Производные 2-меркаптобензимидазола, обладающие селективной анксиолитической активностью

 

Использование в качестве соединений, обладающих селективной анксиолитической активностью. Производные 2-меркаптобензимидазола, обладающие селективной анксиолитической активностью ф-лы, где n=0 2,3 R-аллил, диалкиламино или остаток моноциклического насыщенного амина, который может содержать дополнительный генератор R₁ и R₂ -H низший алкил алкокси или их фармацевтически приемлемые соли, получаемые алкилированием 2-меркаптобензимидазолов соответствующими алкилирующими агентами в водно-спиртовой среде в присутствии оснований. Структура соединения ф-лы 1:

Изобретение относится к новым биологическим активным соединениям, а именно к производным 2-меркаптобемзимидазола общей формулы где n 0,2,5; R аллил, диалниламино или остаток моноциклического насыщенного амина, который может содержать дополнительный гетероатом R¹ и R² одинаковые или различные: Н, низшие алкилы, алкокси или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают селективной анксиолитической активностью.

Известно, что S производные 2-мернаптобеызимйдазолов проявляют разнообразную биологическую активность, в частности сердечно сосудистую, антигистаминовую и антиаллергическую, анальгетическую, противовоспалительную и жаропонижающую, противоязвенную, противомикробную. Имеются патентные данные об антидепрессивной активности некоторых соединений этого ряда. Гидрохлорид 5-этокси-2-этилтиобензимидазола обладает стресс-протективным и антигипоксическим действием (13). Известен также внедренный в медицинскую практику в качестве актопротектора отечественный препарат бемитил - гидрохлорид 2-этилтиобензимидазола, проявляющий также слабую транквилизирующую активность.

Этот препарат является наиболее близким аналогом заявляемым соединениям как по химической структуре, так и по фармакологическому действию.

Целью изобретения является получение производных 2-меркаптобензимидазола, обладающих высокой и селективной анксиолитической активностью при низкой токсичности.

Заявляемые соединения и их гидрохлориды синтезированы по типовым методикам путем алкилирования 2-меркаптобензимидазолов соответствующими алкилирующими агентами в водно-спиртовой среде в присутствии оснований (гидроокись натрия) и последующей обработки образующихся масло образных или кристаллических оснований в растворе абсолютного спирта или смеси абсолютного спирта и эфира спиртовым или эфирным раствором хлористого водорода.

где n R, R¹ и R² имеют вышеуказанные значения, X хлор или бром, m=1 или 2.

Контроль за ходом реакций и чистотой полученных продуктов проводился с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле в системе бензол-ацетон (4: 1).

Пример 1. 5-Этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол (1а) и его дигидрохлорид. К раствору 2,9 г (0,015 моля) 5-этокси-2-меркаптобензимидазола и 1,35 г (0,033 моля) гидроокиси натрия в 10 мл воды и 40 мл этанола прибавляют 3,45 г (0,018 моля) гидрохлорида 2-морфолино)этилхлорида. Реакционную смесь кипятят 2 часа до исчезновения исходного тиона (контроль по ТСХ), концентрируют до одной трети объема и разбавляют водой. Выделившееся масло экстрагируют этилацетатом. Экстракт встряхивают с 10% соляной кислотой, слои разделяют, водный слой кипятят с углем, фильтруют и подщелачивают раствором едкого кали. Вы делившееся масло экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают. Получают 3,99 г (87Х) маслообразного вещества 1а. Найдено, С 58,6; Н 6,8; N 13,9; S 10,1 С₁₅Н₂₁N₃0₂S. Вычислено, С 58,6; Н 6,9; N 13,7; S 10,4. ПМР- спектр (СDС1₃), δ, м.д. 1,48 (3Н,т,); 4,02 (2Н,кв.); 2,59 (4Н, м, СН₂NСН₂ морфолина); 3,79 (4Н, м, СН₂0СН₂ морфолина); 2,85 (2Н, м,СН₂S); 3,24 (2Н,м,СН₂N); 6,82 (1Н, д. д.6-Н) 7,00 (1H, уш.с.4-Н); 7,41 (1Н, д, 7-Н). Маслообразное основание 1а растворяют в 15 мл абсолютного спирта, обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода и оставляют на 30 минут. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством абсолютного спирта и абсолютным эфиром. Получают 4,5 г (91% ) дигидрохлорида основания 1а, т.пл. 191-192^o ( с разл. из спирта с углем). Найдено, С 47,3; Н 6,1; С1 18,6; N 11,1; S 8,4. С₁₅Н₂₃С1₂N₃0₂S. Вычислено, С 47,4; Н 6,1; Cl 18,6; N 11,0: S 8,4 ПМР-спектр (D₂О), δ, м.д. 1,54 (3Н, т, ); 4,25 (2Н, кв,); 3,58 (4Н, неразр.м, СН₂NCH₂ морфолина); 4,12 (4Н, неразр.м. СН₂OCH₂ морфолина); 3,74 (2Н, м, СН₂S); 3,86 (2Н, м, СН₂N): 7,21 (1Н,д,6-Н); 7,22 (IH, с, 4-Н); 7,41 (IH, д, 7-Н).

