Оральная композиция для полоскания рта

 

Изобретение относится к стоматологии и касается композиции для предотвращения образования налета и конкрементов на зубах. Оральная композиция содержит полифосфатное средство, в частности тетращелочнометаллический пирофосфат и совместимое с ним антибактериальное средство, которое представляет собой нерастворимое в воде некатионное антибактериальное средство как 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир (триклозан). Действие композиции усиливается за счет присутствия агента, усиливающего действие антибактериального вещества, которым является анионный полимер. Композиция предотвращает образование зубного камня. 12 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к антибактериальной, предотвращающей образование зубного налета и конкрементов (оральной) композиции. Более конкретно, изобретении относится к оральной композиции, содержащей полифосфатное, предотвращающее образование конкрементов (т.е. зубного камня) средство и совместимое антибактериальное средство, эффективное с точки зрения предотвращения образования зубного налета, эффективность которого оптимизируется присутствием агента, усиливающего действие антибактериального средства путем усиления поступления и удерживания антибактериального средства на внутриротовых поверхностях.

В патентах США 4627977 Caffar, N 4515772 Parran и N 4323551 Parran описаны оральные композиции, включающие различные полифосфатные соединения. В патенте Caffar для ингибирования образования конкрементов применяют линейную молекулярную обезвоженную полифосфатную соль в сочетании с источником фторид-ионов и линейным синтетическим поликарбоксилатом. В находящейся в одновременном рассмотрении заявке на Европейский патент 89 200 710.5 предотвращающую образование конкрементов эффективность оптимизируют с помощью пониженного количества линейной молекулярно обезвоженной полифосфатной соли в сочетании с источником фторид-ионов и повышенного количества синтетического линейного полимерного поликарбоксилата.

В патентах Parran и др. описано применение водорастворимого дищелочнометаллического пирофосфата как такового или в смеси с тетращелочнометаллическим пирофосфатом.

Оральные композиции, ингибирующие образование конкрементов на поверхности зубов, необходимы, поскольку зубной камень является одним из факторов, вызывающих периодонтит. То есть снижение образования зубного камня служит гигиене полости рта.

Зубной налет является предшественником зубного камня. Но в отличие от зубного камня налет может образовываться на любой части поверхности зуба, в том числе и у края десны. То есть, зубной налет ответственен за возникновение гингивита.

Таким образом, желательно включать в оральные композиции, содержащие предотвращающее образование конкрементов средство, антимикробные средства, для которых известна способность снижать образование зубного налета. Такой подход описан в патенте США 4022550 Vinson, в котором соединение, дающее ионы цинка, в качестве предотвращающего образование конкрементов средства смешивают с антибактериальным средством, эффективно замедляющим рост бактерий зубного налета. Приведен целый ряд антибактериальных средств вместе с соединениями цинка, в том числе катионные материалы, такие как гуаниды и четвертичные аммониевые соединения, а также некатионные соединения, такие как галоидированные салициланиды и галоидированные гидроксидифениловые эфиры.

До настоящего времени катионные антибактериальные вещества, такие как хлоргексидин, бензтонийхлорид и цетилпиридинийхлорид, являлись объектами усиленных исследований в качестве антибактериальных предотвращающих образование зубного налета средств. Однако, несмотря на их применение в сочетании с цинковыми предотвращающими образование конкрементов средствами, они неэффективны при их использовании с анионными веществами, такими как полифосфатные предотвращающие образование конкрементов средства. Такая неэффективность может считаться крайне неожиданной, поскольку полифосфаты относятся к хелатообразующим агентам, а хелатный эффект, как было установлено, повышает эффективность катионных антибактериальных средств (см., например, Дезинфекция, стерилизация и консервация. 2-ое изд., Black, 1977, с. 915 и "Ингибирование и разрушение микробных клеток", Hygo, 1971, с. 215). Действительно, четвертичное аммониевое соединение присутствует в предотвращающем образование зубного налета средстве для полоскания рта, содержащем пирофосфат (патент США 4323551 на имя Parran), и в качестве предотвращающего образование зубного налета средства предложен бисбигуанид в предотвращающей образование конкрементов оральной композиции (патент США 4515772 Parran) и др.

Ввиду неожиданной несовместимости катионных антибактериальных средств с полифосфатами, присутствующими в качестве предотвращающих образование конкрементов средств, трудно ожидать эффективности и от других антибактериальных средств.

К преимуществу настоящего изобретения относится то, что определенные антибактериальные средства эффективны в предотвращающих образование конкрементов оральных композициях, содержащих линейную молекулярно обезвоженную полифосфатную соль, источник фторид-ионов и вышеозначенное антибактериальное средство, предназначенное для ингибирования образования зубного налета.

Еще одно преимущество настоящего изобретения заключается в том, что дается композиция, эффективная с точки зрения понижения образования конкрементов и оптимизации предотвращения образования зубного налета.

И еще одно преимущество настоящего изобретения заключается в том, что дается предотвращающая образование конкрементов и зубного налета оральная композиция, эффективная с точки зрения снижения вероятности возникновения гингивита.

Дополнительные преимущества настоящего изобретения станут очевидны при рассмотрении нижеследующего описания.

В соответствии с некоторыми его аспектами настоящее изобретение относится к оральной композиции, содержащей перорально-приемлемый носитель, эффективное предотвращающее образование конкрементов количество материала, включающего 0,1-3 мас.%, по меньшей мере одну линейную молекулярную обезвоженную полифосфатную соль в качестве предотвращающего образование конкрементов средства, эффективное предотвращающее образование зубного налета количество по существу нерастворимого в воде некатионного антибактериального средства и желательно до 4 мас.% агента, усиливающего действие антибактериального средства, который усиливает поступление и удержание антибактериального средства на внутриротовых поверхностях, где, как правило, отношение по массе полифосфат-иона к усиливающему действие антибактериального средства агенту находится в интервале от более чем 0,72:1 до менее чем 4:1, например, от 1:1 до 3,5: 1, особенно от 1,6: 1 до 2,7:1, предпочтительно от 1,7:1 до 2,3:1, и наиболее предпочтительно от 1,9:1 до 2:1. К примеру, в случае применения 2% тетранатрийпирофосфата (ТНПФ) (образует 1,3% пирофосфат-иона) с 2,5% агента, усиливающего действие антибактериального средства, этим обеспечивается в высшей степени желательное отношение по массе компонентов в 1,9:1.

