Устройство подачи лекарственного средства и способ изготовления такого устройства

 

Изобретение предназначено для использования в фармации для создания лекарственных препаратов, действующих в толстом кишечнике. Устройство для пероральной подачи лекарственного средства, действующего в толстом кишечнике, включает гидрогелевую основу. Лекарственное средство находится в этой основе или окружено ею. Основа получена взаимодействием декстрана или его производных с агентом образования поперечных связей. Агент обеспечивает образованную поперечными связями систему с ковалентной связью между цепями полимера. Например, агент может формировать уретановые связи. Устройство получают растворением указанного полимера и добавлением в раствор агента образования поперечных связей. После их взаимодействия или до этого вводят лекарственное средство. В частности, лекарственное средство может быть введено в виде раствора или жидкости в гель, полученный после взаимодействия полимера с агентом. Изобретение позволяет избежать потери лекарственного средства в желудке, тонком кишечнике и с калом, благодаря улучшенной селективности в толстом кишечнике. 2 с. и 7 з.п.ф-лы, 5 ил., 3 табл.

Настоящее изобретение касается устройств подачи лекарственных средств, предназначенных для подачи лекарственных средств в толстый кишечник и включающих в себя полимерную основу и лекарственное средство, содержащееся в основе или окруженное ею.

Большое количество лекарственных средств имеет высокую чувствительность к протеолитическим ферментам, содержащимся в пищеварительных соках желудка и тонком кишечнике. Лекарственные средства, такие как пептиды и протеины, разрушаются протеолитическими ферментами, по существу снижая тем самым поглощение.

Несмотря на то, что наиболее обычным и приемлемым для пациента является назначение для приема внутрь (пероральный прием), наиболее обычным способом подачи лекарственных средств, таких как пептиды и протеины, является парентеральное введение.

Исследования показали, что концентрация протеолитических ферментов в соках толстого кишечника значительно ниже концентрации в соках желудка и тонкого кишечника.

Следовательно, было очень полезно найти подходящий способ подачи лекарственных средств по выбору в толстый кишечник путем введения через пищеварительный тракт.

Полимерные материалы типа гидрогелей широко используют в системах переноса лекарственных средств для регулируемого выделения или используют в качестве стимулирующих датчиков. Такие устройства, например, описаны в работе Н.А. Пеппаса (редактор) Гидрогели в медицине и фармацевтическом деле), CRC Пресс, 1987 год. Описанные здесь технологии приготовления лекарственных средств обычно не подвержены биологическому разложению. Выделение фармакологически активных агентов, "загруженных" в такие гели, обычно констролируется с помощью простой диффузии в устройстве, которое зависит от содержания воды в геле. Поэтому эти гели не пригодны для подачи лекарственных средств в специфические области кишечника после перорального приема.

В заявке на патент ЕР N 357401 раскрыта биологически разлагаемая основа гидрогеля, включающая протеин, полисахарид и агент образования поперечных связей. Однако этот состав не пригоден для перорального приема.

В патенте США N 4024073 раскрыта гидрогельная смесь, включающая растворимый в воде полимер, содержащий хелатообразователь, связанный с полимерной цепью, и поливалентный ион металла, образующий поперечные связи полимерных молекул посредством хелатообразователя. Гидрогель полезен в качестве носителя для синхронизированного выделения лекарственных средств и препаратов и не предназначен для толстого кишечника.

В патентах Японии JP 1156912, JP 62010012, JP 5721315, Германии ДЕ 3400106 и США N 4496553 описано приготовление сжатых таблеток для медленного выделения лекарственных средств с использованием растворимых полимеров или полисахаридов. Все они являются обычными таблетками, расщепляющимися в зависимости от времени, и не предназначены специально для толстого кишечника.

В заявке на патент Великобритании GB 2066070 описана технология приготовления лекарственного средства в виде таблетки для выделения активного вещества в толстом кишечнике. Эта таблетка содержит активный компонент в центре, покрытый оболочкой, состоящей из целлюлозы и ее производных.