Пример 2. 5-Этокси-2- аллилтиобензимидазол (1б) и его гидрохлорид. К раствору 1,95 г (0,01 моля) 5-этокси-2-меркаптобензимидазола и 0,44 г (0,011 моля) гидроокиси натрия в мл воды и 20 мл спирта прибавляют 1,32 г (0,011 моля) аллилбромида. Реакционную смесь кипятят 3 часа до исчезновения исходного тиона (контроль по ТСХ). Охлаждают и разбавляют водой. Выделившееся масло экстрагируют эфиром, экстракт сушат сульфатом магния и упаривают. Получают соединение 1б в виде масла. Маслообразный продукт растворяют в абсолютном эфире и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода, выпавший осадок отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром и сушат на воздухе. Получают 2 (74%) гидрохлорида основания 1б, т.пл. 147-149^o (с разл. из абсолютного спирта с эфиром). Найдено, С 53,4; Н 5,6; С1 13,1; N 10,3 S 11,9. C₁₂H₁₅ClN₂OS. Вычислено, С 53,2; Н 5,6; С1 13,1; N 10,3; S 11,9. ПМР-спектр (D₂O),δ,м.д. 1,54 (3Н, т, ); 4,18 (2Н, кв,); 4,05 (2Н, д, СН₂S); 5,34 (Ив, д, CHc=CHaHв); 5,42 (На, д, CHc=CHaHв); 7,07 (1Н, уш.с, 4-Н); 7,09 (1Н, д.д. 6-Н); 7,52 (1Н, д, 7-H).

Пример 3. 5,6-Диметил-2-[2-(морфолино)этилтио бензимидазол (1в) и его дигидрохлорид. К раствору 1,2 r (0,03 моля) гидроокиси натрия в 10 мл воды и 40 мл спирта прибавляют 2,67 г ( 0,015моля) 5,6-диметил-2-меркаптобензимидазола и 2,8 г (0,015 моля ) гидрохлорида 2 морфолиноэтилхлорида. Реакционную смесь кипятят в течение 6 часов до исчезновения исходного тиона (контроль по ТСХ). Охлаждают, разбавляют водой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают Болон и сушат на воздухе. Получают 2,95 г (69%) вещества 1в. т. пл. 147-148^o (из смеси этилацетата с гексаном). Найдено, N 14,5; S 11,1. C₁₅H₂₁N₁₃OS. Вычислено, N 14,5; S 11,0. ПМР-спектр (СDС1₃),δ м.д. 2,32 (6Н,c,2СН₃); 2,62 (4Н, м, CH₂NCH₂ морфолина) 3,83 (4Н, м,СН₂ОСН₂ морфолина); 2,86 (2Н,м,СН₂S); 3,21 (2Н,м,СН₂N) 7,27 (2Н, с. ArH) Основание Iв (2,5 г) растворяют в 15 мл абсолютного спирта, раствор обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода и оставляют на 30 мин, выпавший осадок отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром и сушат на воздухе. Получают 3,0 г (96%) дигидрохлорида основания Iв, т.пл. 250-252^o(с разл. из абсолютного спирта). Найдено, С 49,4Н 6,5; Сl 19,8; N 11,6: S 8,5. C₁₅H₂₃CI₂N₃0S. Вычислено, C 49,4; Н 6,4: С1 19, N 11,5; S 8,8.

Пример 4. 5,6-Диметил-2-2-(пирролидино)этилтио-]бензимидазол (Iг) и его дигидрохлорид. Синтезированы аналогично предыдущему из 2,67 г (0,015 моля) 5,6-диметил-К-меркаптобензимидазола и 2,9 г (0,17 моля) гидрохлорида 2-(пирролидино)этилхлорида в присутствии 1,36 г (0,034 моля) гидроокиси натрия (кипячение 1,5 часа). Выход соединения Iг -4,0 г (90% считая на моногидрат), т.пл. 115-116^o (с разл. из водного спирта. Найдено, С 61,4; Н 7,8; N 14,5; S 10,9. C₁₅H₂₁N₃S·H₂O. Вычислено, C 61,4; Н 7,9; N 14,3: S 10,9. ПMP -спектр (СDСl₃), d. м. д. 1,97 (4Н, м,b-Н пирролидина); 2,34 (6Н,с, 2CH₃) 2,72 (4Н, мa-Н пирролидина); 3,02 (2Н,м,CH₂S); 3,19 (2Н,м,СH₂N); 7,18 (2Н, уш-с, АrН) Дигидрохлорид основания 1г, выход колич. т.разл. 240^o (из смеси абсолютного спирта с этилацетатом). Найдено, С 51,7: Н 6,5; Сl 20,4; N 11,7. C₁₅H₂₃CI₂N₃S. Вычислено, С 51,7; Н 6,7; CL 20,4; N 12,1.

Пример 5. 5,6-Диметил-2-[2- (пиперидино) этилтио] бензимидазол ( Iд ) и его дигидрохлорид. Синтезированы аналогично предыдущему из 2,67 г (0,015 моля) 5,6-диметил-2-меркаптобензимидазола и 3,13 г (0,017 моля) гидрохлорида 2- (пиперидина) этилхлорида в присутствии 1,36 г ( 0,034 моля) гидроокиси натрия. Выход соединения 1д 4,3 г (93% считая на моногидрат). т.пл. 117-119^o (с разл. из водного спирта). Найдено, C 62,7; Н 8,0; N 13,6; S 10,5. C₁₆H₂₃N₃S·H₂0. Вычислено, C 62,5; Н 8,2; N 13,7; S 10,4. ПМР-спектр (CDCL₃), d, м. д. 1,65 (2Н, уш.м.g- H пиперидина); 1,8 (4Н,м,b -H пиперидина); 2,34 (6Н, с, 2СН₃); 2,63 (4Н, уш.м.a-Н пиперидина); 2,90 (2Н,м,CH₂S); 3,10 (2H,м, CH₂N); 7,26 (2Н, уш.с. АrН).

Дихлоргидрат основания 1д, выход 90% т.разл. 242-245^o (из смеси абсолютного спирта с этилацетатом). Найдено, С 52,3; Н 7,0: С1 19,5; N 11,2. C₁₆H₂₅Cl₂N₃S· 0,25 H₂O. Вычислено, С 52,4; Н 7,0; С1 19,3; N 11,4.

Пример 6. 5,6-Диметил-2-аллилтиобензимидазол (Iе) и его гидрохлорид. Синтезированы аналогично предыдущему из 2,67 г (0,015 моля) 5,6-диметил-2-меркаптобензимидазола и 2,1 г (0,017 моля) аллилбромида в присутствии 0,7 г (0,017 моля) гидроокиси натрия. Выход соединения 1г 3 г (92%), т.пл. 119-120· ( из смеси этилацетата с гексаном). Найдено, N 12,7; S 14,7. C₁₂H₁₄N₂S. Вычислено, N 12,8; S 14,7. ПМР-спектр (СDС1₃),dм.д. 2,33 (6Н, с, 2СН₃); 3,89 (2H, д, CH₂S); 5,10 (Нв,д, СНс-СНаНв); 5,25 (На,д, СНс=СНаНв); 5,97 (Нс. м, СНс=СНаНв); 7,30 (2Н, уш.с, АrН); 10,11 (1Н, ш.с, NH).

Гидрохлорид основания 1е, выход 93% т.пл. 204-205^o (с разл. из абсолютного спирта). Найдено, С 56,8; Н 5,9; Cl 14,0; N 10,9; S 12,6. C₁₂H₁₅ClN₂S. Вычислено, С 56,6; Н 5,9; С1 13,9; N 11,0; S 12,6.

Результаты фармакологического изучения заявляемых соединений.

Для демонстрации анксиолитического действия новых соединений был использован метод измерения двигательной активности в тесте "открытое поле", который позволяет не только оценить силу анксиолитического эффекта, но и степень его селективности [17] Сутью данного подхода является сравнительный анализ поведенческих эффектов изучаемых соединений у мышей двух инбредных линий Balb/c и С57В1/6, которые характеризуются различными генетическими детерминированными типами эмоционально-стрессовой реакции (ЭСР). О наличии анксиолитического действия судили по выявлению активирующего эффекта на двигательную активность у животных с "пассивным" типом ЭСР (линия Ва1Ь/с). Показателем седативных свойств исследуемых соединений служило выявление их ингибирующего действия на двигательную активность мышей с "активным" типом ЭСР линия С57В1/6). Селективность анксиолитического эффекта оценивали по степени совпадения диапазонов доз, оказывавших либо активирующее, либо ингибирующее действие у животных разных линий. Ранее подобный подход был с успехом применен для оценки степени селективности анксиолитического действия таких ныне известных препаратов, как феназепам [17] мексидол [18] и гидазепам [19] В работе были использованы мыши-самцы линий Ва1Ь/с и С57В1/6 весом 20-22 г (питомник "Столбовая"). Животных содержали в условиях лабораторного вивария в клетках по 10 особей в каждой, в течение не менее двух недель до начала эксперимента, на стандартной диете, при свободном доступе к воде, при 12-ти часовом световом режиме (свет с 8.00 до 20.00). Все эксперименты проводили в период времени с 9.00 до 13.00. Все соединения вводили внутрибрюшинно в виде их водных растворов за 30 мин до начала эксперимента из расчета 0,1 мл раствора на 1О г веса животного. Через 30 минут после введения препаратов животное выдерживали в темноте в течение 1 минуты и затем помещали в один из периферических квадратов "открытого поля", которое представляет из себя белую круглую арену диаметром 1 м с белыми бортами высотой 50 см. Арена равномерно освещена 4-мя лампами по 75 Вт каждая, расположенными на высоте 1 м над поверхностью поля. Все пространство арены равномерно разделено 4-мя концентрическими окружностями, которые в свою очередь разбиты радиусами на сектора так, что периферическая окружность состоит из 16 одинаковых криволинейных квадратов. Наблюдение за животным производили в течение 3 минут, раздельно фиксировали число пересеченных квадратов на периферии, в центральных областях, число стоек и количество дефекаций. Суммарное число пересеченных квадратов вместе с числом стоек обозначали как общую активность. Статистическую обработку полученных результатов проводили используя t-критерий Стьюдента.

Испытанный в описанной экспериментальной системе наиболее близкий к заявляемым соединениям препарат бемитил продемонстрировал наличие транквилоактивирующего эффекта у мышей линии Ва1Ь/с в диапазоне доз от 0,1 мг/кг до 7,5 мг/кг. Седативное действие бемитила у мышей линии ВаlЬ/с развивалось в дозе 100 мг/кг, а у животных линии С57Вl/6 в дозе 50 мг/кг [16] В табл. 1 представлены данные, демонстрирующие влияние соединения 1а на поведение мышей Ва1Ь/с. Показано, что в диапазоне доз от 0,01 мг/кг до 30 мг/кг это соединение повышало двигательную активность животных данной линии. В дозах 0,001 мг/кг и 75 мг/кг значения двигательной активности опытных животных не отличались от контрольных показателей. В широком диапазоне использованных доз (от 0,1 до 20,0 мг/кг) только в дозе 1,0 мг/кг выявлялась незначительная активация поведения мышей С57В1/б, тогда как в дозах 30 мг/кг и 50 мг/кг наблюдали заметное снижение двигательной активности животных этой линии (табл.2).

