Способ получения препарата для активизации репаративного остеогенеза

 

Изобретение относится к медицине, а именно к препаратам для заполнения дефектов костей с целью активизации репаративного остеогенеза, и предназначено для использования в травматологии, стоматологии, ортопедии. Положительный эффект от использования изобретения заключается в повышении активизирующего воздействия препарата на репаративные процессы в костных тканях при лечении заболеваний костной системы. Сущность способа заключается в том, что сначала из животного сырья путем щелочно-солевой обработки получают раствор высокоочищенного коллагена, затем в него вводят формальдегид, заранее приготовленную водную дисперсию гидроксиапатита, перемешивают и добавляют водный раствор хлоргексидин биглюконата, при этом компоненты вводят в следующих соотношениях (мас. % в расчете на абсолютно сухой вес препарата): коллаген 60,6-71,6, гидроксиапатит 17,8-30,4, хлоргексидин биглюконата 7,1-8,5, формальдегид 1,8-2,2.

Изобретение относится к медицине, а именно к препаратам для заполнения дефектов костей с целью активизации репаративного остеогенеза, и предназначено для использования в травматологии, а также, в частности, в стоматологии, в случаях удаления зубов, амбулаторной цистэктомии, стационарной цистэктомии, пародонтологических вмешательств, секвестрэктомии, альвеолопластики, контурной пластики и т.п.

Известен способ получения биологического цемента, обладающего способностью оптимизировать процессы остеоинтеграции [1] заключающийся в том, что перед применением на предметном столике вручную проводят смешивание гидроксиапатита с коллагеном и разведение этой смеси 2%-ным раствором диоксина до кашицеобразной консистенции. Приготовленнной пастой заполняют костный дефект, например лунку, в которой фиксируют имплантант для его остеоинтеграции. Недостатком известного способа получения препарата является то, что изготовление смеси непосредственно перед применением не гарантирует ее точный процентный состав, а также стерильность при хирургических вмешательствах. Кроме того, полученная таким образом композиция неудобна в использовании, так как плохо задерживается в лунке и вытекает, что уменьшает ее лечебный эффект.

Наиболее близким к предлагаемому является способ получения коллагеновой губки гемостатической [2] включающий получение путем щелочно-солевой обработки гольевого спилка крупного рогатого скота, нейтрализации и промывки высокоочищенного полуфабриката коллагена, который затем измельчают, проводят кислотное набухание в течение 2-3 сут, растворение, гомегенизацию, фильтрование. После чего в раствор коллагена с известной концентрацией добавляют расчетное количество формальдегида (3% от сухого вещества коллагена), еще раз перемешивают. Затем композицию замораживают в тонком слое, проводят сублимационную сушку, кондиционирование, разрезание на пластинки требуемых размеров, упаковку в пакеты из полиэтиленовой пленки и подвергают стерилизации радиационным способом. Полученная по данному способу коллагеновая губка обладает кровеостанавливающим эффектом и используется, в основном, в хирургии путем введения в операционное ложе. Известный препарат удобен для использования в хирургии, так как обладает стерильностью и за счет пористой губкообразной структуры хорошо удерживается и равномерно распределяется в костной ране. Однако, он не способствует активизации репаративного остеогенеза при лечении заболеваний костной системы и не предназначен для заполнения послеоперационных костных полостей в стоматологии, травматологии, ортопедии.

Цель изобретения создание препарата для активизации репаративного остеогенеза, позволяющего повысить эффективность лечения за счет достижения стабильности положительного результата и сокращение срока регенерации костной ткани преимущественно при стоматологических операциях; повышение активизирующего воздействия препарата на репаративные процессы в костных тканях при лечении заболеваний костной системы.

Сущность изобретения заключается в том, что при реализации способа получения препарата для активизации репаративного остеогенеза, включающего получение путем щелочно-солевой обработки животного сырья раствора высокоочищенного коллагена, добавление в него формальдегида, сублимационную сушку, фасовку, упаковку и стерилизацию, после добавления в раствор коллагена формальдегида в полученную композицию вводят заранее приготовленную водную дисперсию гидроксиапатита (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂), перемешивают и добавляют водный раствор хлоргексидин биглюконата, при этом компоненты вводят в следующих соотношениях (мас. в расчете на абсолютно сухой вес препарата): Коллаген 60,6-71,6 Гидроксиапатит 17,8-30,4 Формальдегид 1,8-2,2 Хлоргексидин биглюконата 7,1-8,5 Внесение компонентов согласно предлагаемому способу и в указанных соотношениях позволяет после технологической обработки получить препарат, не лизирующийся при внесении в рану, обладающий активизирующим влиянием на репаративные процессы с одновременным подавлением развития микрофлоры.