Оболочка способна разрушаться бактериями, присутствующими в толстом кишечнике. Однако недостаток этой системы заключается в том, что оболочка может растворяться в желудке или в верхнем желудочно-кишечном тракте. Поэтому в патенте описана система, которая чувствительна к времени прохождения через кишечник у различных людей и которая не выделяет активные вещества конкретно в толстом кишечнике.

Осмотические лекарственные устройства, предназначенные для подачи лекарственного средства в толстый кишечник, описаны в заявках на патент Великобритании N 2166051 и 2166052. Эти устройства содержат слоистую оболочку, окружающую пространство, содержащее лекарственное средство. Оболочка приводит к временной задержке начала значительного выделения лекарственного средства. Такие осмотические лекарственные устройства имеют те же недостатки, что и устройства, раскрытые в заявке на патент Великобритании N2066070.

Публикацией, относящейся к области настоящего изобретения, является работа: Химически модифицированные полисахариды для ферментно управляемой пероральной подачи лекарственных средств. (Кост и др., журнал "Биоматериалы", N 11, стр. 695-698, 1990 г.). В этой работе описывается система крахмала с ионно-образованными поперечными связями, используемого для управляемого выделения макромолекул в кишечнике. Система получает преимущество от наличия амилазов в тонком кишечнике и, следовательно, не предназначена для выделения в толстом кишечнике или ободочной кишке.

Недавно Рубинштейн и др. (журнал "Фармакологические исследования", N9, стр. 276-278, 1992 г.) описали подачу лекарственных средств в толстый кишечник с использованием хондроитиновой основы. Система состоит из лекарственного вещества, заделанного в сжатой основе хондроитина. Эта основа может расщепляться в любое время во время прохождения по тонкому кишечнику. Таким образом, эта система не пригодна для подачи лекарственного средства специального назначения в толстый кишечник.

В публикации WO 92/00732 описан состав для пероральной подачи оказывающих терапевтическое действие веществ в толстый кишечник. Состав содержит основное ядро, имеющее активное вещество или диспергированные в нем вещества, и внешний покрывающий слой без какого-либо активного вещества. Как основное ядро, так и внешний покрывающий слой основаны на полисахаридах типа пектина и (или) декстрана, образующих коацерват посредством образования поперечных связей поливалентным катионом, причем катион является двух- или трехвалентным.

В желудке пациента, имеющем нормальную функцию желудочной кислоты, ионы водорода проникают во внешний слой и ядро состава и посредством ионообменного замещения ионов водорода на многовалентные катионы оставляют полисахаридные цепи, не связанные в высокой степени и более или менее сохраняют состав объединенным посредством пространенных эффектов, а не катионными соединениями.

Это означает, что состав более или менее распадается во время прохождения через желудок и тонкий кишечник и этот распад во время этого прохождения сильно зависит от присутствия других катионов, времени пребывания состава и, в частности, от деятельности желудочной кислоты каждого пациента. Другими словами, состав вышеописанного типа может иметь возможность подавать активные вещества в толстый кишечник пациента, если состав приготовлен специально для этого пациента. Поэтому такой состав с коммерческой точки зрения не пригоден.

Использование гидрогелей, содержащих биологически разлагаемые связи, описано ранее Бронстедом и Копецеком в Трудах Международного симпозиума по управлению связанными биоактивными материалами, N 18, стр. 345-346, 1991 г. Гидрогели демонстрируют зависимое от водородного показателя разбухание, обусловленное внедренными кислотными группами в полимерной основной цепи, и биологическую разлагаемость из-за ферментно неустойчивых поперечных связей. Система использует присутствие микробных азоредуктазов в толстом кишечнике. Гидрогели разлагаются после разрушения поперечных связей и выделения полимерной основной цепи.

При использовании этих кислотных гидрогелей можно избежать некоторого существенного разложения и выделения лекарственного средства в желудке. Однако разрушение гидрогеля и, таким образом, выделение лекарственного средства в толстом кишечнике происходят очень медленно, и при прохождении толстого кишечника может выделиться только часть лекарственного средства.

Была получена подача лекарственных средств в толстый кишечник с использованием декстрановых пролекарств (Ларсен и др., журнал "Фармакологические исследование", N 6, стр. 995-999, 1989 г.), которые выделяют активное вещество после расщепления микробиологическими ферментами, присутствующими только в толстом кишечнике. Лекарственное средство было ковалентно связано с декстраном.

Когда пролекарство достигало толстого кишечника, бактериальные декстраназы оказывались способными разрушать декстран, выделяющий лекарственное средство после гидролиза ковалентной связи. Недостаток этой системы состоит в серьезной проблеме загрузки лекарственного средства. Кроме того, лекарственное средство должно обладать подходящей функциональной группой для модификации и быть способным выдержать экспериментальные условия для связи с декстрановым носителем.

Поэтому очевидно, что существует необходимость в устройстве пероральной подачи лекарственного средства с улучшенной селективностью в толстый кишечник.

Целью настоящего изобретения является обеспечить такое устройство пероральной подачи лекарственного средства, предназначенное для подачи лекарственного средства в толстый кишечник, при использовании которого можно подавать одно или больше лекарственные средства в толстый кишечник без существенной потери лекарственного средства в желудке, тонком кишечнике и с калом.

Соответствующее изобретению устройство подачи лекарственного средства включает в себя полимерную основу и лекарственное средство, содержащееся в основе или окруженное ею, и отличается тем, что полимерная основа является гидрогельной основой с ковалентными поперечными связями, включающей в себя разлагаемый декстраназой полимер и агент образования поперечных связей, обеспечивающий разветвленную связь между полимерными цепями.

Как упоминалось выше, декстраназы присутствуют только в толстом кишечнике. В соответствующем изобретению устройстве подачи лекарственного средства лекарственное средство защищено разлагаемым декстраназой полимером с поперечными связями, когда устройство проходит через желудок и тонкий кишечник. Когда оно достигает толстого кишечника, полимерная основа разрушается декстраназой и выделяется лекарственное средство.

Скорость разрушения полимерной основы и благодаря этому выделения лекарственного средства зависит от нескольких факторов, таких как выбор разлагаемого декстраназой полимера, агента образования поперечных связей, степени образования поперечных связей, содержания воды в гидрогельной основе и конфигурации и размера полученного в результате устройства. Соответствующее изобретению устройство можно конструировать так, чтобы практически все лекарственное средство выделялось в толстом кишечнике.

Разрушаемый декстраназой полимер в соответствующем изобретению устройстве должен быть по существу устойчивым к пищеварительным сокам желудка и толстого кишечника.

Разлагаемый декстраназой полимер предпочтительно представляет декстран или модифицированный декстран. Известно несколько способов модификации декстрана. Посмотрите, например, работу У.М. Макернана и С.Р. Рикетса "Биохимический журнал", N 76, стр. 117-120, 1960 года, касающуюся приготовления диэтиламиноэтилдекстрана. и работу К. Нейгасава и др. в журнале "Исследование углеводов", N 21, стр. 420-426, 1972 г., касающуюся синтеза сульфата декстрана.

Используя модифицированный декстран вместо обычного декстрана, можно получить гидрогельную основу с более гидрофобным или более гидрофильным, а также заряженным характером. Это можно использовать для управления свойствами разбухания гидрогельной основы. Разлагаемый декстраназой гидрогель также выбирают в зависимости от того, какое лекарственное средство необходимо загрузить в гидрогельную основу, чтобы разлагаемый декстраназой полимер не вступал в реакцию с лекарственным средством таким способом, который необратимым образом инактивирует лекарственное средство.

Особенно предпочтительным является сульфатированный, алкоксилатированный, окисленный или эфиризированный декстран.

Разлагаемый декстраназой полимер может иметь молекулярный вес между 10.000 и 2.000.000 г/моль, предпочтительно между 40.000 и 2.000.000 г/моль.

Если разлагаемый декстраназой полимер является декстраном, оптимальный молекулярный вес находится между 70.000 и 500.000.

Агентом образования поперечных связей может быть любой нетоксический агент, который способен обеспечить разветвленную связь полимерной структуры. Полимер может удерживаться вместе с помощью ковалентных связей, таких как уретан, сложный эфир, простой эфир, амид, карбонат или соединения карбоната. В качестве агента образования поперечных связей предпочтителен диизоцианат, который обеспечивает уретановые связи типа гексаметилендиизоцианата и 1,4-фенилендиизоцианата.

Степень образования поперечных связей в гидрогеле, подобно составу самого гидрогеля, влияет на кинетику разложения, наполнение и общий профиль выделения основы. То есть более высокая степень образования поперечных связей обычно приводит к более медленному разложению и выделению, в то время как более низкая степень образования поперечных связей приведет к более быстрому разложению и выделению.

Конечно, влияние, которое оказывает степень образования поперечных связей на выделение лекарственного средства, зависит от размера молекул лекарственного средства и способа заполнения лекарственным средством основы. Агент образования поперечных связей предпочтительно составляет 0,05-25 молекулярных процентов мономерических звеньев в гидрогеле.

В принципе лекарственное средство может быть лекарственным средством любого типа. Соответствующее изобретению устройство особенно выгодно использовать, когда лекарственные средства назначены для лечения заболеваний в толстом кишечнике, например, стероиды, 5-аминосалициловая кислота, противовоспалительные средства, противораковые средства, ферментное вещество и бактериальные культуры, или для назначения лекарственных средств, которые нестойки в желудке и (или) тонком кишечнике, например, пептиды типа инсулина, сосудорасширяющее средство или соматотропные гармоны, протеины, ферменты и вакцины.

Соответствующее изобретению устройство выгодно также для использования при приеме лекарственных средств с замедленным действием.

Путем использования соответствующего изобретению устройства лекарственные средства типа веществ для лечения ревматизма или других анальгезирующих веществ можно вводить пациенту в то время, когда он ложится спать, и они будут эффективны утром, если время проникновения устройства в толстый кишечник порядка 8 часов.

Лекарственное средство можно загружать в гидрогельную основу несколькими способами. Например, лекарственное средство или желатиновую капсулу, содержащую лекарственное средство, можно покрыть гидрогельной основой, или лекарственное средство может содержаться в полости гидрогельного устройства, то есть лекарственное средство окружено более толстым слоем гидрогельной основы.

Способы включения лекарственного средства в гидрогели общеизвестны специалистам в данной области техники и описаны, например, в работе С.У. Кима и др., "Фармакологические исследования", N 9, стр. 283-290, 1992 г.

В предпочтительном варианте осуществления соответствующего изобретению устройства лекарственное средство гомогенно распределено в гидрогельной основе с обеспеченными поперечными связями.

В зависимости от того, каким образом загружено лекарственное средство, гидрогельные основы можно оформлять в виде капсул, таблеток, пленок, микрошариков или чего-то подобного. Композиции, составленные с использованием гидрогельных основ, могут включать в себя обычные фармацевтические носители или наполнители, адъюванты и так далее.

Соответствующее изобретению устройство может содержать более, чем одно лекарственное средство, например, устройство может содержать одно лекарственное средство с высоким молекулярным весом в полости гидрогельной основы, а другое лекарственное средство с более низким молекулярным весом, гомогенно распределенное в основе.

Для специалистов очевидно, что возможны также другие комбинации, содержащие лекарственные средства, которые выделяются в желудке или тонком кишечнике.

Другой целью изобретения является обеспечить способ изготовления соответствующего изобретению устройства подачи лекарственного средства.

Соответствующий изобретению способ включает в себя: а) растворение разлагаемого декстраназой полимера в растворителе, b) добавление агента образования поперечных связей, способного осуществлять поперечную связь полимера с ковалентными связями с раствором, с) обеспечение возможности вступления в реакцию агента образования поперечных связей с разлагаемым декстраназой полимером для обеспечения гидрогельной основы с поперечными связями.

Лекарственное средство можно загружать в устройство до окончания реакции образования поперечных связей путем использования нескольких способов. Эти способы также хорошо известны специалистам в данной области техники и в качестве примера описаны в работе С.3. Сонга и др. в журнале "Фармакология", N 70, стр. 216-219, 1981 г.

В предпочтительном варианте осуществления лекарственное средство загружают в устройство после окончания реакции образования поперечных связей с помощью следующих этапов: а) гидрогельную основу подсушивают, предпочтительно до содержания воды ниже 30% по весу и, в частности, ниже 10% по весу, b) высушенную гидрогельную основу приводят в соприкосновение с жидким лекарственным средством или раствором лекарственного средства и дают возможность ей набухать, с) если необходимо, гидрогель сушат.

Этот последний способ обеспечивает простой и легкий способ изготовления соответствующего изобретению устройства, с помощью которого лекарственное средство диспергируется гомогенно.

Для дальнейшего описания изобретения приводится ряд примеров.

Фиг. 1 представляет график, иллюстрирующий степень равновесия разбухания соответствующего изобретению устройства в зависимости от содержания диметилсульфоксида.

Фиг. 2 представляет график, иллюстрирующий степень равновесия разбухания соответствующего изобретению устройства в зависимости от содержания агентов образования поперечных связей.

Фиг. 3 представляет график, иллюстрирующий степень равновесия разбухания соответствующего изобретению устройства в зависимости от молекулярного веса декстрана.

Фиг. 4 представляет график, иллюстрирующий расщепление в слепой кишке и желудке, соответственно, соответствующего изобретению устройства в зависимости от времени.

Фиг. 5 иллюстрирует характеристики выделения гидрокортизона из соответствующего изобретению устройства.

Пример 1. Приготовление разлагаемых декстраном гидрогелей.

1,5 грамма (9,25 ммоля элементов глюкозы) декстрана 70 (молекулярные вес 70.000, имеющийся в продаже в аптеках) растворили в 8,5 мл (85% по объему) безводного диметилсульфоксида (DMSO). Непосредственно при растворении декстрана добавили 86 мкл (0,46 ммоля ~5% по молекулярному весу) прозрачного слегка вязкого раствора гексаметилендиизоцианата (НД1, сшивающий агент).

Это было сделано в тщательно высушенной стеклянной чаше, так как реакции образования поперечных связей препятствуют даже незначительные количества воды. Раствор с помощью иглы и шприца перенесли в форму химического взаимодействия для изготовления пленок. Форма состоит из двух алюминиевых блоков с тефлоновым покрытием и водяными рубашками, причем раствор был помещен между этими блоками.

С помощью управления расстоянием между блоками, используя прокладочное кольцо, можно управлять толщиной получаемой в результате гидрогельной пленки. Температуру установили равной 70^oC. Реакция образования поперечных связей проходила при этой температуре в течение 24 часов.

Подобным образом были синтезированы четыре других гидрогеля, содержащих декстран 70 и различные количества НД1 и DMSO. Два геля имели 2,5% и 10% по молекулярному весу НД1, а два имели 80% и 90% по объему DMSO.

Кроме того, изменяли молекулярный вес декстрана. Делали гидрогели с декстраном 10, 500 и 2000 (молекулярный вес 10.000, 500.0000 и 2.000.000, соответственно).

В таблице 1 показана диаграмма синтезированных гидрогелей (см. в конце описания) %-ное содержание по объему рассчитывали относительно объема полученной реагирующей смеси, %-ное содержание по молекулярному весу рассчитывали на основании молярного содержания глюкозы в используемом количестве декстрана.

Пример 2. Определение степени равновесия разбухания биологически разлагаемых декстраном гидрогелей.

Исследовали степень равновесия разбухания гидрогелей, приготовленных в соответствии с примером 1, образцов A-G. Из каждого гидрогеля вырезали три круга и измерили вес разбухшего в воде геля и DMSO. