Способ синтеза 5-гидрокси-6-метилурацила

 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 5-гидрокси-6-метилурацила, проявляющему иммунотропную активность, разрешен для медицинского применения и промышленного выпуска, а также может быть использован в лечении иммунодефицитных состояний различного генеза. Описывается способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила, заключающийся в окислении персульфатом аммония в щелочной среде при 85-95°С реакционной смеси, полученной омылением β-ураминокротонового эфира, выделением (или без выделения) кристаллизацией промежуточного продукта - 5- метилурацил-5-аммонийсульфата и гидролизом последнего серной кислотой. Технический эффект заключается в повышении выхода и чистоты целевого продукта. 2 з.п. ф-лы.

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, в частности, к способу получения 5-гидрокси-6-метилурацила формулы проявляющему выраженную иммунотропную активность, и может быть использовано в медицине и ветеринарии. Созданный новый оригинальный иммуномодулятор 5-гидрокси-6-метилурацил ("оксиметацил") усиливает реакцию иммунитета и эффективный при терапии инфекций, препарат не токсичен, не вызывает побочных явлений, проявляет универсальные антисептические свойства, способствует заживлению ран, трофических язв и ожогов и ослабляет вредное влияние радиации, защищает от отравления алкоголем, нитратами, фосфорорганическими веществами (дихлофос, хлорофос, карбофос), нормализует количество лейкоцитов, усиливая гуморальный и клеточный иммунитет, обладает антистрессовым, кардиостимулирующим и антитоксическим действием.

5-Гидрокси-6-метилурацил ориентирован на производство продукта с новыми потребительскими качествами: лечение иммунодефицитных состояний различного генеза (инфекционный процесс, опухолевые заболевания, лучевые поражения, отравления различными ядами, в том числе и диоксинами). Данное свойство повышает ценность препарата, особенно в регионах с развитой нефтехимической промышленностью.

5-Гидрокси-6-метилуоацид приказом Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации 302 от 29.07.96 зарегистрирован в Российской Федерации и разрешен для медицинского применения и промышленного выпуска (регистрационное удостоверение 96/2).

Известен способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила (Henze H.R., Kahlenberg E.N., J. Am. Chem. Soc., 1958, v. 80, 7, р.1664-1666) в 7 стадий с общим выходом 9% путем взаимодействия монохлоруксусной кислоты (I) c вторичным бутилатом натрия, полученную вторичную бутоксикислоту (II) обрабатывают хлористым тионилом и образовавшийся хлорангидрид (III) превращают во вторичный бутилоксиацетат (IV) с избытком вторичного бутилового спирта, самоконденсация которого метилатом натрия дает вторичный - бутил - α,γ - диалкоксиацетат (V), обработка последнего тиомочевиной дает 5-вторичный бутокси-6-вторичный бутоксиметил-2-тиоурацил (VI), превращающийся при действии монохлоруксусной кислоты в 5-вторичный бутокси-6-вторичный-бутоксиурацил (VII), обработка которого йодисто-водородной кислотой дает целевой продукт (VIII).

Общий выход 9% (0,8 х 0,6 х 0,56 х 0,79 х 0,84 х 0,51).

Недостатком этого способа является многостадийность, низкий выход целевого продукта.

Известен способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила путем окисления 6-метилурацила перманганатом калия в уксусной кислоте при температуре 20-40^oС с выходом 15-25% при мольном соотношении 6-МУ : КМnО₄ : СН₃СООН = 1,5 : 1 : 1 ( Behrung R., Grunewald R., Justus Liebigs Annalen der chemie, 1902, т. 323, s.186-204).

Недостатком данного способа является низкий выход целевого продукта.

Описан метод окисления 6-метилурацила персульфатом аммония в щелочной среде (реакция Эльбса) с последующим гидролизом соляной кислотой при 100^oС (Hurst D.T., Austr. J.Chem, 1983, 36, p.1285-1289).

Недостаток этого способа в том, что он приводит к получению 5-гидрокси-6-метилурацила с выходом 50% и чистой 80-90%.

Известен способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила путем окисления 9-метилурацила персульфатом калия (Гашев С.Б., Гольцова Л.В., Смирнов Л.Д., Лезина В.П., ХГС, 1989, 5, с.636-640).

Авторы выделили промежуточный продукт - сернокислый эфир 6-метил-5-гидроксиурацил с выходом 24%, гидролиз которого 10% Н₂SO₄ дает 5-гидрокси-6-метилурацил (VIII) с выходом 78% (технический продукт).

Недостатком данного способа является низкий выход целевого продукта.

