Способ получения калиевой соли феноксиметилпенициллина

 

Изобретение касается химии ленициллинов, в частности способов получения калиевой соли феноксиметилпенициллина, которую используют в качестве промежуточного продукта для синтеза полусинтетических /3-лактамных антибиотиков и феноксиметилпенициллина в форме кислоты . Цель - упрощение процесса и получение крупнокристаллической структуры осадка целевой К-соли. Для этого бутилацетатный раствор феноксиметилпенициллина вводят в предварительно подготовленную реакционную среду, содержащую ацетат калия уксусную кислоту, воду и бутилацетат в молярном соотношении 1,0:(1,2- 5,5):(3,7-6,9):(6,0-10,0) при одновременном введении водной щелочной соли калия в количестве 2,4-3,9 моля на 1 моль феноксиметилпенициллина при соотношении объемов бутилацетатного раствора феноксиметилпенициллина и предварительно подготовленной реакционной среды (10,8-142,0):1 с последующим отделением осадка фильтрацией и промывкой его полярным органическим растворителем. Выход 93%, содержание основного вещества 1450-1460 Ед/мг. Эти условия обеспечивают крупнокристаллическую структуру вещества, что облегчает его отмывку от примесей, 1 табл., 1 ил.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Ю о

Ф

> emeh (21) 4799220/04 (22) 05.03.90 (46) 15.04,92. Бюл. N 14 (71) Филиал Всесоюзного научно-исследовательского института антибиотиков (72) А.Н,Пушков и Е,А.Савельев (53) 547,789.61.07(088.8) (56) Авторское свидетельство ЧСФР

208049, кл. С 12 P 37/00, опублик, 1982, Авторское свидетельство ЧСФР

239383, кл, С 12 P 37/00, опублик. 1987.

Патент BHP 172447,кл. С 07D 499/18. опублик. 1979, (54) СПОСОБ. ПОЛУЧЕНИЯ КАЛИЕВОЙ СОЛИ ФЕНОКСИМЕТИЛПЕНИЦИЛЛИНА (57) Изобретение касается химии пенициллинов, в частности способов получения калиевой соли феноксиметилпенициллина, которую используют в качестве промежуточного продукта для синтеза полусинтетических ф-лактамных антибиотиков и феноксиметилпенициллина в форме кислоИзобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. а именно к получению калиевой коли феноксиметилпенициллина, используемой в качестве промежуточного продукта для получения полусинтетических j3 -лактамных антибиотиков и феноксиметилпенициллина в форме кислоты, Известные способы основаны на осаждении целевого продукта путем введения водного раствора соли калия, предпочти-. тельно ацетата калия. в бутилацетатный экстракт феноксиметилпенициллина. т.е. процесс осаждения осуществляют преимущественно при дефиците в реакционной

БЫ 1726479 Al (si)s С 07 D 499/16,499/60//А61 К 31/43 ты. Цель — упрощение процесса и получение крупнокристаллической структуры осадка целевой К-соли. Для этого бутилацетатный раствор феноксиметилпенициллина вводят в предварительно подготовленную реакционную среду,- содержащую ацетат калия уксусную кислоту, воду и бутилацетат в молярном соотношении 1,0:(1,2—

5,5):(3,7 — 6,9):(6,0 — 10,0) при одновременном введении водной щелочной соли калия в количестве 2,4 — 3.9 моля на 1 моль феноксиметилпенициллина при соотношении объемов бутилацетатного раствора феноксиметилпенициллина и предварительно подготовленной реакционной среды (10,8 — 142,0);1 с последующим отделением осадка фильтрацией и промывкой его полярным органическим растворителем. Выход 93%, содержание основного вещества 1450-1460

Ед/мг, Эти условия обеспечивают крупнокристаллическую структуру вещества, что облегчает его отмывку от примесей, 1 табл., 1 ил, массе щелочного агента и только к концу процесса осаждения в реакционной массе появляется избыток ацетата калия, что приводит к осаждению целевого продукта в виде мелкокристаллического осадка.

Так, наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения калиевой соли феноксиметилпенициллина, заключающийся в том. что водный раствор ацетата калия вводят в бутилацетатный раствор феноксиметилпенициллина, образующийся осадок целевого продукта отделяют фильтрацией и затем пятикратно суспендируют в полярном органическом растворителе, например в

1726479

55 этиловом спирте, для отмывки от органических примесей, После сушки получают К-соль феноксиметилпенициллина с активностью 1402 Ед/мг и выходом 86,2 Д от продукта, содержащегося в бутилацетатном экстракте.

