кристаллизации получают 3,9 r крис». таллов (C ),с4, =-4,6, с 0,45 (метанол).

l0

Кристаллы (С ) перекристаллизуют иэ 130 мл этйФйщетата, содержащего менее 100 ppm воды. Получают 1,44 г кристаллов (С ), о(. 10,4, c=0,35 (метанол).,, 5

Кристаллы (С ) перекристаллизуют из 60 мл этилацетата, содержащего менее 100 ppm воды. Получают 0,96 г кристаллов g =-15, с=0,4 (метанол) (-)-иэомера, плавящегося при 157- у0

163 С.

Пример 21 ° Получение (2-цианофенил)(4-меркаптофенил)-метанола.

Согласно способу по примеру 1, из 13,3 г (0,059 моль) (2-цианофенил) 25 (4-оксивинил)-метанола и 8,5 r (0,068 моль) диметилтиокарбамоилхлорида получают 16,5 г (выход 89) 0-4(2-цианобензоил)фенил-диметилтиокарбамата, плавящегося при 138 С. о

Согласно способу по примеру 2 из

16 г (0,052 моль) О-4-(2-цианобенэоил)фенил-диметилтиокарбамата получают 10,9 г (выход 681) S-4-(2-цианобенэоил)фенил-диметилтиокарбамата, О 35 плавящегося при 112 С.

Согласно способу по .примеру 3 из

10,6 г (0,034 моль) S-4-(2-цианобензоил)фенил-диметилтиокарбамата получают 9 г (выход 80/) (2-цианофенил)(4-меркаптофенил)метанола, плавящегося при 102 С. о, Пример 2. Получение (3-цианофенил)(4-меркаптофенил)-метанола.

Согласно способу по примеру 1 из 45

27 r (0,0121 моль) (3-цианофенил) (4-оксифенил)-метанона и 17,2 г (0,138 моль) диметилтиокарбамоилхлорида, получают 35 r (выход 88Х) 0-4(3-цианобензоил)-фенил-диметилтиоо, 50 карбамата, плавящегося при 160 С.

Согласно способу по примеру 2 иэ

33 r (О, 106 моль) О-4-(3-цианобензоил)фенил-диметилтиокарбамата получают 25 г (выход 79Ы). Ы-4-(3-цианобенэоил)-фенил-диметилтиокарбамата, 55 плавящегося при 150 С.

Согласно способу по примеру 3 иэ 22,6 г (0,073 моль) S-4-(3-цианоФ о р м у л а и э о б р е т е н и я

Способ получения производных P-Dфенилтиоксилозидов общей формулы I

КО.

OY где R—водород, хлор, нитро- или цианогруппа; сера или кислород;

-СН -, СНОН или СО-группа; водород или ацетильная группа, АВY бензоил) фенил-диметилтиок арбамата получают 16,5 г (выход 94,9Х) (3-цианофенил)(4-меркаптофенил)-метанола, плавящегося при 126 С.

В табл. 1 и 2 указаны физические характеристики предлагаемых соединений.

Антитромботическая активность продуктов по предлагаемому способу показана на венозном тромбозе.

Реализуют венозный стаз (эастой) при гиперкоагуляции, согласно способу, описанному WESSHR и др. (J.Applied Physiol. 1959, с. 943-946). Используемым гиперкоагулирующим агентом является (J.Havpman и др. Thrombosis

and Haemostasis 43/2, 1980, с. 118) раствор активированного фактора Х, поставляемый фирмой Flow Laboratories, 71 Кпа на 12,5 мл (физиологической сыворотки).

Изучение реализовано на самцах крыс Mistar, не натощак, весом 250280 г (партии по 10 животных). Испытуемые продукты вводят перорально в виде суспенэии в ПЭГ 400. Тромбоз индуктируется и спустя 4 ч после этой обработки образовавшийся тромб извлекают и взвешивают. Полученные при дозе 12,5 мг/кг перорально (эа исключением противоположного указания), а также результаты, полученные с изве-. стными продуктами уровня техники, приведены в табл. 3.

Предлагаемые соединения относятся к категории слаботокснчных, в частности соединения примеров 3 и 12 имеют DL () у мьппей и крыс (пероральное введеНие), превышающую 5 г/кг.