Как видно, все способы получения 5-гидрокси-6-метилурацила идут из метилурацила. Метилурацил в настоящее время в промышленности (Россия) получают конденсацией дикетена с мочевиной в присутствии уксусного ангидрида и пиридина с выходом 75% (Хромов Н.В., Борисов, Карлинская Р.С., ЖОХ, 1956, т. 26, 4-6, с.1728).

Недостаток метода в том, что метилурацил выпускается в недостаточном количестве и не может обеспечить все потребности страны.

Известен синтез метилурацила путем конденсации ацетоуксусного эфира и мочевины (Синтез органических препаратов, 1949, сб.2, с.335).

При этом конденсация мочевины с ацетоуксусным эфиром (XVII) в присутствии концентрированной соляной кислоты в этаноле дает β - ураминокротоновый эфир (XVIII), щелочной гидролиз которого при 100^oС в течение 1 ч приводит к натриевой соли β - ураминокротоновой кислоты (XIX), обработка последней соляной кислотой дает 6-метилурацил (VIII) с выходом 75%.

Недостатком способа является длительность процесса, многостадийность, низкий выход и чистота.

Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила путем окисления 6-метилурацила персульфатом аммония в щелочной среде при 40-70^oС с выделением промежуточного продукта 6-метилурацил-5-аммонийсульфата и гидролизом последнего серной кислотой при 85-95^oС (Патент РФ 2000278 авторов Кривоногова В.П. и др.).

Недостаток метода в том, что метилурацил выпускается в промышленности в недостаточном количестве и не может обеспечить все потребности страны.

Целью изобретения является изыскание метода, позволяющего получать 5-гидрокси-6-метилурацил с большим выходом, большой чистоты, а также снижение многостадийности и длительности процесса.

Поставленная цель достигается тем, что проводят конденсацию мочевины с ацетоуксусным эфиром получением β - ураминокротонового эфира (УКЭ). Последний подвергают омылению раствором едкого натра с получением щелочного раствора реакционной смеси, которую охлаждают до 40-50^oС, добавляют твердый едкий натр при мольном соотношении 1:1-2 и затем персульфат аммония для окисления. Окисление ведут в щелочной среде при 40-70^oС, преимущественно в течение 30 мин, при этом получают 6-метилурацил-5-аммонийсульфат, который подвергают гидролизу после выделения или непосредственно в реакционной смеси серной кислотой при 85-95^oС.

Выделение 6-метилурацила-5-аммонийсульфата из реакционной смеси осуществляют добавлением серной кислоты до рН 6-7 и при необходимости перекристаллизовывают из воды с углем.

Предлагаемый способ отличается от известного тем, что проводят конденсацию мочевины и ацетоуксусного эфира с получением β -ураминокротонового эфира, который омыляют раствором едкого натра с получением щелочного раствора реакционной смеси, охлаждением ее до 40-50^oС, с последующим добавлением твердого едкого натра при мольном соотношении: УКЭ : тв. NaOH = 1:1-2, затем персульфата аммония для окисления, с получением 6-метилурацил-5-аммонийсульфата, который гидролизуют.

Целевой продукт получают с выходом 50-58%. Предпочтительно мольное соотношение компонентов УКЭ : NaOH : тв. NaOH : ПСА : H₂SO₄ = 1:2:1-2:1-1,19: 1-1,5 соответственно. Реакция проходит по следующей схеме.

Изобретение поясняется следующими примерами.

Пример 1. В трехгорлую колбу емкостью 1000 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, загружают 86,1 г (0,5 моль) β - ураминокротонового эфира, полученного по методу Дж.Донливи и М.Кайз (Синтез органических препаратов, 1949 - сб.2, с.335) приливают раствор NaOH (40 г/1 моль в 600 мл воды), реакционную смесь нагревают на кипящей водяной бане до растворения кристаллов, перемешивают дополнительно 30 мин, а затем полученный раствор делят на 2 части (по 325 мл раствора).

1а. К щелочному раствору (235 мл), охлажденному до 40-50^oС, присыпают 20 г (0,5 моль) NaOH и присыпают частями твердый персульфат аммония (0,33 моль или 75,2 г). После полного прибавления персульфата аммония реакционную смесь перемешивают дополнительно 30 мин, а затем подкисляют серной кислотой до нейтральной реакции (12 мл) при 60^oС и оставляют на ночь. На следующий день выпавшие кристаллы отфильтровывают через шоттовскую воронку, промывают ацетоном (2 х 20 мл), сушат на воздухе и получают 35,7 г (60%) 6-метилурацил-5-аммонийсульфата.