Результаты, представленные в табл.3, свидетельствуют о том, что соединение 1б в дозах 0,1, 1,0 и 5,0 мг/кг статистически достоверно повышало уровень двигательной активности мышей Bа1Ь/c в тесте "открытое поле". Поведение животных линии С57В1/6 оставалось неизменным при использовании этого соединения в дозах 1,0 и 10,О мг/кг (табл.4).

Соединение 1в, испытанное в диапазоне доз от О,1 до 75 мг/кг, в дозах 0,1, 0,5 и 5,0 мг/кг повышало периферическую двигательную активность, а в дозе 1,0 мг/кг и общую двигательную активность мышей линии Ва1Ь/с, тогда как в дозе 75.0 мг/кг наблюдался выраженный ингибирующий поведенческий эффект (табл. 5). У животных линии С57В1/6 не наблюдали изменения поведения ни в одной из использованных дозировок (1,0, 5,0 и 50,0 мг/кг) (табл.6).

Данные, представленные в табл.7, показывают, что соединение 1 г повышает уровень двигательной активности мышей линии Ва1Ь/с лишь в дозах 1,0 и 5,0 мг/кг. Однако, ингибирующий двигательную активность эффект этого соединения у мышей линии С57В1/6 отсутствует в диапазоне доз от 1 до 50,0 мг/кг (табл. 8).

Соединение 1д, испытанное в диапазоне доз от 0,1 до 20 мг/кг, в дозах 0,5,1,0, 5,0 и 10,0 мг/кг активировало поведение мышей Ва1Ь/с (табл.9). В тоже время примененное в дозах 0,5, 5,0 и 10,0 мг/кг это соединение не изменяло поведение животных линии С57В1/6 (табл.10). Соединение 1е активировало поведение мышей линии Ва1Ь/с в дозах 1б0, 5,0 и 10,0 мг/кг, при его испытании в диапазоне доз от 0,1 до 20,0 мг/кг (табл.11). При испытании этого соединения у животных С57В1/б в диапазоне доз от 0,1 мг/кг до 50,0 мг/кг изменения поведения мышей данной линии не наблюдали (табл.12). Суммируя приведенные результаты, можно заключить, что все испытанные соединения в различных диапазонах доз оказывали оказывали выраженное анксиолитическое действие у животных с "пассивным" типом ЭСР (линия Ва1Ь/о). В тоже время все испытанные соединения либо вообще не обладали седативной активностью (линия С57В1/б), либо их седативные свойства проявлялись в дозах, значительно превышающих дозы, обладавшие анксиолитической активностью. Таким образом, можно констатировать наличие выраженного анксиоселективного действия в ряду 3-замещенных производных 2-меркаптобензимидазола.

Для дальнейшего более углубленного изучения транквилизирующего действия, а также оценки возможных побочных эффектов были отобраны 4 соединения, обладавшие наиболее выраженным анксиоселективным действием в первой серии экспериментов.

Изучение анксиолитического действия отобранных соединений проводилось в опытах на беспородных крысах-самцах весом 180-200 г в условиях общепринятой для этой цели методики столкновения питьевого и оборонительного рефлексов при действии внезапного болевого раздражителя как экстремального фактора [20] Эксперимент начинали с тренировки крыс с целью выработки у них чувства жажды и навыка взятия воды из поилки в экспериментальной камере. Для этого животных содержали на сухом корме в течение 24 часов и затем помещали в камеру, где они получали воду в течение 5 минут. Через сутки после тренировки крысе через 5 сек после начала питья наносили электрическое раздражение пропусканием тока (0,5 А) через поилку. Таким образом, столкновением двух рефлексов питьевого и оборонительного создавалась экстремальная ситуация, при которой страх получения болевого раздражения удерживал животное от взятия воды. В дальнейшем в течение 5 мин регистрировали количество взятий воды из поилки, несмотря на получение при этом каждый раз электроболевого раздражения.