Недостатком известного способа является получение мелкокристаллической структуры осадка, что обусловливает необходимость выполнения дополнительных операций суспендирования бутилацетатной пасты К-соли феноксиметилпенициллина и приводит к усложнению процесса.

Целью изобретения. является упрощение технологического процесса и получение крупнокристаллической структуры осадка

К-соли феноксиметилпенициллина.

Эта цель достигается способом получения калиевой соли феноксиметилпенициллина, который заключается в том, что бутилацетатный раствор феноксиметилпенициллина загружают в предварительно подготовленную реакционную среду, содержащую ацетат калия, уксусную кислоту, воду и бутилацетат в молярном соотношении 1,0:(1,2 — 5,5):(3,7-6,9):(6,0 — 10,0) соответственно при одновременном введении ацетата калия в виде водного раствора в количество 2,4 — 3,9 моля на 1 моль феноксиметилпенициллина, причем взаимодействие ведут при соотношении обьемов бутилацетатного раствора феноксиметилпенициллина и предварительно подготовленной реакционной среды (10,8 — 142,0):1,0 с последующим отделением осадка фильтрацией и промывкой его полярным органическим растворителем, Пример 1, В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой. термометром и теплообменником, при термостатировании азгружают через теплообменник 33 мл бутилацетата (29,11 г в пересчете на основное вещество, 0,2505 М). При перемешивании последовательно загружают 0,77 мл воды (0,77 г, 0,0427 M), 3 мл концентрированного водного раствора ацетата калия (АсОК) (2,96 г в пересчете на основное вещество, 0,0302 М) и 2,07 мл ледяной уксусной кислоты (2,17 r в пересчете на основное вещество, 0,0362 M), Молярное соотношение загружаемых компонентов: ацетата калия (АсОК), уксусной кислоты (АсОН), воды и бутилацетата составляет 1,0;1,2:3,7:8,3 (расчет количества воды приведен в таблице). Общий объем предварительно подготовленной реакционной массы равен 36,9 мл, 5

После перемешивания в течение 3 — 5 мин в образовавшуюся массу одновременно загружают 500 мл бутилацетатного экстракта феноксиметилпенициллина (ФМП) с содержанием основного вещества 55600 Едlмл (18,169 r, 0,0468 M) и 8,12 мл концентрированного водного раствора ацетата калия (8,01 г в пересчете на основное вещество, 0,0817 M), Общее количество загруженного в реакционную массу АсОК (с учетом ранее введенного) 0,1119 М, феноксиметилпенициллина — 0,0468 M.

Таким образом молярное соотношение введенных компонентов ацетата калия и феноксиметилпенициллина составляет

1,0:2,39.

Обьемное соотношение введенного бутилацетатного экстракта феноксиметилпенициллина и предварительно подготовленной реакционной массы составляет

13,55, По окончании загрузки компонентов и перемешивания в течение 15-20 мин осадок крупнокристаллической К-соли ФМП имеет

Кф-3,39, 10 см с, .

Крупнокристаллический осадок К-соли

ФМП отделяют от бутилацетатного маточного раствора фильтрованием. Промывку бутилацетатной пасты осуществляют на фильтре 100 мл бутанола двумя порциями по 50 мл, После сушки под вакуумом получают 17,98 г крупнокристаллической К-соли

ФМП с содержанием основного вещества

1450 Ед/мг (теоретическое содержание

1530 Ед/мг). Выход составляет 93,8/ от содержания феноксиметилпенициллина в бутилацетатном экстракте.

Пример 2. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром и теплообменником, при термостатировании загружают 37,9 мл бутилацетата (33,33 г

0,2869 М). При перемешивании последовательно загружают 2.51 мл воды (2,51 г, 0,1394 М), 3 мл концентрированного водного раствора ацетата калия (2,96 г в пересчете на основное вещество, 0,0302 М) и 5,33 мл ледяной уксусной кислоты (5,59 г в пересчете на основное вещество, 0,0936 M).

Молярное соотношение загружаемых компонентов ацетата калия, уксусной кислоты, воды и бутилацетата составляет

1,0:3.1;6,9:9.5 (расчет количества воды приведен в таблице).

После перемешивания в течение 3 — 5 мин в образовавшуюся массу одновременно загружаю 500 мл бутилацетатного экстракта феноксиметилпенициллина (ФМП) с содержанием основного вещества 62300

Ед/мл (20,36 г в пересчете на калиевую соль

1726479

45

ФМП 0,0524 М) и 17,43 мл концентрированного водного раствора ацетата калия (17,08 г в пересчете на основное вещество, 0,1741

М), Общее количество загруженного в реакционную массу ацетата калия (с учетом ранее загруженного) составляет 0,2043 М, ФМП (в пересчета на К-соль) — 0,0524 М.