Типичные примеры антибактериальных средств, которые особенно желательны с точки зрения эффективности для предотвращения образования зубного налета, безопасности и приготовления составов, включают: 2,4,4'-трихлор-2-гидроксидифениловый эфир (триклозан), 2,2'-дигидрокси-5,5'-дибромдифениловый эфир Галоидированные салициланилиды: 4',5-дибромсалициланилид, 3,4',5-трихлорсалициланилид.

3,4',5-трибромсалициланилид, 2,3,3',5-тетрахлорсалициланилид, 3,3,3',5-тетрахлорсалициланилид, 3,5-дибром-3'-трифторметилсалициланилид (фторофен), 5-н-октаноил-3'-трифторметилсалициланилид, 3,5-дибром-4'-трифторметилсалициланилид
Эфиры бензойной кислоты:
метиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты,
этиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты,
пропиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты,
бутиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты
Галоидированные карбанилиды:
3,4,4'-трихлоркарбанилид,
3-трифторметил-4,4'-дихлоркарбанилид,
3,3,4'-трихлоркарбанилид.

Фенольные соединения (в том числе фенол и его гомологи, моно- и полиалкилфенолы, замещенные в ароматическом ядре галоидом (например: Г, С1, В) фенолы, резорцин и катехин и их производные, а также бисфенольные соединения).

Кроме того, такие фенольные соединения включают:
Фенол и его гомологи:
фенол,
2-метилфенол,
3-метилфенол,
4-метилфенол,
4-этилфенол,
2,4-диметилфенол,
2,5-диметилфенол,
3,4-диметилфенол,
2,6-диметилфенол,
4-н-пропилфенол,
4-н-бутилфенол,
4-н-амилфенол,
4-трет-амилфенол,
4-н-гексилфенол,
4-н-гептилфенол,
2-метокси-4-(2-пропенил)фенол(эвгенол),
2-изопропил-5-метилфенол (тимол),
Моно- и полиалкил- и аралкилкалоидфенолы:
метил-п-хлорфенол,
этил-п-хлорфенол,
н-пропил-п-хлорфенол,
н-бутил-п-хлорфенол,
н-амил-н-хлорфенол,
втор-амил-п-хлорфенол,
н-гексил-п-хлорфенол,
циклогексил-п-хлорфенол,
н-гептил-п-хлорфенол,
н-октил-п-хлорфенол,
о-хлорфенол,
метил-о-хлорфенол,
этил-о-хлорфенол,
н-пропил-о-хлорфенол,
н-бутил-о-хлорфенол,
н-амил-о-хлорфенол,
трет-амил-о-хлорфенол,
н-гексил-о-хлорфенол,
н-гептил-о-хлорфенол,
п-хлорфенол,
о-бензил-п-хлорфенол,
о-бензил-м-метил-п-хлорфенол,
о-бензил-м,м-диметил-п-хлорфенол,
о-фенэтил-п-хлорфенол,
о-фенэтил-м-метил-п-хлорфенол,
3-метил-п-хлорфенол,
3,5-диметил-п-хлорфенол,
6-этил-3-метил-п-хлорфенол,
6-н-пропил-3-метил-п-хлорфенол,
6-изопропил-3-метил-п-хлорфенол,
2-этил-3,5-диметил-п-хлорфенол,
6-втор-бутил-3-метил-п-хлорфенол,
2-изопропил-3,5-диметил-п-хлорфенол,
6-диэтилметил-3-метил-п-хлорфенол
6-изопропил-2-этил-3-метил-п-хлорфенол,
2-втор-амил-3,5-диметил-п-хлорфенол,
2-диэтилметил-3,5-диметил-п-хлорфенол,
6-втор-октил-3-метил-п-хлорфенол,
п-бромфенол,
метил-п-бромфенол,
этил-п-бромфенол,
н-пропил-п-бромфенол,
п-бутил-п-бромфенол,
н-амил-п-бромфенол,
втор-амил-п-бромфенол,
н-гексил-п-бромфенол,
циклогексил-п-бромфенол,
о-бромфенол,
трет-амил-о-бромфенол,
н-гексил-о-бромфенол,
н-пропил-м,м-диметил-о-бромфенол,
4-хлор-2-метилфенол,
2-фенилфенол,
4-хлор-3-метилфенол,
4-хлор-3,5-диметилфенол,
2,4-дихлор-3,5-диметилфенол,
3.4,5,6-тетрабром-2-метилфенол
5-метил-2-пентилфенол,
4-изопропил-3-метилфенол,
5-хлор-2-гидроксидифенилметан
Резорцин и его производные:
резорцин,
метилрезорцин,
этилрезорцин,
н-пропилрезорцин,
н-бутилрезорцин,
н-амилрезорцин,
н-гексилрезорцин,
н-гептилрезорцин,
н-октилрезорцин,
н-нонилрезорцин,
фенилрезорцин,
бензилрезорцин,
фенилэтилрезорцин,
фенилпропилрезорцин,
п-хлорбензилрезорцин,
5-хлор-2,4-дигидроксидифенилметан,
4'-хлор-2,4-дигидроксидифенилметан,
5-бром-2,4-дигидроксидифенилметан,
4'-бром-2,4-дигидроксидифенилметан
Бисфенольные соединения:
бисфенол А,
2,2'-метиленбис (4-хлорфенол),
2,2'-метиленбис (3,4,6-трихлорфенол)(гексахлорофен),
2,2'-метиленбис (4-хлор-6-бромфенол),
бис(2-гидрокси-3,5-дихлорфенил)сульфид,
бис(2-гидрокси-5-хлорбензил)сульфид.

Антибактериальное средство присутствует в оральной композиции в эффективном для предотвращения образования зубного налета количестве, обычно 0,01-5мас. %, предпочтительно 0,03-1% и очень предпочтительно 0,25 - 0,5%, и наиболее предпочтительно 0,25 - 0,35%. Антибактериальное средство по существу нерастворимо в воде, т.е. его нерастворимость в воде при 25^oC менее 1%, а может быть даже меньше 0,1%. При наличии ионизируемых групп растворимость определяют при значениях pH, при которых ионизация не происходит.

К рекомендуемым галоидированным дифениловым эфирам относится триклозан. К рекомендуемым фенольным соединениям относятся фенол, 2,2'-метиленбис(4-хлор-6-бромфенол), тимол и эвгенол. Наиболее рекомендуемым антибактериальным предотвращающим образование зубного налета средством является триклозан. Триклозан описан в уже упоминавшемся патенте США 4022880 в качестве антибактериального средства в сочетании с предотвращающим образование конкрементов средством, дающим ионы цинка, а также в описании патента ФРГ 3532860 в сочетании с соединением меди. Триклозан также описан в качестве предотвращающего образование зубного налета средства в составе для чистки зубов, содержащем слоистую жидкокристаллическую поверхностно-активную фазу с расстоянием между слоями менее 6 нм, которое также может включать цинковую соль (см. опубликованную заявку на Европейский патент 0161898 на имя Lahe с сотр.), и в составе для чистки зубов, содержащем тригидрат цитрата цинка (см. опубликованную заявку на Европейский патент 0161899 на имя Saxton).

Линейные молекулярно обезвоженные полифосфатные соли, применимые в настоящем изобретении, хорошо известны. Как правило, они применяются в виде полностью или частично нейтрализованных водорастворимых щелочнометаллических (например, калиевых, но предпочтительно натриевых) или аммониевых солей, или любых их смесей. Представительные примеры включают: гексаметафосфат натрия, триполифосфат натрия, динатрийдикислоту, тринатриймонокислоту и тетранатрийпирофосфаты, соответствующие калиевые соли и т.п. Линейным полифосфатам отвечает формула (NaPO₃)_n, где n=2-125. В настоящем изобретении полифосфаты применяют в оральных композициях в примерных количествах по массе 1-3%, обычно 1-2,5%, обычно более 1,5-2%. При n, равном по меньшей мере 3 в формуле (NaPO₃)_n, полифосфат по своему характеру представляет стеклообразное вещество.

К особенно желательным предотвращающим образование конкрементов средствам относятся тетращелочнометаллические пирофосфаты, в том числе и их смеси, например: тетранатрийпирофосфат, тетракалийпирофосфат и их смеси. Таким образом, оральная композиция может содержать полифосфатное предотвращающее образование конкрементов средство, которое по существу свободно от тетранатрийпирофосфата или по существу свободно от сочетания тетракалийпирофосфата и тетранатрийпирофосфата, где соотношение калийпирофосфата и натрийпирофосфата 3:1 или более. Предотвращающее образование конкрементов средство, содержащее около 2% на массу орального средства тетранатрийпирофосфата, особенно эффективно.

Усиливающий действие антибактериального средства агент (УАА), который усиливает поступление и удерживание антибактериального средства на внутриротовых поверхностях, применяют в количествах, эффективных с точки зрения такого усиления, в интервале концентраций оральную композицию 0,05-4%, предпочтительно 0,1-3%, более предпочтительно 0,5-2,5 мас.%.

УАА может быть простым соединением, предпочтительно полимеризуемым мономером, более предпочтительно полимером, причем последний термин является чисто родовым, включающим, например, олигомеры, гомополимеры, графт-сополимеры, сшитые полимеры, сополимеры и т.п. УАА может быть природным или синтетическим и нерастворимым в воде или предпочтительно растворимым в воде (слюне) или способным к набуханию (гидратируемым, способным образовывать гидрогель). Средний молекулярный вес УАА 100-1000000, предпочтительно 1000-1000000, более предпочтительно 2000 или 25000-250000, или 500000.

УАА обычно имеет по меньшей мере одну усиливающую поступление группу, которая предпочтительно является кислотной группой, такой как сульфоновая, фосфоновая или, более предпочтительно, фосфоновая или карбоновая, или их соль, например щелочнометаллическая или аммониевая соль, и по меньшей мере одну органическую усиливающую удерживание группу, предпочтительно ряд как усиливающих поступление, так и усиливающих удержание группу, причем последним предпочтительно отвечает формула: - (X)_n - R, где X=O, N, S, SO, SO₂, P, PO, Si и т.п., R представляет гидрофобный алкил, алкенил, ацил, арил, алкарил, аралкил, гетероцикл или их инертнозамещенные производные и n = 0 или n ≥1. Вышеприведенный термин "инертнозамещенные производные" включает такой тип заместителей и P, которые обычно негидрофильны и не оказывают заметного влияния на целевые функции УАА по усилению поступления и удерживания антибактериального средства на внутриротовых поверхностях, и такие заместители включают галоид, например Cl, Br, I, карбонил и т.п. Иллюстрацией таких усиливающих удерживание групп служит таблица.

В настоящем изобретении усиливающая поступление группа - это группа, связывающая или соединяющая субстантивно, адгезивно, когезивно или иным другим путем УАА (несущий антибактериальное средство) с внутриротовыми (т.е. зубами и деснами) поверхностями с "доставкой" в результате антибактериального средства к этим поверхностям. Органические, усиливающие удерживание группы, как правило, гидрофобные соединяют или каким-то иным путем связывают антибактериальное средство с УАА и тем самым промотируют удерживание антибактериального средства с УАА и косвенно на внутриротовых поверхностях. В некоторых случаях присоединение антибактериального средства происходит путем физического захвата его УАА, особенно, если УАА представляет собой сшитый полимер, строение которого само по себе создает повышенное число участков для такого захвата. Наличие в сшитом полимере высокомолекулярного более гидрофобного сшивающего фрагмента еще сильнее промотирует физической захват антибактериального средства с его присоединением или включением в полимерный УАА.

Рекомендуется, чтобы УАА представлял собой анионный полимер, состоящий из цепи скелета, включающей повторяющиеся звенья, каждое из которых имеет, предпочтительно, по меньшей мере один атом углерода и по меньшей мере одну непосредственно или косвенно отходящую одновалентную усиливающую поступление группу и по меньшей мере одну непосредственно или косвенно отходящую, усиливающую удерживание группу геминально, вициально или, что менее предпочтительно, каким-то иным путем связанные с атомами, предпочтительно атомами углерода цепи. В меньшей мере рекомендуется, чтобы полимер содержал усиливающие поступления группы и/или усиливающие удерживание группы, и/или другие двухвалентные атомы или группу в виде связей в сополимерной цели вместо или дополнительно к атомам углерода, или в качестве сшивающих фрагментов.

Необходимо подчеркнуть, что любой УАА, приведенный в виде примера или иллюстрации, не имеющий как усиливающих поступление, так и усиливающих удерживание групп, может и предпочтительно должен быть химически модифицирован известными способами с получением рекомендуемого УАА, имеющего оба типа групп, предпочтительно целый ряд таких групп. В случае рекомендуемых полимерных УАА желательно для оптимизации субстантивности и поступления антибактериального средства к внутриротовым поверхностям, чтобы повторяющиеся звенья цепи или скелета полимера имели кислотные усиливающие поступление группы в количестве по меньшей мере 10%, предпочтительно по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 80% и вплоть до 95% или 100 мас.% на полимер.

В соответствии с рекомендуемым воплощением настоящего изобретения УАА представляет собой полимер, состоящий из повторяющихся звеньев, в которых к одному или нескольким атомам углерода полимерной цепи присоединена одна или несколько усиливающих поступление групп фосфоновой кислоты. Примером такого УАА является поли(винилфосфоновая кислота), содержащая звенья формулы:

которая, однако, не имеет усиливающих удержание групп. Группы последнего типа присутствуют, однако, в поли(1-фосфонопропене), содержащем звенья формулы:

Для применения в настоящем изобретении в качестве УАА, содержащем фосфоновую кислоту, рекомендуется поли(бета-стиролфосфоновая кислота), содержащая звенья формулы:
,
где
Ph - фенил, в котором усиливающая поступление фософоновая группа и усиливающая удерживание фенильная группа связаны с вицинальными атомами углерода цепи, или сополимер бетастиролфосфоновой кислоты с винилфосфонилхлоридом, в котором звенья формулы III перемежаются или неупорядоченно связаны со звеньями формулы 1, или поли(альфа-стиролфосфоновая кислота), содержащая звенья формулы:
,
в которой группы, усиливающие поступление и удерживание, геминально связаны с цепью.

Такие полимеры стиролфосфоновой кислоты и ее сополимеры с другими инертными мономерами с этиленовой ненасыщенностью обычно имеют молекулярный вес в интервале 2000 - 30000, предпочтительно 2500-10000. "Инертные" мономеры не влияют существенно на целевое назначение любого сополимера, применяемого в изобретении в качестве УАА.

Другие, содержащие группу фосфоновой кислоты полимеры включают, например, фосфонированный этилен со звеньями формулы
-/(CH₂)₁₄CHPO₃H₂/-,
где
n может быть, например, целым числом или принимать значения, обеспечивающие полимеру молекулярный вес около 3000, поли-(бутен-4'4-дифосфонат)натрий со звеньями формулы:

поли(аллилбис(фосфоноэтиламин) со звеньями формулы:

Другие фосфонированные полимеры, например поли(аллилфосфоноацетат), фосфонированный полиметакрилат и т. д., а также геминальные дифосфонатные полимеры, описанные в опубликованном Европейском патенте 0321233, могут быть использованы в настоящем изобретении при условии, разумеется, что они содержат или модифицированы, чтобы содержать вышеозначенные органические усиливающие удерживающие группы.

В одном из аспектов настоящего изобретения оральная композиция содержит орально приемлемый носитель, агент, эффективный с точки зрения усиления антибактериального действия антибактериального средства, со средним молекулярным весом 1000-1000000, который содержит по меньшей мере одну функциональную группу, усиливающую поступление антибактериального средства, и по меньшей мере одну органическую группу, усиливающую удерживание бактериального средства, причем такой агент с указанными группами по существу не содержит водорастворимую щелочнометаллическую или аммониевую синтетическую анионную линейную полимерную поликарбоксилатную соль с молекулярным весом 1000-1000000, композиция также содержит полифосфатное предотвращающее образование конкрементов средство, такое как смесь калиевых и натриевых солей, соотношение калия и натрия в композиции меньше 3:1, например, от 0,37 до 1,04-1.

Согласно другому рекомендуемому воплощению изобретения УАА содержит синтетический анионный полимерный поликарбоксилат, являющийся также и ингибитором фермента щелочной фосфотазы. Синтетические анионные полимерные поликарбоксилаты и их комплекты с различными катионными бактерицидами, цинком и магнием ранее описаны как таковые в качестве предотвращающих образование зубного налета средств, например, в патенте США N 3429963 Shediovsky, патенте США N 4152420 Caffar, патенте США N 3956480 Dichter и др., патенте США N 4138477 Caffar, патенте США N 4183914 Cаffar и др. Однако, только в описании, соответствующем патенту США N 4627977, описано применение такого поликарбоксилата для ингибирования гидролиза слюной пирофосфатного предотвращающего образование конкрементов средства в сочетании с соединением, дающим источник фторид-ионов. Необходимо указать, что синтетические анионные полимерные полигидроксилаты, описанные в вышеперечисленных патентах, если они содержат или модифицированы, чтобы содержать, усиливающие группы, применимы в композициях и способах настоящего изобретения в качестве УАА, и описания этих патентов при таком подходе включены в настоящее описание в качестве ссылок.

Такие синтетические анионные полимерные поликарбоксилаты часто применяют в виде свободных кислот или предпочтительно в виде частично или более предпочтительно полностью нейтрализованных водорастворимых или набухаемых в воде (гидратируемых, гельобразующих) щелочнометаллических (например, калиевых, но предпочтительно натриевых) или аммониевых солей. Рекомендуются сополимеры (от 1: 4 до 4:1) малеинового ангидрида или малеиновой кислоты с другим полимеризуемым мономером с этиленовой ненасыщенностью, предпочтительно сополимер - метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид с молекулярным весом (МВ) 30000-1000000. Такие сополимеры выпускаются фирмой ГАФ Корпорейшн под фирменным названием Гантрез, например Гантрез AN 139 (МВ 500000), Гангрез 119 (МВ 250000), но особенно Гантрез S-97 для фармацевтических целей (МВ 70000).

Другие применимые в изобретении в качестве УАА полимерные поликарбоксилаты, содержащие или модифицированные, чтобы содержать, усиливающие удерживание группы, включают поликарбоксилаты, описанные в вышецитированном патенте США N 3956480, такие как сополимеры (1:1) малеинового ангидрида с этилакрилатом, гидроксиэтилметакрилатом, N-винил-2-пирролидоном или этиленом, причем последние производятся, например, фирмой Монсанто под обозначениями ЕМА N 1103 (МВ 10000) и ЕМА Caoe 61, а также сополимеры (1:1) акриловой кислоты с метил- или гидроксиэтилметакрилатом, метил- или этилакрилатом, изобутилвиниловым эфиром или N- винил-2-пирролидоном.

Дополнительные применимые полимерные поликарбоксилаты описаны в вышецитированных патентах США NN 4138477 и 4183914, они содержат или модифицированы, чтобы содержать усиливающие удержание группы, в том числе сополимеры малеинового ангидрида со стиролом, изобутиленом или этилвиниловым эфиром, полиакриловую, полиитаконовую и полималеиновую кислоты, а также сульфоакриловые олигомеры с МВ ниже 1000, поставляемые под фирменным названием Унироял NO-2.

В целом применимы полимеризуемые карбоновые кислоты с этиленовой или олефиновой ненасыщенностью и усиливающей удерживание группой, содержащие активированную углерод-углеродную олефиновую двойную связь и по меньшей мере один карбоксил, т. е. кислоты, содержащие олефиновую двойную связь, легко реализуемую при полимеризации вследствие ее присутствия в молекуле мономера либо в альфа-бета-положении по отношению к карбоксилу, либо в виде части концевого метилена. Примеры таких кислот включают акриловую, метакриловую, этакриловую, альфа-хлоракриловую, кротоновую, бета-акрилоксипропионовую, сорбиновую, альфа-хлорсорбиновую, коричную, бета-стиролакриловую, муконовую, итаконовую, цитраконовую, мезаконовую, глутаконовую, аконитовую, альфа-фенилакриловую, 2-бензилакриловую, 2-циклогексилакриловую, ангеловую, умбелловую, фумаровую, малеиновую кислоты и ангидриды. Другие различные олефиновые мономеры, сополимеризуемые с вышеперечисленными карбоксильными мономерами, включают винилацетат, винилхлорид, диметилмалеат и т.п. Сополимеры обычно содержат карбоксильные группы в виде солей в количестве, достаточном для придания сополимеру водорастворимости.

В настоящем изобретении также применимы так называемые карбоксивиниловые полимеры, описанные в качестве компонентов зубных паст в патенте США N 3980767 Chowh и др., патенте США 3935306 Roberts и др., патенте США 3919409 Perla и др. , патенте США 3911904 Harrison и патенте США 3711604 Coldney и др. Эти полимеры выпускаются фирмой В.В.Гудрич под фирменными наименованиями Карбапол 934, 940 и 941 и представляют собой коллоидный водорастворимый полимер полиакриловой кислоты, сшитый 0,75 - 2% полиаллилсахарозы или полиаллипентаэритрита в качестве сшивающего средства, такая сшитая структура и поперечные связи обеспечивают целевое усиление удерживания за счет гидрофобности и/или физического захвата антибактериального средства и т.п. В какой-то степени аналогичен поликарбофил, представляющий собой полиакриловую кислоту, сшитую менее чем 2% дивинилгликоля, более низкие количества, молекулярный вес и/или гидрофобность которого в качестве сшивающего средства не обеспечивают или обеспечивают лишь незначительно усиление удерживания. Примером более эффективного усиливающего удержание сшивающего средства является 25-диметил-1,5-гексадиен.

Синтетический анионный полимерный поликарбоксилатный компонент наиболее часто представляет собой углеводород с возможным галоидным или кислородсодержащими заместителями и связями, представленными, к примеру, сложноэфирными, простыми эфирными или OH группами, и в случае его присутствия этот компонент применяют в настоящих композициях в примерных количествах до 4 мас.% (обычно по меньшей мере 0,05%).

УАА могут также включать природные анионные полимерные поликарбоксилаты, содержащие усиливающие удерживание группы. Карбоксиметилцеллюлоза и другие связующие средства, смолы и пленкообразующие вещества, не имеющие вышеуказанных усиливающих поступление и/или усиливающих удерживание групп, неэффективны в качестве УАА.

В качестве иллюстрации УАА, содержащих в виде усиливающих поступление фосфиновую и/или сульфоновую кислоту, могут быть упомянуты полимеры и сополимеры, содержащие звенья или фрагменты, образованные при полимеризации винил- или аллилфосфиновой и/или сульфоновой кислот, замещенных, как и необходимо, у 1 или 2 (или 3) атома углерода усиливающей удерживание группой, например группой вышеприведенной формулы: (Х)_n-R. Могут быть использованы смеси таких мономеров и их сополимеры с одним или несколькими инертными полимеризуемыми мономерами с этиленовой ненасыщенностью типа описанных выше в приложении к применяемым синтетическим анионным полимерным поликарбоксилатам. Как будет отмечено, в этих и других полимерных УАА, применимых в настоящем изобретении, обычно только одна кислотная усиливающая поступление группа связана с любым данным атомом углерода или другим атомом скелета полимера или его ответвления. Полисилоксаны, содержащие или модифицированные, чтобы содержать, отходящие усиливающие поступления и усиливающие удерживание группы, могут быть также использованы в настоящем изобретении в качестве УАА. В качестве УАА в настоящем изобретении применимы иономеры, содержащие или модифицированные, чтобы содержать, усиливающие поступление и усиливающие удерживание группы. Иономеры описаны на с. 546-573 Энциклопедии химической технологии Кирка Отмера, третье издание, дополнительный том, Джон Вили и сыновья, Инк., 1984, которая вводится в настоящее описание в качестве ссылки. Кроме того, в настоящем изобретении в качестве УАА применимы при условии, что они содержат или модифицированы, чтобы содержать, усиливающие удерживание группы, полиэфиры, полиуретаны, искусственные или природные полиамиды, в том числе белки и белковые соединения, такие как коллаген, поли(аргенин) и другие полимеризованные аминокислоты.

При получении орального препарата первоначальным растворением полифосфата и антибактериального средства в увлажнителе и поверхностно-активном веществе с последующим добавлением к ним постепенно УАА, особенно поликарбоксилата, раствор становится прозрачным и может быть охарактеризован как "микроэмульсия". С увеличением количества поликарбоксилата таким образом, что полный оральный препарат содержит по меньшей мере 2,2 мас.% поликарбоксилата, раствор мутнеет и может быть охарактеризован как "макроэмульсия". В композициях типа "макроэмульсии" предотвращающее образование зубного налета действие антибактериального средства, видимо, оптимально.

Целевое отношение по массе водонерастворимого некатионного антибактериального средства к предотвращающему образование конкрементов полифосфатному средству от более чем 0,72:1 до менее чем 4:1, например, от 1:1 до 3,5:1, особенно от 1,6:1 до 2,7:1.

Для оптимизации эффективности против образования конкрементов оральной композиции желательно присутствие ингибиторов ферментативного гидролиза полифосфата. Такие ингибиторы применяют в количестве, достаточном, чтобы источник фторид-ионов поставлял 25-5000 ч/млн фторид-ионы и содержал до 3% или более синтетического анионного полимерного поликарбоксилата с молекулярным весом 1000-1000000, предпочтительно 30000-500000.

Источники фторид-ионов или поставляющие фтор компоненты в качестве ингибиторов ферментов кислотной фосфатазы и пирофосфатазы хорошо известны как антикариесные средства. Такие соединения могут быть слабо растворимы в воде или быть полностью в ней нерастворимы. Соединения характеризуются способностью выделять фторид-ионы в воде и неспособностью вступать в нежелательные реакции с другими соединениями орального препарата. К числу таких веществ относятся неорганические соли плавиковой кислоты, такие как растворимые щелочнометаллические и щелочноземельные соли, например фторид натрия, фторид калия, фторид аммония, фторид кальция, фторид меди, такой как фторид меди (I), фторид цинка, фторид бария, фтор-силикат натрия, фторсиликат аммония, фторцирконат натрия, фторцирконат аммония, монофторфосфат натрия, моно- и дифторфосфат алюминия, фторированный натрийкальцийпирофосфат. Рекомендуются фториды щелочного металла и олова, такие как фториды натрия и олова (II), натриймонофторфосфат (НФФ) и их смеси.

Количество поставляющего фтор соединения в определенной степени зависит от типа соединения, его растворимости и типа орального препарата, но это должно быть нетоксичное количество, как правило, 0,005-3% на препарат.

Обычно в случае фторидов щелочных металлов этот компонент присутствует в количестве до 2 мас.% в пересчете на массу препарата, предпочтительно в интервале 0,05-1%. В случае монофторфосфата натрия соединение может присутствовать в количестве 0,1-3%, более типично около 0,76%.

В оральных препаратах, таких как средства для полоскания рта, лозенджис и жевательная резина, поставляющее фтор соединение обычно присутствует в количестве, достаточном для выделения до 500 ч/млн, предпочтительно 25-300 ч/мин по массе фторид-иона. Обычно присутствует 0,005-1 мас.% такого соединения.

В определенных особо рекомендуемых формах изобретения оральная композиция по своему характеру может быть жидкой и являться средством для промывания или ополаскивания рта. В таком препарате носителем обычно является водно-спиртовая смесь, желательно включающая увлажнитель, охарактеризованный ниже. Обычно отношение по массе воды к спирту составляет интервал от 1:1 до 20:1, предпочтительно от 3:1 до 10:1, и более предпочтительно от 4:1 до 6:1. Общее количество водно-спиртовой смеси в препарате такого типа обычно в интервале 70-99,9 мас. % на препарат. Обычно применяют этанол или изопропанол, из которых этанол предпочтителен.

Значение pH в жидких препаратах, как правило, составляет интервал 4,5-9, обычно 5,5-8. Рекомендуемые значения pH 6-8. Стоит отметить, что композиции изобретения могут применяться при оральных значениях pH ниже 5 без существенного декальцинирования или иного повреждения зубной эмали. Значение pH может регулироваться добавлением кислоты (например, лимонной или бензойной кислоты) или основания (например, гидроксида натрия), или буфера (например, цитрата, бензоата, карбоната или бикарбоната натрия, динатрийгидрофосфата, натрийдигидрофосфата и т.п.)
Необходимо указать, как и принято, что оральные препараты должны продаваться или иным путем распространяться в упаковках с соответствующими этикетками. Так, сосуд со средством для ополаскивания рта должен иметь этикетку, характеризующую средство по составу, способу применения для ополаскивания или промывания рта.

