Средство, уменьшающее токсическое действие аранозы

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (si)s А 61 К 31/00

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГО С ПАТЕ НТ С С С Р) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4229650/14 (22) 13.03.87 (46) 30,03.93. Бюл. ¹ 12 (71) Всесоюзный онкологический научный центр AMH СССР (72) Т.А,Богуш и С.М.Ситдикова (56) Богуш Т.А. Экспериментальная онкология, 1985. т. 7, № 3, с, 69-71, (54) СРЕДСТВО, УМЕНЬШАЮЩЕЕ ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ АРАНОЗЫ

Изобретение относится к медицине а именно к фармацевтической промышленнбсти, и может быть использовано для профилактики токсического действия аранозы при работе с данным препаратом, В доступной патентной и научно — технической литературе не встречается веществ, применяемых в качестве модификаторов токсического действия аранозы, что дает. возможность считать данную заявку пионерной.

Зиксорин является препаратом, индуцирующим активность микросомных ферментов печени, увеличивает концентрацию цитохрома Р— 450 и ускоряет процессы, связанные с цитохромом P — 450.

Зиксорин ранее в качестве модификатора токсического действия аранозы не использовался и такое применение не вытекает с очевидностью из его свойств, поскольку в контрольных опытах с препаратом СКФ 525 — А, являющимся специфическим ингибитором цитохрома P — 450, биологический эффект не изменился (табл.

) . Ж, 1804839 А1 (57) Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности, и может быть использовано для профилактики токсического действия аранозы при работе с данным препаратом. Защитное действие зиксорина проявляется в отношении желудочно-кишечной токсичности и гематотоксичности аранозы, 3 табл. 2 ил.

В табл. 2 приведены результаты изучения влияния зиксорина на токсическое действие аранозы, которую вводили в дозах

550, 650, 700, 800 и 850 мгlкг. вызывающих гибель 50 — 100% животных. Предварительное введение зиксорина существенно снижает токсичность аранозы, увеличивая д среднюю продолжительность жизни и количество выживших животных, Защитный эффект зиксорина в отношении желудочно-кишечной токсичности ара- нозы изучался при введении препарата в О© высокопереносимой дозе 300 мг/кг и в до- 6д тзе 550 мг/кг, являющейся токсичной, Из ЧО табл. 3 видно, что в группах, получивших зиксорин + араноза, происходит меньшая потеря массы тела животных по сравнению с животными, которым вводили только аранозу.

Защитное действие зиксорина проявилось также и в отношении гематотоксичности аранозы, которую оценивали по количеству лейкоцитов в периферической крови, Араноза в дозе 200 мг/кг вызывает лейкопению на 1-3 сутки после введения

1804839

Таблица 1

ВЛИЯНИЕ СКФ 525-А НА ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ АРАНОЗЫ (AP ) Средняя продол- % павжительность жиз- ших живони павших тных в животных группе

Воздействие

1Ф % Доза АР, опы- мг/кг тов

Количество павших животных Количество животных в г ппе

400

1 /10

2 /10

3/10

2 /10

10 / 10

9/10

СКФ + AP

СКФ+ AP

СКФ+ AP

4,0

18,0» 1,0

21,3+1,1

20,5+2,5

9,4+1,3

10,7+1,1, 10

2 600

800 препарата. Предварительное введение зиксорина уменьшило выраженность и продолжительность лейкопении. 300 мг/кг. аранозы вызывают снижение количества лейкоцитов на 1 — 4 сутки после введения препарата, Защитный эффект зиксорина проявился и в этом случае, хотя был выражен только на 3 — 4 сутки (фиг. 1).

Пример 1. Опыт проводили на самцах мышей линии СВА весом 22,0-24,0 г по следующей схеме

1 группа — животные, которым ввели аранозу в дозе 550 мгl кг;

2 группа — животные, получившие 550 мгlкг аранозы после предварительного вве- 15 дения зиксорина; . 3 группа — интактные животные.

В группу 2 вводили зиксорин в доез 80 мгlкг один раз в день в течение четырех дней, Через 24 ч после последнего введения 20 зиксорина в группу 1 и 2 ввели аранозу в дозе 550 мгlкг. В каждой группе использовалось по 10 мышей. Животные были под наблюдением 40 суток. В течение первых 12 дней, т.е, до начала гибели животных реги- 25 стрировали массу тела. Отмечен защитный эффект эиксорина в 1 — 6 сутки (табл, 3).

Гибель мышей, получивших только аранозу, началась на 13 сутки поле введения препарата и составила 70 всех животных 30 в группе. Средняя продолжительность жизни павших животных — 15,9+.0,8 дней. В группе животных, получивших аранозу после предварительного введения зиксорина, пало три мыши на 17 сутки, что составило только 30%. (фиг; 2).

