Средство для регуляции обмена кальция-ксидифон и способ его получения
Использование: в медицине, а именно в фармации. Цель - повышение стабильности раствора. Сущность изобретения: состав для регулирования кальция состоит из взятых в мае. %: монокалиевая соль , 1-оксиэтилидендифосфоновой кислоты 17-25; едкий натр 3,5-4,0; очищенная вода - остальное Соста.в готовят путем последовательного перемешивания соли в очищенной воде с последующим прибавлением едкого натра. Положительный эффект: стабильно при хранении и удобно для расфасовки и транспортировки. 2 с.п. ф-лы, 1 табл. « Ё
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (5М А 61 К, 31/00
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4816720/14 . (22) 14.03.90 (46) 23.06.92. Бюл. ¹ 23 (71) Всесоюзный научно-исследовательский институт химических реактивов и особо чистых химических веществ и Производственное объединение "Мосхимфармпрепараты" .. им. Н.А. Сема ш ко (72) В.Д.Федоров, Л.С.Левченко, Ж.С.Михайлова, И,М,Хлыновсхая. Т.А.Матковская, Н.С.Косырева, Н.M.Äÿòëîâà и 3.А,Юрьева (53) 615.739 (088.8) . (56) Лабораторный регламент получения . 2 Д-ного раствора ксидифона для внутреннего применения, M., 1985.
Изобретение относится к медицинской промышленности, в частности к лекарственным препаратам; регулирующим обмен кальция в организме, и способу получения
npenàрата (ксидифона).
Проблема регуляции обмена кальция при заболеваниях различной природы, например, при костной патологии, патологической кальцификации мягких тканей, в онкологии, при сердечно-сосудистых заболеваниях, является актуальной, несмотря на наличие ряда препаратов, таких как кальцитонин, оксидевит, остеохин, кальцитрин, с0ли кальция. Эти препараты или достаточно токсичны, или не обладают специфичностью действия и расширение ассортимента регуляторов кальциевого обмена является акту-. альной задачей.
С.этой целью используются.дисфоефоновые кислоты, которые регулируют обмен кальция на клеточном уровне и обладают малой токсичностью и целенаправленно Ж 1741801 Al
2 (54) СРЕДСТВО ДЛЯ РЕГУЛЯЦИИ ОБМЕНА
КАЛЬЦИЯ вЂ” КСИДИФОН И СПОСОБ ЕГО
ПОЛУЧ Е Н ИЯ (57) Использование: в медицине, а именно в фармации. Цель — повышение стабильности раствора. Сущность изобретения: состав для регулирования, кальция состоит из взятых в мас. : монокалиевая соль 1-оксиэтилидендифосфоновой кислоты 17 — 25, едкий катр 3,5 — 4,0; очищенная вода — остальное. Состав готовят путем последовательного перемешивания соли в очищенной воде с последующим прибавлением едкого натра. Положительный эффект: стабильно при хранении и удобно для расфасовки и транспортировки. 2 с.п. ф.-лы, 1 табл. стью действия ввиду их большого хемосорбционного сродства к гидроксиапатиту кальция.
В их ряду 1-оксиэтилидендифосфоновая кислота (КОЭДФ) является аналогом естественного регулятора обмена кальция— пирофосфата и обладает устойчивостью к химической и ферментативной деградации в условиях организма и не имеет побочных эффектов благодаря быстрому выведению через почки, Однако применение этой кислоты в таблетированном виде ее динатриевой соли . (рН раствора которой 5) — препарат зтидрон, недостаточно эффективно, так как всасывание из желудка не превышает 5ф>, Наиболее близким к предлагаемому средству является состав, представляющий собой калий — натриевый комплекс указанной кислоты (ксидифон), который.применяется в виде раствора следующего состава, мас. :
1741801
30
Монокалиевая соль
1-оксизтилидендифос-. фоновой кислоты 2
NaOH 0,44
HzO Остальное
Недостатком этого раствора, рН которого составляет 6,9 — 7,1, является его неустойчивость при хранении вследствие образования в этой области рН малорастворимой трехзамещенной соли, которая при хранении начинает выпадать в осадок.
Указанное средство получают согласно суще вующей методике приготовления раствора, единовременным смешением компонентов, что способствует образованию быстрорастущих центров кристаллизации в местах локализации едкого натра и выпадению осадка.
К тому же 2%-ный раствор не выдерживает естественного хранения в течение месяца, вследствие пророста первоначальной микрофлоры, что требует дополнительной стерилизации готового продукта и обеспечение герметичности упаковки.
Недостатком данной лекарственной формы является также ее зкономическая неэффективность при транспортировке и хранении (98% воды в препарате), Цель изобретения — повышение стабильности раствора при хранении, удобства применения и экономической эффективности производства.
Разработана лекарственная форма ксидифона и способ ее получения.
Сущность изобретения состоит в том, что найдено оптимальное соотношение комйонентов лекарственного средства и разработан способ его приготовления.
Устойчивость к бактериальному обеспечению и выпадению осадка обнаружена для рас-,воров следующего состава, мас.%:
Монокалиевая соль
1-оксиэтилидендифосфоновой кислоты 17 — 25
NaOH 3,5-4.0
Очищенная вода Остальное
При поисках оптимальной концентрации лекарственного средства найдено, что предпочтительным диапазоном концентраций является 17 — 25%-ный раствор калийнатриевой соли указанной кислоты. Более высокие концентрации делают раствор вязким и труднофильтруемым. 8 процессе оптимизации технологического процесса .обнаружено новое свойство растворов ксидифона: концентрированные 17%-ные растворы обладают бактерицидными свойствами и не требуют последующей стерилизации.
Для достижения стабильности указанного состава предусмотрен следующий строго регламентируемый порядок смешения компонентов в их исходном количестве; к суспензии используемой кислоты в воде прибавляют путем последующего введения в реакционную массу NaOH, конечное значение рН раствора 5,8-6,5. Порядок смешения компонентов определен зкспериментально. Обнаружено при этом свойство системы — в процессе постепенного прибавления к щелочи возможно образование малорастворимой трехзамещенной соли,, ыпадающей в осадок, а в случае прибавления щелочи к кислоте образование трехзамещенной соли исключается, Пример. В эмалированный аппарат емкостью 250 л загружают 60 л воды очищенной, 20,0 кг 1-оксиэтилидендифосфоновой кислоты перемешивают 10 — 15 мин и к полученной суспензии порциями в течение 45 мин прибавляют 4,0 кг NaOH, После полного растворения компонентов раствор фильтруют, разливают в полиэтиленовые или стеклянные флаконы емкостью 50 — 500 мл с последующей укупоркой.
В таблице представлены примеры реализации изобретения с различными соотношениями компонентов по известному и предложенному способам и результаты их хранения. Как видно из таблицы, наибольшей стабильностью обладают растворы. в которых концентрация монокалиевой соли
КОЗДФ превышает 17%, значение рН лежит в пределах 5,8 — 6,5 и приготовлены они последовательным смешением воды, укаэанной соли и едкого натра.
Таким образом. поставленная цель достигается тем, что в качестве лекарственного средства регулятора обмена кальция, предлагается 17 — 25%-ный раствор калийнатриевого комплекса 1-оксиэтилидендифосфоновой кислоты, препарат ксидифон, полученный последовательным смешением воды, монокалиевой соли 1-оксиэтилидендифосфоновой кислоты и едкого натра с конечным значением рН раствора 5.8-6,5.
Наиболее удобным для применения в медицинской практике с точки зрения дозировки препарата является 20%-ный раствор ксидифона, разведение которого в 10 раз производится непосредственно перед употреблением.
Показано, что если препарат не представляет собой устойчивого к воздействию микроорганизмов и выпадению веществ в осадок раствора, срок его хранения очень ограничен, а транспортировка экономически невыгодна, то предлагаемое средство соответствует требованиям по устойчивости
1741801
6 и срокам хранения, обьемы транспортировки и хранения сокращаются в 10 раз, упрощается технологический процесс и соответственно уменьшается себестоимость готовой продукции, Формула изобретения
1, Средство для регуляции обмена кальция, содержащее монокалиевую соль 1-оксиэтилидендифосфоновой кислоты, едкий натр и воду, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что, с целью повышения стабильности раствора, . средство содержит указанные компоненты в следующих соотношениях, мас. :
Монокалиевая соль
1-оксиэтилидендифосфоновой кислоты
Едкий натр
Очищенная вода
17 — 25
3.5-4,0
Остальное
Изменение в процессе хранения в естест" венных условиях
Значения рН
Содержание компонентов
Образец
1 мес
3 мес.
КОЭДФ,, ИаОН, Вода, ф !
Внещ.вид Стерильн. Внеш.вид Стерильн.
1 (единое деменно»
044 .9756 . 7 Не стерильный
Образец опалесцирует смещ нио ком понентоб) Соответ- Не стествует рильный эталон у
2 (последов. добавление воды, КОЭДФ, щелочи) 0,44 97,56 7
Соответ- Стер.
79,5 6,2
Стерильный
17,0 3,5 ствует эталону
20,0 .3,5 76,5 . 6,1
25,0 3,5
5 (последов. добавление
71,5 5,8
Стер.
Соотв. эталону
Соотв. Стер. эталону воды, КОЭДФ, щелочи) 6 (последов. добавление ао17,0 4,0 79,0 6,4
Соотв. Стер. эталону
Стер.
Соотв. эталону ды, КОЭДФ, щелочи) «I I»
25,0 4,0 71,0 6 0 -н«II»
20,0 4,0 76,0 . 6,3
5 2. Способ получения средства для регулирования обмена кальция путем смешения, монокалиевой соли 1-оксиэтилидендифосфоновой кислоты, едкого натра и очищенной воды, отличающийся тем,.что, с
10 целью повышения стабильности раствора, в очищенную воду сначала вводят монокалиевую соль 1-оксиэтилидендифосфоновой кислоты. а затем едкий натр, при этом рН конечного раствора поддерживают в преде15 лах 5,8 — 6,5.
1741801
Продолжение таблицы
Образец
2,5 г, 2 г.
Внеш.вид. Стерильн;
В!!еш. вид Стерильн.
Внеш.вид Стерильн.
1 (едиковре" менное смещение компонен" тов) Сняты с хранения
2 (пюследов. добавление воды!
КОЭДФ, щелочи) Стер. Соотв. Стер. эталону
Соотв. эталону
Стер.
Соотв. эталону
«11»
I1«
«!!
« I I»
« I I»
Стер. Соотв. Стер. эталону
Стер, Соотв. эталону
Соотв. эталону
Стер, Соотв. Стер. Соотв. Стер. эталону . эталону
Соотв. эталону
11»
« I l»
« I l
11»
11»
« I I»
« l I«
«11»
Составитель Т.Матковская
Редактор С.Патрушева . Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор М«Пожо
Заказ 2235 Тираж Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ ССС
113035, Москва, Ж-35. Раушская наб., 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород. ул,Гагарина, 101
5 (последов. добавление воды, КОЭДФ, щелочи) . 6 (последов. добавление воды, КОЭДФ, щелочи) вменение в процессе хранения в естественных условиях