Органические поверхностно-активные вещества применяют в композициях настоящего изобретения для достижения повышенного профилактического действия, для содействия полному распространению в полости рта предотвращающего образование конкрементов средства и предотвращающего образование зубного налета средства, а также, чтобы сделать настоящие композиции более косметически приемлемыми. Органические поверхностно-активные вещества по своей природе предпочтительно анионны, неионны или амфолитны, и в качестве поверхностно-активного вещества рекомендуется применять моющие средства, придающие композиции моющие и пенообразующие свойства. Приемлемые примеры анионных поверхностно-активных веществ включают: водорастворимые соли моносульфатов моноглицеридов высших жирных кислот, таких как натриевая соль моносульфированного моноглицерида жирных кислот гидрированного кокосового масла, высших алкилсульфатов, таких как натрийлаурилсульфат, алкиларилсульфонатов, таких как натрийдодецибензолсульфонат, высших алкилсульфоацетатов, эфиров высших жирных кислот с 1,2-дегидроксипропансульфонатом и насыщенных высших алифатических ациламидов низших аминокарбоновых кислот, таких как имеющих 12-16 атомов углерода в жирнокислотном, алкильном или ацильном радикале и т.п. Примерами указанных последними амидов являются N-лауроилсаркозин, а также натриевые, калиевые и этаноламиновые соли N-лауроил-N-миристоил при N-пальмитоилсаркозина, которые не должны содержать мыла и аналогичные производные высших жирных кислот. Применение указанных саркозинатов в оральных композициях настоящего изобретения особенно перспективно, поскольку эти вещества проявляют длительное и заметное действие по ингибированию образования кислот в полости рта, связанное с разложением углеводов, а также несколько понижают растворимость зубной эмали в растворах кислот. Примеры водорасторимых неионных поверхностно-активных веществ включают продукты конденсации окиси этилена с различными вступающими в реакцию с ней соединениями, имеющими активный атом водорода и длинные гидрофобные цепи (например, алифатические цепи с 12-20 атомами углерода), такие продуты конденсации ("атоксамеры") содержат гидрофильные полиоксиэтиленовые фрагменты, в их числе продукты конденсации поли(этиленоксида) с жирными кислотами, жирными спиртами, жирными амидами, многоатомными спиртами (например, моностеарат сорбита) и полипропиленоксидом (например, плуроновые вещества).

Поверхностно-активные вещества обычно присутствуют в количестве 0,1-5 мас. %, предпочтительно 1-2,5%. Необходимо отметить, что поверхностно-активные вещества способствуют растворению некатионого антибактериального средства и тем самым уменьшают необходимые количества солюбилизирующего увлажнителя.

В оральные препараты настоящего изобретения могут быть введены и различные другие вещества, такие как осветлители, консерванты, силиконы, хлорофильные соединения и/или аммонийсодержащие соединения, например мочевина, диаммонийфосфат и их смеси. Такие вспомогательные вещества в случае их присутствия вводят в препараты в количествах, не оказывающих нежелательного влияния на целевые свойства и показатели. Необходимо избегать присутствия значительных количеств солей цинка, магния и других металлов, обычно растворяемых, способных образовывать комплексы с активными компонентами настоящего изобретения.

Могут быть использованы любые приемлемые ароматизирующие и подслащивающие вещества. Примеры приемлемых ароматизирующих компонентов включают ароматизирующие масла, например: масло из кудрявой мяты, перечной мяты, винтегреновое масло, сассофрасовое масло, гвоздичное масло, шалфейное масло, эвкалиптовое масло, майорановое масло, коричное масло, лимонное масло и апельсиновое масло, а также метилсалицилат. Приемлемые подслащивающие вещества включают сахарозу, лактозу, мальтозу, сорбит, ксилит, цикламат натрия, периллартин, метиловый эфир аспаратилфенилаланина (АМФ), сахарин и т.п. Желательно, чтобы ароматизирующие и подслащивающие вещества по отдельности или вместе присутствовали в количестве 0,1-5% или более на препарат. Более того, ароматизирующее масло, видимо, способствует растворению антибактериального средства.

В рекомендуемой практике настоящего изобретения оральную композицию изобретения, например, в виде средства для полоскания рта, содержащего композицию изобретения, наносят регулярно на зубную эмаль, например, ежедневно или каждый второй или третий день, или предпочтительно 1-3 раза в день при pH 4,5-9, как правило 5,5-8, предпочтительно 6-8, по меньшей мере в течение 2-х недель и вплоть до 8 недель или в течение всей жизни.

Нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но необходимо указать, что изобретение не ограничивается только ими. Все приведенные количества и отношения даны по массе.

В нижеследующих примерах триклозан (2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир) сокращенно обозначен как ТХГЭ, натрийлаурилсульфат - сокращенно НЛС, сополимер малеинового ангидрида с метилвиниловым эфиром производства ГАФ Корпорейшн с фирменным названием "Гантрез S-97" обозначается просто как "Гантрез", тетранатрийпирофосфат обозначается как просто "пирофосфат" и фторид натрия обозначается как NaF.

Пример 1.

Эффективность адсорбции и выделения минералом зуба предотвращающего образование зубного налета средства (предотвращающего образование зубного камня средства) определяют по адсорбции антибактериального средства слюной, покрывающей диски из минерала зубов (гидроксиапатита) в присутствии пирофосфата и различных количеств поликарбоксилата.

Для выявления поступления антибактериального средства в слюну, покрывающую диски из гидроксиапатита (гидроксиапатит (ГА) производство фирмы Монсанто Ко. ), интенсивно промывают дистиллированной водой, собирают вакуумным фильтрованием и оставляют сушиться на сутки при 37^oC. Высушенный ГА растирают в порошок пестиком в ступке. 150 мг ГА помещают в камеру для прессования таблеток KBr (Barnes Analytical Stanford, СТ) и прессуют 6 мин под давлением 10000 фунт в лабораторном прессе Carver. Полученные диски в 13 мм спекают 4 ч при 800^oC в печи Thermolyhe. Стимулированную парафильмом целостную слюну собирают в охлаждаемый льдом стеклянный бюкс. Слюну осветляют центрифугированием при 15000 х g (кратная сила тяжести) в течение 15 мин при 40^oC. Стерилизацию осветленной слюны осуществляют при 4^oC и перемешивании облучением образца 1 ч УФ-излучением.

Каждый сплавленный диск гидратируют стерильной водой в полиэтиленовой пробирке для испытаний. Затем воду удаляют и заменяют 2 мл слюны. Тонкую пленку слюны образуют инкубированием диска сутки при 37^oC и непрерывном встряхивании на водяной бане. После такой обработки слюну удаляют и диски обрабатывают 1 мл раствора, содержащего антибактериальное средство (триклозан), в жидкой фазе раствора средства для чистки зубов и инкубируют при 37^oC и непрерывном встряхивании на водяной бане. Через 30 мин диск переносят в другую пробирку, добавляют 5 мл воды, после чего диск осторожно встряхивают с завихрением. Затем диск переносят в новую пробирку и процедуру промывания повторяют дважды. Наконец диск осторожно переносят в новую пробирку так, чтобы избежать совместного переноса какой-либо жидкости вместе с диском. После этого прибавляют 1 мл метанола и диск интенсивно встряхивают с завихрением. Образец оставляют на 30 мин при комнатной температуре с целью экстракции адсорбированного триклозана метанолом. Метанол продувают и осветляют центрифугированием в микроцентрифуге Beckman II при скорости 10000 об/мин в течение 5 мин. После такой обработки метанол переносят в сосуды для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с целью определения концентрации антибактериального средства. Во всех опытах образцы трижды дублируют.

Ниже суммированы полученные данные.

Средство для полоскания рта - Части
Тетранатрийпирофосфат - 2,00
Гантрез S-97 - 2,50
Глицерин - 10,00
Фторид натрия - 0,05
Натрийлаурилсульфат - 0,20
ТХГЭ - 0,06
Ароматизирующее масло - 0,40
Вода - Остальное до 100.

В вышеприведенном примере улучшенные результаты также достигаются при замене ТХГЭ фенолом, 2,2'-метиленбис(4-хлор-6-бром-фенолом), эвгенолом и тимолом и/или при замене Гантреза другим УАА, таким как Карбополы (например, Карбопол 934) или полимерами стиролфосфоновой кислоты с молекулярным весом 3000-10000, такими как поли(бета-стиролфосфоновая кислота), сополимерами винилфосфоновой кислоты с бета-стиролфосфоновой кислотой и поли(альфа-стиролфосфоновая кислота), сульфоакриловые олигомеры или сополимер (1:1) малеинового ангидрида с этилакрилатом.

Аналогичных результатов достигают и при замене пирофосфата (тетранатрийпирофосфата) смесью тетранатрийпирофосфата и тетракалийпирофосфата при соотношении по массе калия и натрия а) 0,37:1, b) 1,04:1 и c) 3,5:1.

Изобретение описано с точки зрения определенных предпочтительных воплощений, но необходимо подчеркнуть, что модификации и видоизменения, очевидные для специалиста, должны быть включены в объем настоящей заявки и в объем прилагаемой формулы изобретения.

Формула изобретения

1. Оральная композиция для полоскания рта, включающая приемлемый носитель, содержащий 70 - 99,9 мас.% водно-спиртовой смеси с массовым отношением воды к спирту от около 1 : 1 до 20 : 1 и в указанном носителе около 0,1 - 3 мас. % по крайней мере одной линейной молекулярно-дегидратированной полифосфатной соли, которая представляет собой полностью или частично нейтрализованный водорастворимый полифосфат щелочного металла или аммония, в качестве агента, предотвращающего образование зубного камня и указанный полифосфат выбран из триполифосфата или пирофосфата, эффективное противоналетное количество 0,01 - 5 мас.% в основном водонерастворимого некатионного антибактериального агента, выбранного из группы, состоящей из галогенированных дифениловых эфиров, галогенированных карбанилидов или фенольных соединений, отличающаяся тем, что содержит от около 0,05 - 4 мас.% агента, усиливающего доставку антибактериального агента, который усиливает доставку и удержание агента на поверхности ротовой полости, при массовом отношении агента, усиливающего антибактериальное действие к полифосфатному иону, от около 1,6 : 1 до 2,7 : 1, указанный агент, усиливающий антибактериальное действие, является сополимером малеиновой кислоты или ангидрида с другим полимеризуемым мономером с этиленовой ненасыщенностью и имеет среднемолекулярную массу 30000 - 1000000.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что галогенированным дифениловым эфиром является 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что линейной молекулярно обезвоженной полифосфатной солью является пирофосфат щелочного металла, присутствующий в количестве 1 - 2,5 мас.%.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что пирофосфатом щелочного металла является тетранатрийпирофосфат.

5. Композиция по пп.1 - 4, отличающаяся тем, что отношение агента, усиливающего антибактериальное действие, к полифосфатному иону составляет 1,7 : 1 - 2,3 : 1.

6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что агентом, усиливающим действие антибактериального средства, является анионный полимер, имеющий ряд усиливающих поступление групп и органических усиливающих удержание групп.

7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что анионный полимер представляет собой цепь повторяющихся звеньев, каждое из которых состоит из по меньшей мере одного атома углерода.

8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что звено содержит по меньшей мере одну усиливающую поступление группу и по меньшей мере одну органическую усиливающую удерживание группу, присоединенные к одним и тем же или вициальным, или другим атомам цепи.

9. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что усиливающей поступление группой является карбоксил или его соль.

10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что агент, усиливающий действие антибактериального средства, является сополимером малеиновой кислоты или малеинового ангидрида с другим полимеризуемым мономером с этиленовой ненасыщенностью или его солью.

11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что другим мономером является метилвиниловый эфир в отношении 4 : 1 - 1 : 4 к малеиновой кислоте или малеиновому ангидриду.

12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что средняя мол.м. сополимера около 70000.

13. Композиция по любому из пп.1 - 12, отличающаяся тем, что содержит источник, поставляющий фторидионы.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2