Пример 2. Опыт проводили на самцах мышей линии СВА весом 20,0 г по следующей с хеме:

1 группа — животные, которым была введена араноза в дозе 300 мг/кг;

2 группа — животные, получившие 300 мг/кг аранозы после предварительного введения зиксорина;

3 группа — интактные животные.

Зиксорин и аранозу вводили по обычной схеме (пример 1), В каждой группе было использовано по 10 мышей, B течение 40 суток наблюдения гибели животных в опыте не было.

На протяжении всего срока наблюдения регистрировали массу тела животных (табл.

3), Защитный эффект зиксорина проявился на 6 — 10 сутки, с 10 суток животные начали набирать массу.

С 1 суток проводили подсчет уровня лейкоцитов в периферической крови, Лейкопения отмечалась на 1 — 4 сутки. К 7 суткам уровень лейкоцитов в опытных группах достиг контрольного, Защитный эффект эиксорина при дозе аранозы 300 мг/кг проявился на 3 — 4 сутки. Уровень лейкоцитов в группе, получившей зиксорин+ араноза, в эти сроки наблюдения был выше, чем в группе, получившей только аранозу, Таким образом, модифицирующее действие зиксорина проявляется в отношении общей, гемато- и желудочно-кишечной токсичности араноэы, Применение зиксорина в качестве модификатора может найти использование для профилактических мероприятий при промышленном производстве араноэы, Формула изобретения.

Применение зиксорина в качестве средства, уменьшающего токсическое действие аранозы.

1804839

Таблица 2

ВЛИЯНИЕ ЗИКСОРИНА (ЗС) НА ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ АРАНОЗЫ (АР) павших животных в группе

Количество павших животных Количество животных в группе

Доза АР, мг/кг

В оздействие

Средняя и родолжительность жизни павших животных

ММ опытов

550

550

650

650

700

800

800

< 0,05

Достоверность различий между средней продолжительностью жизни животных, Таблица 3

ВЛИЯНИЕ ЗИКСОРИНА(ЗС) НА ИЗМЕНЕНИЕ МАССЫ ТЕЛА ЖИВОТНЫХ ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ АРАНОЗЫ (АР) Масса тела животных, г. ни послевве ения

Воздей стене.

l0

Контроль

AP 300 мг/кг

ЗС+А

22,2 чО,2 22,3+0,4

24,5+0,5 24,9+0,4

20.0 +0,5 18.9 +0.5

19,5чО. 6 19,1 +0,5

22,3О,5

22,0чО,З

21,1 +0,4

21,0+0,4

21 Оь0 4

20. 6 -0,4

20.9+0.2

18,1ч.0.6 19.8.:О,5

13.2 чО.4 17.5 +0.6

< 0.001 < 0.01

19.8» 0.6

19,2 +0, 4

20,0 чО.2

16.2+0.4

< 0,001

20.2 ч0,3 l 9.7+0,4

21.0 .0.3

21,0чО.3!

Контроль

АР 550 мгlкг

3 С+АР

23,5 +0,3 23,8ч 0,4

23.1 = 0,4 23,3 +0,4

23,3 +0,2

23,2 +0,3

23,0+0,4

23.0 чО.З

23.0 +0.3

20,1 чО,З

20,4 О,5

20,8 0.2

22,0чО,4

< 0.02

23,0+0.2

23,0 +0.4

20,8 +0,5

20.5 О,8

17 3 +О 2 17 9чО 2

20.2 +0,4 20,3 чО,З

< 0.001 < 0.001

18,7 Ю,2

20.7 +0,2

< 0,001

18,2 Н),6

19,3 +0.5

20.6 +О.З

22.8чО,3

< 0.001

Достоверность различий между группами.

3 С+АР

АР

ЗС+АР

ЗС+АР

АР

3 С+АР

ЗС+АР

3 С+АР

АР

ЗС+АР

18.2 +1,3

19,0

15,9 +0,8

17,0

14 2й1 3

13,1+1,4

10.4:"0,8

1 4,8+2, 1

13.5 0,9

12,8+.1,3

9,4 +1,3

10,3+-1,3

10,1 +4 0,7

13,4 +1,0

100

5/10

1/10

7/10

3/10

10 / 10

7/10

10 / 10

8/10

10 / 10

5/10

10 / 10

7/10

10 / 10

10 / 10

1804839

g 120 х

Ш о

М

lЮ !

Ю

3 60

Ъ о т

-40

2 5 (5

0 1 Z 3 и 5 8 T дци посад ьвеЬвия АР— араноза(АР) — — — — эиксорин + враноза р,;д колебании количества лейкоцитов у контрольных животных

1804839

Х к Ы

% л ь

Ю ш б 14 15 16 17 16 !9 20 дНИ flOChE МСдЕния 4Р

1t 1 араноза зиксорин + аранозв

Фиг. 2

Составитель Т. Богуш

Техред М.Моргентал

Корректор М,Петрова

Редактор

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 911 Тираж . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5