Способ получения 1,2,5-триметил-4-пиперидона

 

Предлагается способ получения 1,2,5-триметил 4-пиперидона. Указанное соединение применяется как полупродукт для получения лекарственного препарата - промедола. Способ заключается во взаимодействии хлорированного кетона с водным раствором метиламина в мольном соотношении 1 : 2 - 2,25. В качестве хлорированного кетона используюь раствор изопропенил-2-хлорпропилкетона общей формулы в хлористом метилене при температуре не выше 40-45°С, использование в качестве растворителя хлористого метилена значительно снижает степень пожаро- и взрывоопасности процесса, позволяет сократить продолжительность основной реакции в ~ 2 раза и исключить второстепенные стадии процесса по отпарке, экстракции, осушке, а также уменьшить расходные коэффициенты по сырью. 1 табл.

Настоящее изобретение относится к области органической химии. Предлагается технологический метод получения 1,2,5-триметил-4-пиперидона. Указанное вещество находит применение в качестве полупродукта при получении лекарственных препаратов, например промедола (Promedolum) и целого ряда эффективных пестицидов.

Известен способ получения 1,2,5-триметил-4-пиперидона из метилметакрилата, метилкротоната и метиламина, основанный на циклизации диэфиров по методу Дикмана. Этот способ имеет ряд недостатков - многостадийность, длительность процесса, низкий выход (33%), использование огнеопасных и взрывоопасных металлического калия или амидов щелочных металлов. (Прамеев К.Д. и др., Хим. фарм.Ж, 17, с.1490).

Ближе к предмету настоящего изобретения является способ, который можно принять за прототип. Получение алкилзамещенных 4-пиперидонов общей формулы где R₁, R₂ - H, -CH₃ производится взаимодействием 1 моля β,βʹ- дихлоркетонов общей формулы (где R₁, R₂-H, -CH₃) с 25%-ным водным раствором метиламина. (SU авт. свид. СССР 1710555, AI, кл. C 07 D 211/74, 1992).

В качестве недостатков этого способа можно отметить необходимость вносить в реакцию трудно доступный β,βʹ- дихлоркетон, при экстракции использовать большие количества пожаро- и взрывоопасного серного эфира, а также трудоемкость способа.

Цель изобретения - упрощение технологического процесса, замена одного из исходных реагентов на более доступный реагент, снижение степени пожаро- и взрывоопасности производства, повышение производительности получения целевого продукта, уменьшение отходов производства, снижение нагрузки на окружающую среду.

Цель достигается способом получения 1,2,5-триметил-4-пиперидона (в дальнейшем-4-пиперидон) со структурной формулой взаимодействием изопропенил-2-хлорпропилкетона (в дальнейшем монохлоркетон) со структурной формулой с ≈ 30%-ным водным раствором метиламина при T=40 - 50^oC. Реакционную массу при указанной температуре и постоянном перемешивании выдерживают ≈ 2 ч. Затем реакционную массу переносят в делительную воронку, где происходит расслоение водного и органического слоев. Органический слой переносят в разгонную колбу и отпаривают хлористый метилен, затем производят вакуумную разгонку и получают целевой продукт - пиперидон-4 с выходом 84,9%.

Предлагаемый способ получения 1,2,5-триметил-4-пиперидона имеет по сравнению с известным (прототипом) следующие преимущества: повышение производительности процесса и выхода продукта; в качестве исходного реагента вместо дихлоркетона используется более доступный технический продукт - монохлоркетон ( монохлоркетон получают по реакции Фриделя-Крафтса взаимодействием хлорангидрида метакриловой кислоты и пропилена в присутствии AlCl₃в среде CH₂Cl₂) в виде раствора в хлористом метилене прямо со стадии его производства; использование в качестве растворителя хлористого метилена, который является негорючим соединением, значительно снижает степень пожаро- и взрывоопасности производства; использование такого сочетания реагента (монохлоркетона) и растворителя (хлористого метилена) позволяет исключить внесение в реакцию избытка реагента-метиламина и следовательно исключить так же последующую стадию его отправки, при этом отпадает необходимость также в стадии подкисления и подщелачивания реакционной массы после завершения реакции; физико-химические свойства образующихся при этом водного и органического слоев не требуют экстракции водного слоя, органический слой без предварительной осушки подвергается отпарки хлористого метилена и вакуумной разгонки с получением целевого продукта - пиперидона-4; сокращение количества стадий процесса приводит к снижению энергетических, трудовых и амортизационных затрат, к уменьшению количества сточных вод и расходных коэффициентов на сырье, что делает процесс более экологически безопасным.

Предмет настоящего изобретения может быть иллюстрирован следующими примерами: Пример N 1. Синтез 1,2,5-триметил-4-пиперидона В круглодонный 4-горлый реактор, помещенный в баню, снабженный обратным холодильником, капельной воронкой, термометром и мешалкой, загружают 90 мл (27,9 г- 0,9 моля метиламина) 31% водного раствора метиламина и постепенно добавляют 197,5 г 25,5% раствора монохлоркетона в хлористом метилене (50,36 г- 0,4 моля монохлоркетона), при температуре 20-30^oC. Далее реакционную массу выдерживают при температуре 40-45^oC с постоянным перемешиванием в течение 2 ч. Охлажденную реакционную массу до комнатной температуры переносят в делительную воронку, после расслоения нижний органический слой переносят в перегонную колбу, а водный слой отправляют в отходы. Отпарку из органического слоя хлористого метилена производят при атмосферном давлении, кубовый остаток разгоняют под вакуумом, получают пиперидона в количестве 39,5 г (выход 82%) с T_кип = 56^oC/3 мм рт.ст., n²_D⁰ = 1,4610.

Найдено: C 68,025; 68,10 H 10,60; 1065 N 10,02; 9,99 C₈H₁₅NO Вычислено: C 68,08 H 10,68 N 9,92
Все последующие примеры, подтверждающие целесообразность выбранных условий процесса, представлены в таблице и проводились по аналогичным методикам эксперимента, анализов и оценок полученных результатов.

Как видно из данных, представленных в таблице, использование монохлоркетона с содержанием его в интервале 20-30 г в 100 г раствора хлористого метилена (в таком интервале концентраций получают монохлоркетон на стадии его производства) существенного влияния на выход целевого продукта и его качество не имеет (пример 2 и 3). Увеличение продолжительности процесса до 3 ч также не влияет на выходные характеристики целевого продукта (пример 2 и 3). Процесс с продолжительностью менее 2 ч (пример 5) приводит к снижению выхода пиперидона-4. Снижение загрузки метиламина до 0,8 моля приводит также к некоторому снижению выхода целевого продукта (пример 4). Увеличение избытка метиламина (пример 6) не приводит к росту выхода пиперидона-4.

Использование данного изобретения позволяет получать важный полупродукт из фармацевтической промышленности. Высокая производительность предлагаемого способа производства (продолжительность процесса в целом уменьшается в ≈ 4 раза), его малоотходность, пожаро- и взрывобезопасность позволяют рекомендовать его для освоения в промышленности.

Источники информации
1. Прамеев К.Д. и др. Хим.фармац. ж.-1988, т.17, с.1490.

2. Авт. свид. СССР N 1710555, 1990.

Формула изобретения

Способ получения 1,2,5-триметил-4-пиперидона формулы

взаимодействием хлорированного кетона с водным раствором метиламина, отличающийся тем, что в качестве хлорированного кетона используют 20 - 30% раствор изопропенил-2-хлорпропилкетона формулы

в хлористом метилене с мольным соотношением изопропенил-2-хлорпропилкетона и метиламина 1 : 2 - 1 : 2,25, процесс ведут при температуре не выше 40 - 45^oC.

РИСУНКИ

Рисунок 1