1б. Вторую часть оп.1 (325 мл) раствора заливают в трехгорлую колбу емкостью 1000 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, присыпают 20 г (0,5 моль) NaOH, нагревают до 40-50^oС и при этой температуре присыпают частями твердый персульфат аммония (0,33 моль или 75,2 г) в течение 30 мин. После полного прибавления персульфата аммония реакционную смесь перемешивают дополнительно 1 ч 20 мин, а затем подкисляют серной кислотой до нейтральной реакции рН 6-7 (14 мл) в течение 30 мин и оставляют на ночь. На следующий день выпавшие кристаллы отфильтровывают через шоттовскую воронку, промывают ацетоном (2 х 20 мл), сушат на воздухе и получают 43,27 г (73%) светло-желтых кристаллов 6-метилурацил-5-аммонийсульфата. Чистота доказана методом ТСХ (тонкослойная хроматография).

Пример 2. Получение 5-гидрокси-6-метилурацила. В трехгорлую колбу загружают 28,4 г (0,0118 моль) 6-метилурацил-5-аммонийсульфата (оп.1а), растворяют его в 135 мл воды, нагревают до 85-95^oС и при этой температуре прибавляют по каплям 14 мл конц. H₂SO₄. В конце прибавления кислоты заметно выпадение кристаллов. Реакционную смесь оставляют на ночь. На следующий день выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции (3 х 20 мл), ацетоном (2 х 15 мл) и получают 11,5 г (68,2% на взятый 6-метилурацил-5-аммонийсульфат или 41% на взятый β - ураминокротоновый эфир) 5-гидрокси-6-метилурацила в виде светло-желтых кристаллов с т.пл. 340-345^oС (кристаллы в виде ромба).

Найдено, %: С 42; Н 4,1; N 19,9. Содержание 5-гидрокси-6-метилурацила 98,9% (методом титрования). Чистота доказана и методом ТСХ (отсутствие метилурацила). Вычислено для С₅Н₆N₂O₃, %: С 42; Н 4,2; N 19,7. ИК-спектр (ν см^-1: 1130 (=С-ОН); 1260 (СО-NH); 1380 (δ^s СН₃); 1660, 3100 (); 1680 (-NH-CO-NH-); 3260 ( -ОН). ЯМР¹ Н (δ м.д., D²⁰): 1,99 (с., 3Н, С₆-СН₃); 4,75 (с, 2Н, СН=СН). УФ-спектр (нм): λ⁷_min 243,60; λ⁷_min = 277,6.

Пример 3. В трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, загружают 21,5 г (0,125 моль) β - ураминокротонового эфира, полученного по методу Дж.Донливи и М.Кайз, приливают раствор NaOH (20 г (0,5 моль NaOH) в 150 мл воды), реакционную смесь нагревают на кипящей водяной бане до растворения кристаллов, перемешивают дополнительно 30 мин, охлаждают до 63-68^oС, а затем присыпают 8 г (0,2 моль) NaOH и присыпают частями твердый персульфат аммония (0,158 моль, или 36 г). После полного прибавления персульфата аммония реакционную смесь перемешивают дополнительно 120 мин, а затем нагревают до 85-95^oС и при этой температуре прибавляют по каплям 34 мл конц. Н₂SO₄. В конце прибавления кислоты заметно выпадение кристаллов. Реакционную смесь оставляют на ночь. На следующий день выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции (3 х 20 мл), ацетоном (2 х 15 мл) и получают 10,3 г (58% на взятый β - ураминокротоновый эфир) 5-гидрокси-6-метилурацила в виде желтых кристаллов с т.пл. 340^o.

Пример 4. Синтез 5-гидрокси-6-метилурацила без выделения промежуточного продукта - 6-метилурацил-5-аммонийсульфата.

В трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, загружают 21,5 г (0,125 моль) β -ураминокротонового эфира, полученного по методу Дж.Донливи и М.Кайз, приливают раствор NaOH (20 г (0,5 моль NaOH) в 150 мл воды), реакционную смесь нагревают на кипящей водяной бане до растворения кристаллов, перемешивают дополнительно 30 мин, охлаждают, а затем присыпают 5 г (0,125 моль) NaOH и присыпают частями твердый персульфат аммония (0,158 моль, или 36 г). После полного прибавления персульфата аммония реакционную смесь перемешивают дополнительно 90 мин, а затем добавляют немного активированного угля, кипятят 15 мин, активированный уголь отфильтровывают на шоттовской воронке, а маточник нагревают до 85-95^oС и при этой температуре прибавляют по каплям 20 мл конц. Н₂SO₄. В конце прибавления кислоты заметно выпадение кристаллов. Реакционную смесь оставляют на ночь. На следующий день выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции (3 х 20 мл), ацетоном (2 х 15 мл) и получают 7,1 г (40% на взятый β - ураминокротоновый эфир) 5-гидрокси-6-метилурацила в виде светло-желтых кристаллов с т.пл. 342-345^oС.

Пример 5. В трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, загружают 51,6 г (0,3 моль) β - ураминокротонового эфира, приливают раствор NaOH (24 г (0,6 моль NaOH) в 300 мл воды), реакционную смесь нагревают на кипящей водяной бане до растворения кристаллов, перемешивают дополнительно 30 мин, охлаждают до 40-50^oС, а затем полученный раствор (300 мл) делят на три части:
5а. К 100 мл раствора, полученного выше, присыпают частями твердый персульфат аммония (0,1 моль или 22,8 г) при температуре 30-40^oС. После полного прибавления персульфата аммония (30 мин) реакционную смесь перемешивают дополнительно 2 ч, а затем нейтрализуют серной кислотой (4 мл), нагревают до 85-95^oС и при этой температуре прибавляют 26 мл концентрированной серной кислоты, перемешивают 1 ч, но кристаллы не выпали, значит 5-гидрокси-6-метилурацил не получился.

5б. К 100 мл раствора, полученного выше, присыпают 4 г (0,1 моль) NaOH и присыпают частями твердый персульфат аммония (0,1 моль или 22,8 г) при температуре 40^oС. После полного прибавления персульфата аммония (30 мин) реакционную смесь перемешивают дополнительно 2 ч, а затем нейтрализуют серной кислотой (4 мл), нагревают до 85-95^oС и при этой температуре прибавляют 26 мл концентрированной серной кислоты. В конце прибавления серной кислоты выпадают кристаллы 5-гидрокси-6-метилурацила. Реакционную смесь перемешивают 1 ч, охлаждают и выделяют 5,9 г (41,6%) 5-гидрокси-6-метилурацила.

5в. К 100 мл раствора, полученного выше, присыпают 8 г (0,2 моль) NaOH и присыпают частями твердый персульфат аммония (0,1 моль или 22,8 г) при температуре 40^oС. В конце полного прибавления персульфата аммония (30 мин) выпадает осадок. Реакционную смесь нагревают до 55^oС (осадок растворяется), перемешивают дополнительно 2 ч, а затем нагревают до 85-95^oС и при этой температуре прибавляют 30 мл концентрированной серной кислоты. В конце прибавления серной кислоты выпадают кристаллы 5-гидрокси-6-метилурацила. Реакционную смесь перемешивают 1 ч, охлаждают и выделяют 7,1 г (50%) 5-гидрокси-6-метилурацила.

По предлагаемому изобретению проведены лабораторные испытания. Впервые показано, что реакционную смесь, полученную после омыления β - ураминокротонового эфира в щелочной среде, можно окислять персульфатом аммония с получением 5-гидрокси-6-метилурацила. Установлено, что данный способ легко воспроизводим и может быть использован для разработки лабораторного регламента и налаживания технологии производства 5-гидрокси-6-метилурацила на укрупненной установке с последующей разработкой технологического регламента.

Технико-экологическими преимуществами данного способа является сокращение двух стадий, а именно:
- сокращение стадии гидролиза натриевой соли β - ураминокротоновой кислоты (не расходуется соляная кислота);
- метилурацил не выделяется, а реакционная смесь, полученная после омыления β - ураминокротонового эфира окисляется персульфатом аммония в щелочной среде. Выход целевого продукта 50-58%. В результате этого не расходуется дополнительное количество щелочи для образования динатриевой соли метилурацила (на 1 моль метилурацила при окислении персульфатом аммония расходовалось 4 моля едкого натра);
- благодаря этому стоимость 5-гидрокси-6-метилурацила будет почти в 2 раза дешевле, чем полученный из метилурацила.

Формула изобретения

1. Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила формулы

с использованием окисления персульфатом аммония в щелочной среде при 40 - 70^oC, с получением 6-метилурацил-5-аммоний сульфата, который гидролизуют серной кислотой при температуре 85 - 95^oC, отличающийся тем, что проводят конденсацию мочевины и ацетоуксусного эфира с получением β - ураминокротонового эфира (УКЭ), который омыляют раствором едкого натра, с получением щелочного раствора реакционной смеси, охлаждением ее до 40 - 50^oC, с последующим добавлением твердого едкого натра, при мольном соотношении УКЭ : тв. NaOH = 1 : 1 - 2, а затем персульфата аммония для окисления, с получением 6-метилурацил-5-аммонийсульфата, который гидролизуют.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что 6-метилурацил-5-аммонийсульфат выделяют из реакционной смеси добавлением серной кислоты до pH 6 - 7 и перекристаллизовывают.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что окисление ведут в течение 30 мин.