Продукты согласно изобретению обладают антитромботической венозной активностью в 2-16 раэ вьппе активности известных продуктов. (3!

1567124 или их эпимеров, когда Б — CHOH-группа, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

HA. В

5 где А, В и R имеют укаэанные значения, вводят во взаимо (ействие с хлорацетилтиоксилозидом или ацетилтиоксило- 10 эндом общих формул III или ТЧ соответственно. где Y — аце тильная группа;

На1 — хлор, бром, в инертном растворителе при молярном соотношении соединения II: соединенение III или IV=1:1,1-1,2 в присутствии акцептора кислоты или кислоты

Льюиса при необходимости проводят дезацетилирование при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной массы с обратным холодильником в низ((ем спирте Св-с, таком, как метанол, в присутствии алкоголята металла, такого, как метилат натрия. то уо s от н,(уо о ( от

Таблица1

Раствори тель

Пример

183

166

65-80 (с) (d)

163 (c )

160-190 (d)

169 (с) (d)

60-88 (с) (d)

108-118 (а)(с)

110-135 (с) (d)

196

214

164

70-85 (й)

184

160 (Ь)

141

157-163

195

ДМСО

СН50Н

II

11

II и

ТГФ

СН ОН

П р и м е ч а и и е, а — остаточный растворитель 2,37. Нго; Ь вЂ” остаточный растворитель 2,5Х Н20; с — лиофилизированный продукт;

d — смесь эпимеров.

Т а б л и ц а 2

Т.пл., С

С:вес/объем

Растворитель

Пример

4-ИО

4-N02

4-ИО

H

3-NOz

4-NO 2 (0,5) (0,52) (0,15), (0,1) (0,5) (0,3) 166-169

134

74-98*

151

142-144

152

+92

-25

+29

+93

+62

-47

1 S CO

2 О Сн

3 Б СНОП

5 S 0

7 S СО

10 О СО

СНС1, СНС1, СН ОН

СН ОН

СНС1

СНС»э

2

4

6

8

11

12

13

14

16

17

18

О

S

S

О

О

О

S

О

S

S

СО

СН

СНОП

СНОП

СНОП

С НОН

СНОП

СНОП

С0

СО 0

СНОП

СН, СО

СНОН

С»»ОН

СО

СО

4-NOz

4-NO

4-НО г

4-NO г

Н

4-С1

3-!»О

4-NÎ

4-С1

4-!»02

4-С1

4-СМ

4-CN

4-С1

4-С1

4-Ног

4-МО

3-CN

2-CN

+60

-21

+8

+10

+11,5

+15,5

+20,3 (d) -7

-26

"51

-56

+53

+2,8

-45

+50

+25

-15

+41,2

+59,5 (0,5) (0,5) (0,5) (0,5) (0,1) (О,1) (0,5) (0,7) (0,18) (0,15) (0,15) (0,197) (0,598) (0,154) (0,26) (0,4) (0,4) (O,5) (0,4) l5!

1567124

Продолжение табл. 2

4-С1

4-CN

4-С1

4-С1

3-СЛ

2-СИ (0,17) (0,15) (0,5) (0,1) (0,54) (0,5) СНС1

СНС!

СНС1з

СН ОН

СНС1з

СН ОН

-50

+50

-40

+105

+50,5

+110,4

146

172

112

164

144

100-110

11 О O

12 S СО

14 О СН

15 $ СО

18 $ СО

19 S СО

*Смесь диастереоизомеров.

Таблица3

Продук

П р и м е ч а н и е. А — сравнительный продукт, описанный в примере 1 А-0133103,  — сравнительный продукт, описанный в примере 97

Е В-0051023.

Составитель И.Федосеева

Техред Л.Сердюкова Корректор Б.Кабаций

Редактор В. Бугренкова

Подписное

Тираж 295

Заказ 1231

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям нри ГКНТ СССР!

13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент", r.Óæãîðîë, ул. Гагарина, 101

Ех

Ех

Ех

Ех

Ех

Ех

Ех

Ех

Ех

Ех

Ех

Ех

Ех

Ех

Ех

Ех

Ех

Ех

Ех

Ех

2

За

5

7

8 9

11

12

13

14

16

1/

18

19

А

48

76

87

63

72

44

61

68

57

69

69

83

56

72 (1)

66 (1)

31

54

14

5,5