Таким образом молярное соотношение введенных компонентов ацетата калия и ФМП составляет 1,0 — 3,9.

Объемное отношение бутилацетатного раствора ФМП (500 мл) к предварительно подготовленной реакционной массе (46,30 мл) составляет 10,8.

По окончании загрузки компонентов и перемешивания в течение 15 — 20 мин осадок крупнокристаллической К-соли ФМП отфильтровывают от маточного раствора.

Кф = 3,38 10 см с . Осадок на фильтре промывают 100 мл бутанола, После сушки под вакуумом получают

19,94 г крупнокристаллической К-соли ФМП с содержанием основного вещества 1460 Ед/мг, Выход составляет 93,5/ от содержания

ФМП в бутилацетатном экстракте.

Пример 3. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром и теплообменником, загружают 23.9 мл бутилацетата (21,05 г в пересчете на основное вещество, 0,1812 М), При перемешивании последовательно загружают 1,75 г воды (1,75 r, 0,0972 М), 3 мл концентрированного водного раствора ацетата калия (2,96 г в пересчете на основное вещество, 0,0302 М) и 9,49 мл ледяной уксусной кислоты (9,97 г в пересчете на основное вещество, 0,166 М), Молярное соотношение загруженных компонентов: ацетат калия, уксусной кислоты, воды и бутилацетата составляет

1,0:5,5:5,5:6,0 (расчет количества воды приведен в таблице).

После перемешивания в течение 3 — 5 мин в образовавшуюся массу одновременно загружают 500 мл бутилацетатного экстракта феноксиметилпенициллина с содержанием основного вещества 69450

Ед/мл (22,69 г в пересчете на К-соль, 0,0584 М) и 12,62 мл концентрированного водного раствора АсОК (12,45 г в пересчете на основное вещество, 0,1269 М). Таким образом молярное соотношение введенных компонентов: ацетата калия (с учетом ранее введенного) и ФМП составляет

1,0:2,69, Объемное отношение бутилацетатного раствора ФМП и предварительно подготовленной реакционной массы (36,2 мл) составляет 13,8.

По окончании загрузки компонентов и перемешивания в течение 15 — 20 мин осадок крупнокристаллической К-соли ФМП отфильтровывают от маточного раствора.

Кф = 3 35 10 см с . Осадок на фильтре промывают 100 мл бутанола.

После сушки под вакуумом получают

22,14 г круп нокристаллической К-соли

ФМП с содержанием основного вещества

1455 Ед/мг. Выход составляет 92,8 g от содержания ФМП в бутилацетатном экстракте.

Пример 4. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром и теплообменником, загружают 39,9 мл бутилацетата (35,1 г, 0,302 M). При перемешивании последовательно загружают 0,99 мл воды (0,99 г, 0,054 М), 3 мл концентрированного водного раствора ацетата калия (2,96 г в пересчете на основное вещество, 0,0302 М) и

4,31 мл ледяной уксусной кислоты (4,53 г, 0,0755 M). Малярное соотношение загруженных ацетата калия, уксусной кислоты, воды и бутилацетата составляет

1,0:2,5:4,1:10,0 (расчет количества воды приведен в таблице), После перемешивания в течение 3-5 мин в образовавшуюся массу одновременно загружают 500 мл бутилацетатного экстракта ФМП с содержанием основного вещества 69450 Едlмл (22,69 г, 0,0584 М) и

15,11 Мп насыщенного водного раствора ацетата калия (14,80 г в пересчете на основное вещество, 0,1508 М). Молярное соотношение загруженных компонентов: ФМП и ацетата калия (с учетом ранее введенного) составляет 1,0:3,1.

Объемное отношение бутилацетатного раствора ФМП к предварительно подготовленной реакционной массе (45,8 мл) составляет 10,9, По окончании загрузки компонентов и перемешивания в течение 15 — 20 мин осадок крупнокристаллической К-соли ФМП отфильтровывают от маточного раствора, Кф =

3,35 10 см с . Осадок на фильтре промывают 100 мл бутанола.

После сушки под вакуумом получают

22,25 г крупнокристаллической К-соли

ФМП с содержанием основного вещества

1460 Едlмг.

Выход составляет 93,57 от содержания ФМП в бутилацетатном экстракте, Пример 5. Процесс ведут, как описано в примере 4. Объем предварительно подготовленной реакционной массы составляет

45.8 мл. Молярное соотношение загружае1726479 мых компонентов: ацетата калия и ФМП соста вл я ет 3,1:1,0.

После завершения процесса осаждения в реакционной колбе составляют 50 — 100 мл суспензии К-соли ФМП и при перемешива- 5 нии продолжают одновременную подачу бутилацетатного экстракта ФМП и АсОК в молярном соотношении 1,0;3,1. Аналогичным образом процесс повторяют 5 раз. Общий объем введенного бутилацетатного 10 экстракта ФМП составляет 2500 мл, Объемное соотношение введенного бутилацетатного экстракта ФМП и предварительно подготовленной реакционной массы составляет 54,6:1,0. 15

По окончании загрузки последней порции бутилацетатного экстракта ФМП (500 мл) и перемешивания в течение 15 — 20 мин крупнокристаллический осадок К-соли ФМП КФ последней порции осадка 20

3,25 10 см с ) отфильтровывают от маточного раствора и промывают на фильтре бутанолом, С учетом всех проведенных операций получают 111,20 г крупнокристаллической К-соли ФМП с содержанием ос- 25 новного вещества 1460 Ед/мг, Выход составляет 93,53% от содержания ФМП в бутилацетатном экстракте (113.43), Пример 6. Процесс ведут полностью, 30 как описано в примере 4. Объем предварительно подготовленной реакционной массы составляет 45,8 мл.

Молярное соотношение загружаемых компонентов, ацетата калия и ФМП состав- 35 ляет 3,1:1,0.

После завершения процесса осаждения в реакционной колбе оставляют 50 — 100 мл крупнокристаллической суспензии К-соли

ФМП и при перемешивании продолжают 40 одновременную подачу исходного бутилацетатного экстракта ФМП и ацетата калия при молярном соотношении компонентов

1,0:3,1.

Таким образом процесс повторяют 13 45 раз. Общий объем введенного бутилацетатного экстракта ФМП составляет 142,0,1,0, По окончании загрузки последней порции бутилацетатного экстракта ФМП (500 мл) и перемешивания в течение 15 — 20 мин круп- 50 нокристаллический осадок К-соли ФМП (КФ последней порции осадка 2,75 10 см с ) отфильтровывают от маточного раствора и промывают на фильтре бутанолом, С учетом всех проведенных операций 55 получают 289,0 г крупнокристаллической Ксоли ФМП с содержанием основного вещества 1458 Ед!мг. Выход составляет 93,36% от содержания ФМП в бутилацетатном экстракте (294,97).

На чертеже приведен график зависимости дифференциальных коэффициентов фильтрации осадков К вЂ” соли феноксиметилпенициллина (ФМП) от объемного соотношения введенного бутилацетатного экстракта и предварительно подготовленной реакционной массы, где: ось абсцесс — (верхняя ось) — объемное соотношение, (нижняя ось) — число загрузок бутилацетатного экстракта, по оси ординат— дифференциальная величина коэффициентов фильтрации.

Приведенные данные подтверждают выбор верхнего предела объемного соотношения введенного бутилацетатного экстракта ФМП и предварительно подготовленной реакционной массы, Как следует из графика увеличение объемного соотношения более 142,0 приводит к резкому снижению дифференциальных ко.эффициентов фильтрации и следовательно к уменьшению размеров кристаллов, что не позволяет вести отмывку бутилацетатной пасты К-соли ФМП от примесей бутанолом на фильтре, увеличивается расход бутанола на промывку.

Формула изобретения

Способ получения калиевой соли феноксиметилпенициллина осаждением растворенного в бутилацетатной среде феноксиметилпенициллина ацетатного калия в виде водного раствора с последующим отделением осадка фильтрацией и промывкой его полярным органическим растворителем, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологического процесса и получения крупнокристаллической структуры осадка, осаждение ведут путем загрузки бутилацетатного paci вора феноксиметилпенициллина в предварительно подготовленную реакционную среду, содержащую ацетат калия, уксусную кислоту„воду и бутилацетат в малярном соотношении 1,0:(1,2—

5,5):(3,7-6,9):(6,0 — 10,0) соответственно, при одновременном введении ацетата калия в виде водного раствора в количестве 2,4 — 3,9 моля на 1 моль феноксиметилпенициллина, причем взаимодейстьие ведут при соотношении объемов бутилацетатного раствора феноксиметилпенициллина и предварительно подготовленной реакционной. среды (10,8 — 142,0):1,0 соответственно, 10

1726479

Расчет количества воды в предварительно подготовленной реакционной массе

;О ,6

lО РО 30 4О а0 6О рр 80 947 гОР «0 IBO уд) W0 i

1 Г з Ч 5 6 7 8 У 10 и Я 13 /9

Составитель З,Латышева

Редактор М.Самерханова Техред МЛМоргентал Корректор И.Ванюшкина

Заказ 1247 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и.открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101