Пример 1. Испытания проводили в лабораторных условиях. Высокоочищенный раствор коллагена получали из гольевого спилка шкур крупного рогатого скота, обработка которого включала следующие операции: золение известковым молоком, промывка проточной водой, нейтрализация соляной кислотой, промывка проточной водой, нейтрализация соляной кислотой, промывка проточной водой; щелочно-солевая обработка раствором, содержащим едкий натр и сульфат натрия; солевая обработка раствором, содержащим сульфат натрия; нейтрализация кислотно-солевым раствором, содержащим соляную кислоту и сульфат натрия; промывка, измельчение на волчке с диаметром отверстия 7 мм; обработка уксусной кислотой, перемешивание с водой, охлаждение, тонкая гомогенизация, фильтрование, добавление уксусной кислоты и дистиллированной воды для установления оптимальной концентрации коллагена в растворе по массовой доле сухого вещества коллагена 1,16% Для приготовления препарата брали 1 кг раствора коллагена вышеуказанной концентрации. Рассчитывали необходимое количество воды для добавки к 1 кг исходного раствора с целью получения коллагенового раствора с массовой долей сухого вещества 1% где C₁ массовая доля сухого вещества коллагена в исходном растворе, C₂ требующаяся массовая доля сухого вещества коллагена в рабочем растворе,
m масса исходного раствора, г.

Отмеряли 160 мл дистиллированной воды, которая частично используется для приготовления вводимых в коллагеновый раствор компонентов. Для приготовления водного раствора формальдегида брали навеску 2,2627 г с массовой долей 15,38% и растворяли ее в 50 мл дистиллированной воды из объема воды, предназначенной для разбавления коллагенового раствора. Полученный раствор перемешивали и добавляли в исходный раствор коллагена. Затем готовили водную дисперсию гидроксиапатита, для чего 5,8 гидроксиапатита (массовая доля 50% от сухого вещества коллагена в рабочем растворе) смешивали с 20 мл дистиллированной воды, соединяли с 15 мл исходного раствора, тщательно перемешивали, затем добавляли еще 10 мл дистиллированной воды, снова тщательно перемешивали и вводили в композицию коллагена с формальдегидом. Затем готовили водный раствор хлоргексидина. Брали навеску 6,844 г раствора хлоргексидина с массовой долей 20% При этом массовая доля хлоргексидина к сухому веществу коллагена составит 11,8% в пересчете на 100%-ный хлоргексидин (1,3688 г). Навеску хлоргексидина растворяли в 30 мл коллагена. Перемешивали и вводили в композицию. Оставшейся для разбавления коллагенового раствора водой ополаскивали посуду, в которой взвешивали и готовили добавки, и все это также ввели в композицию и тщательно перемешали. Полученную таким образом композицию разлили на противень так, чтобы толщина слоя была 7 мм. Противень устанавливали в сублимационную камеру, где раствор подвергали быстрому замораживанию и сублимационной сушке под вакуумом. По окончании процесса сушки препарат направляли в вытяжной шкаф для удаления паров уксусной кислоты. Полученный препарат разрезали на куски 5 х 5 мм и каждую пластинку герметично упаковывали в двухслойный пакет из полиэтиленовой пленки. Упакованный в картонную коробку препарат подвергали стерилизации радиационным способом дозой 25 кГр.

По данному примеру получен препарат, обладающий следующими свойствами:
Внешний вид Сухой пористый материал мягко-эластичной консистенции
Цвет Белый
Температура сваривания в воде, ^oC 63
pH водной вытяжки 6,53
Сорбционная активность, мин 0,12
Массовая доля влаги, 11,95
Стерильность Стерилен
Препарат имел следующий состав (мас. на абсолютно сухой вес препарата):
Коллаген 60,68
Гидроксиапатит 30,34
Формальдегид 1,82
Хлоргексидин биглюконата 7,16
Пример 2. Испытания проводили в тех же условиях, что и в примере 1. Взяли 1 кг раствора коллагена, полученного описанным выше способом, с массовой долей сухого вещества коллагена 1,18% и разбавили дистиллированной водой до массовой доли сухого вещества коллагена 1,00% Расчетное количество необходимой ля разбавления воды 180 г, находим по формуле (х). Т.о. 1 кг исходного раствора коллагена содержал 11,8 г сухого вещества коллагена. Затем готовили водный раствор формальдегида, для чего взвешивали 2,1585 г формальдегида 16,4% -ного (т.е. 0,354 г 100%-ного 3% к сухому веществу коллагена), разбавляли навеску в 50 мл дистиллированной воды, взятой из расчетного объема (в дальнейшем все разбавления делают водой из расчетного объема), ввели в раствор коллагена и перемешали. Для приготовления водной дисперсии гидроксиапатита навеску 2,95 г гидроксиапатита (25% от сухого вещества коллагена) смешивали с 10 мл дистиллированной воды (в лабораторных условиях перемешивали в 2 этапа, как в примере 1) и вводили в композицию раствора коллагена с формальдегидом. Затем готовили водный раствор хлоргексидина. Брали навеску 6,962 г хлоргексидина 20%-ного (т.е. 1,3924 г 100%-ного), разбавляли в 50 мл дистиллированной воды, перемешивали и вводили в композицию, вводили остальную расчетную воду и все тщательно перемешивали. В дальнейшем способ осуществляли, как в примере 1.

По данному примеру получен препарат, обладающий следующими свойствами:
Внешний вид Сухой пористый материал мягко-эластичной консистенции
Цвет Белый
Температура сваривания в воде, ^oC 61
pH водной вытяжки 5,72
Сорбционная активность, мин 0,20
Массовая доля влаги, 11,33
Стерильность Стерилен
Препарат имел следующий состав (мас. на абсолютно сухой вес препарата):
Коллаген 71,53
Гидроксиапатит 17,88
Формальдегид 2,15
Хлоргексидин биглюконата 8,44
Предлагаемая композиция применяется местно путем тампонады дефекта в кости, возникающего после удаления патологического очага (секвестра, гранулемы, кисты, доброкачественной опухоли, разрушения зуба и т.д.). При изучении в эксперименте установлено, что заполнение инфицированного дефекта в челюсти указанным препаратом снижает частоту развития инфицированно-воспалительного процесса и сокращает сроки замещения дефекта новообразованной костной тканью с высокой степенью компактизации по сравнению с животными, которым в костный дефект вводили гемостатическую коллагеновую губку. Результаты экспериментального и клинического изучения нового лекарственного препарата показали его высокую эффективность при лечении больных с кистами и остеомиелитами челюстей, хроническими периодонтитами и при имплантации. Под влиянием предложенной композиции снизилась частота послеоперационных инфекционно-воспалительных заболеваний, послеоперационные дефекты в челюсти быстрее замещались полноценной новообразованной костной тканью, уменьшалась подвижность зубов, снижалась выраженность атрофии альвеолярного отростка после удаления зубов.

Литература
1. Назаров С.Г. Копейкин В.Н. Малорян Е.Я. Зубное протезирование с использованием непосредственных имплантантов. Стоматология, Медицина, N 2, 1991.

2. Фармакопейная статья ФС 42-2671.89. Губка гемостатическая коллагеновая. Фармакопейный комитет Гос. инспекции по контролю за качеством лекарственных средств и изделий медицинской техники Минздрава СССР, утверждено 23.09.1989.

Формула изобретения

Способ получения препарата для активизации репаративного остеогенеза, включающий получение путем щелочно-солевой обработки животного сырья раствора высокоочищенного коллагена, добавление в него формальдегида, сублимационную сушку, фасовку, упаковку и стерилизацию, отличающийся тем, что после добавления формальдегида в полученную композицию вводят заранее приготовленную водную дисперсию гидроксиапатита, перемешивают и добавляют водный раствор хлоргексидин биглюконата, при этом компоненты вводят в следующем соотношении, мас. в расчете на абсолютно сухую массу препарата:
Коллаген 60,6 71,6
Гидроксиапатит 17,8 30,4
Хлоргексидин биглюконат 7,1 8,5
Формальдегид 1,8 2,2у

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 10.12.2003

Извещение опубликовано: 10.11.2004        БИ: 31/2004

---