Контрольные животные в создаваемой ситуации делали в среднем от 8 до 14 попыток наказуемых взятий воды из поилки (табл.13). Соединения 1а, 16, 1в и 1д в диапазоне доз от 1 до 20 мг/кг (в/бр) обладают отчетливым действием в создаваемой ситуации, устраняя чувство страха при действии болевого раздражителя, что интерпретируется как анксиолитический эффект. Это выражается в увеличении в 2-4 раза по сравнению с контролем числа наказуемых взятий воды из поилки. Таким образом, на основании проведенных экспериментов можно заключить, что соединения Iа, Iб, Iв и Iд характеризуются выраженным анксиолитическим действием в широком диапазоне доз.

Миорелаксантное действие отобранных соединений изучали на беспородных белых мышах-самцах весом 22-25 г по нарушению координации движений по общепринятому тесту вращающегося стержня [20] Мышей помещали на горизонтальный стержень диаметром 2 см при скорости его вращения 4 об/мин. Неспособность животных под влиянием введенных в/бр соединений удерживаться на стержне в течение 2-х минут рассматривали как проявление нарушения координации движений или как их миорелаксантное действие. Данные, представленные в табл.14 показывают, что соединение Iа в диапазоне доз от 0б01 до 50 мг/кг не оказывает влияния на измеряемый показатель. Отсутствие какого-либо эффекта демонстрируют также и соединения I6, Iв и Iд, испытанные в диапазоне доз от О,1 до 20 мг/кг. Таким образом, полученные в данной серии экспериментов данные показывают, что все испытанные соединения в использованных диапазонах доз не обладают миорелаксантной активностью.

Возможное снотворное действие отобранных соединений оценивали по методу потенцирования сна, вызываемого тиопенталом. Для этого белым беспородным мышам-самцам весом 20-25 г в/бр вводили тиопентал натрия в дозе 70 мг/кг и оценивали латентный период засыпания и общее время продолжительности сна. Испытуемые соединения вводили в/бр за 30 мин до введения тиопентала натрия. Данные, представленные в табл.15, демонстрируют, что все испытанные соединения не влияют на латентный период засыпания и не удлиняют продолжительность сна (табл.16). Напротив, соединение 1а в дозах 0,1 и 1,0 мг/кг достоверно укорачивают общее время сна, то есть оказывают активирующее пробуждающее действие. Сходным пробуждающим эффектом обладает и соединение Iд в дозах 1,0 мг/кг и 10,0 мг/кг (Табл.16). Кроме того, соединение Iа в дозе 1,0 мг/кг достоверно повышает латентный период засыпания животных (Табл.15).

Острая токсичность измерялась в опытах на белых беспородных мышах при пероральном введении испытуемых соединений в виде их суспензии в 1% растворе крахмала. Для соединения Iа величина LD₅₀, рассчитанная по общепринятому методу Литчфильда-Уилкоксона, оказалась равной 1,16 г/кг (при 95% доверительном интервале 0,89 -1,48 г/кг) и близкой величине LD₅₀ для известного препарата бемитила, который также является производным 2-меркаптобензимидазола. Таким образом можно заключить, что соединение 1а является практически нетоксичным.

На основании приведенных результатов можно заключить, что заявляемые соединения в широком диапазоне доз обладают выраженным анксиолитическим действием, которое не сопровождается побочными эффектами, свойственными широко применяемым в клинической практике транквилизаторам бензодиазепинового ряда седативным, снотворным и миорелаксантным. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4 ТТТ5 ТТТ6 ТТТ7 ТТТ8 ТТТ9 ТТТ10 ТТТ11 ТТТ12 ТТТ13 ТТТ14 ТТТ15

Формула изобретения

Производные 2-меркаптобензимидазола общей формулы

где n 0, 2, 3;
R аллил, диалкиламино или остаток моноциклического насыщенного амина, который может содержать дополнительный гетероатом;
R₁ и R₂ одинаковые или различные и означают водород, низший алкил, алкокси или их фармацевтически приемлемые соли,
обладающие селективной анксиолитической активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16

QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): ЗАО "Мастерклон"

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): ОАО "Щелковский витаминный завод"

Договор № 19597 зарегистрирован 28.07.2004

Извещение опубликовано: 27.08.2004        БИ: 24/2004

* ИЛ - исключительная лицензия        НИЛ - неисключительная лицензия

QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): ЗАО "Мастерклон"

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): ЗАО "МАСТЕРЛЕК"

Договор № 19599 зарегистрирован 28.07.2004

Извещение опубликовано: 27.08.2004        БИ: 24/2004

* ИЛ - исключительная лицензия        НИЛ - неисключительная лицензия

ND4A Продление срока действия патента Российской Федерации на изобретение
с указанием продлеваемого пункта формулы при наличии в патенте группы изобретений
(в соответствии с п.3 ст.3 Патентного закона Российской Федерации - не более чем на 5 лет)

Дата, до которой продлен срок действия: 10.06.2019

Срок действия патента продлен в отношении п. 1 формулы изобретения

Извещение опубликовано: 10.09.2006        БИ: 25/2006

QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Закрытое акционерное общество "Мастерклон"

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Закрытое акционерное общество "Мастерфарм"

Договор № РД0025576 зарегистрирован 17.08.2007

Извещение опубликовано: 27.09.2007        БИ: 27/2007

* ИЛ - исключительная лицензия        НИЛ - неисключительная лицензия

QZ4A - Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Закрытое акционерное общество "Мастерклон"

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Закрытое акционерное общество "МАСТЕРЛЕК"

Характер внесенных изменений (дополнений):
Взаимное согласие.

Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:
28.07.2004 № 19599

Извещение опубликовано: 20.10.2007        БИ: 29/2007

* ИЛ - исключительная лицензия НИЛ - неисключительная лицензия

QZ4A - Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Государственное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В.Закусова Российской академии медицинских наук"

Вид лицензии*: ИЛ

Лицензиат(ы): Закрытое акционерное общество "АФОФАРМ"

Характер внесенных изменений (дополнений):
Изменение стороны договора: Лицензиат - Закрытое акционерное общество "АФОФАРМ".

Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:
12.05.2004 № 19111

Извещение опубликовано: 20.09.2008        БИ: 26/2008

* ИЛ - исключительная лицензия НИЛ - неисключительная лицензия

QZ4A - Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Закрытое акционерное общество "Афофарм"

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Закрытое акционерное общество "Мастерфарм"

Характер внесенных изменений (дополнений):
Изменен объем предоставленных прав: прекращены обязательства в части предоставления права использования патента.

Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:
17.08.2007 № РД0025576

Извещение опубликовано: 27.12.2008        БИ: 36/2008

* ИЛ - исключительная лицензия НИЛ - неисключительная лицензия

QB4A Государственная регистрация договора о распоряжении исключительным правом

Дата и номер государственной регистрации договора: 22.11.2010 № РД0072911

Вид договора: сублицензионный

Лицо(а), предоставляющее(ие) право использования:
Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства"

Лицо, которому предоставлено право использования:
Акционерное общество "ГРИНДЕКС" (LV)

Условия договора: НИЛ, на срок действия патента на территории РФ.

Дата публикации: 10.01.2011

QB4A Государственная регистрация договора о распоряжении исключительным правом

Дата и номер государственной регистрации договора: 27.07.2011 № РД0084668

Вид договора: сублицензионный

Лицо(а), предоставляющее(ие) право использования:
Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства" (RU)

Лицо, которому предоставлено право использования:
"ЭРРЕГИЕРЕ С.п.А." (IT)

Условия договора: НИЛ, сроком на 5 лет на территории РФ.

Дата публикации: 10.09.2011

PD4A Изменение наименования, фамилии, имени, отчества патентообладателя

(73) Патентообладатель(и):
Учреждение Российской академии медицинских наук научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова РАМН (RU)

Дата публикации: 20.10.2011

PD4A Изменение наименования, фамилии, имени, отчества патентообладателя

(73) Патентообладатель(и):
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова» Российской академии медицинских наук (RU)

Дата публикации: 10.04.2012