Патент ссср 218767
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
Зависимое от авт. свидетельства №
Заявлено 22.1.1966 (№ 1110950/23-4) Кл. 12о, 27 с присоединением заявки №
Приоритет
Опубликовано 17Л .1968. Бюллетень № 17
Дата опубликования описания 14.Х.1968.ЧПК С 07с
УДК 547.51.07(088.8) Котситет по делает изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
Авторы изобретения
Иностранцы
Альберт фон Вартбург, Макс Кюн и Яни Ренц (Швейцария) Иностранная фирма
«Сандос Акциенгезельшафт» (Швейцария) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (, З R (НЗ О
ОСНз
Данное изобретение относится к способу получения новых алициклических соединений формулы 1 где один из R — водород, а другой остаток
OCOAm и R2 — метоксильная группа или
OCOAm; или без заместителя К означаютьодород, а R — остаток OCOAm, где Am является замещенной или незамещенной амишогруппой. Соединения 1 обладают цитостатическим и антимитотическим действием и могут найти применение в фармацевтической практике.
Предлагаемый способ состоит в том, что соединения формулы II где один из R — гидроксил, а другой — водород и R . — метоксигруппа или гидроксил, илп оба заместителя R т являются водородами и R > — гидроксил, подвергают взаимодействию с производным карбаминовой кислоты AmCOX, где Агп имеет вышеуказанные значения, а Х является хлором, бромом или алкоксигруппой, в среде безводного инертного органического растворителя и в случае, если
Х вЂ” хлор или бром, то при температуре от — 20 до +60"C в присутствии третичного основания, или в случае, если Х вЂ” низший алкоксирадикал, то при температуре от 40 до
100 С в присутствии кислоты Льюиса.
Пример 1. Подофиллотоксинкарб а м а т. 1 г подофиллотоксина растворяют в
20 мл метиленхлорида и 2,5 мл абс. пиридина
30 и при — 15"C добавляют раствор из 2 г
218767
ОСн3
ОСЫЗ
40! и R2
NH — СОС1 в 10 мл бензола. Реакционный раствор оставляют стоять 1 час при — 15 С и затем 15 час при 20 С. Затем многократно встряхивают с 1 н. соляной кислотой. Органическую фазу отмывают водой до нейтральности, сушат над NaSO< и упаривают в вакууме. Остаток, представляющий смесь из подофиллотоксинкарбамата и побочных продуктов, хроматографируют на силикагеле и получают подофиллотоксинкарбамат с т. пл.
188 — 190 С (аJD = — 140 С (в хлороформе) .
Вычислено, >/p. С 60,4; Н 5,1; 031,4; N 3,1;
СНзО 20,4.
Найдено, %: С 60,3; Н 5,1; О 31,0; N 3,0;
СНзО 20,1.
Пример 2. Подофиллотоксин ка рб а м а т. 10 г безводного подофиллотоксина, 11 г этилового эфира карбаминовой кислоты и 500 мл три-трет-бутилата алюминия (или
500 мг триизопропилата алюминия) растворяют в 85 мл абс. бензола. Реакционный раствор нагревают до кипения и образовавшийся спирт вместе с бензолом отгоняют через небольшую колонку (20 мл/час). Удаляемый из реакционной смеси бензол при этом непрерывно заменяют свежим в таком же количестве.
Спустя 3 и 6 час добавляют еще по 250 мг катализатора и оставляют реагировать на
12 час. После этого реакционный раствор смешивают с 1 мл ледяной уксусной кислотой и упаривают в вакууме. Остаток, извлекают хлороформом и многократно промывают водой. Хлороформенную фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают сначала в вакууме, затем в глубоком вакууме при 50 — 60 С.
После кристаллизации из метанола сырой продукт дает чистый подофиллотоксинкарбамат с т. пл. 190 — 192 С; (а) ро —— — 139,5 (в хлороформе).
Вычислено, %: С 60,4; Н 5,1; О 31,4; Х 3,1;
СНзО 20,4.
Найдено, %: С 60,3; Н 5,1; О 31,0; N 3,0;
СНзО 20,1.
Пример 3. 4 -Д е м е т и л э п и п о д о ф и лл о т о к с и н. 2 г 4 -Деметилподофиллотоксина растворяют в 25 мл ацетона и 15 мл воды и после добавления 5 мл концентрированной соляной кислоты нагревают 2 час с обратным холодильником. Затем кислоту нейтрализуют твердым углекислым барием, фильтруют и фильтрат освобождают от ацетона в вакууме при 40 С. Смесь продуктов реакции извлекают хлороформом с 5p/О ацетона и после сушки над сульфатом натрия упаривают в вакууме. Для разделения продуктов реакции хроматографируют на силикагеле. Хлороформ с 1p/з метанола элюирует сначала небольшое количество загрязнений, затем чистый 4 -деметилэпиподофиллотоксин; позднее с тем же элюирующим средством следует исходный материалл.
Кристаллизация чистых фракций из хлороформа н метанола дает 4 -деметилэпиподофиллотоксин с т. пл, 228 — 230 C; (ul =
= — 69,8 С (С+0,630 в хлороформе).
Вычислено, %: С 63,0; Н 5,0; О 32,0; СН,О
15,5.
Найдено, %: С 63,2; Н 5,0; О 31,8 СН,О 15,7.
Предмет изобретения
1. Способ получения алициклнческих соединений формулы 1 где один из R< — водород, а другой остаток
OCOAm u R. метоксильная группа или
OCOAm, или оба заместителя R> означают водород и R — остаток OCOAm, где Am является замещенной или незамещенной аминогруппой, отличающийся тем, что соединение ч0 общей формулы где один из К < является гидроксилом, а дру гой водородом и R — метоксигруппой или гидроксилом, или оба заместителя R являются водородом и R з — гидроксилом, подвергают взаимодействию с производным карбаминовой кислоты AmCOX, где Am имеет вышеуказанные значения, а Х является хлором, бромом или низшей алкоксигруппой, при температуре от — 20 до 100 С в среде безводного инертного органического растворителя в присутствии третичного основания или кислоты Льюиса.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае, когда Х равен хлору или брому, процесс ведут при температуре от — 20 до 60 С в присутствии третичного основания, например пиридина.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае, когда Х является алкоксигруппой, процесс ведут при температуре от 40 до 100 С в присутствии кислоты Льюиса, например алко65 голята алюминия.
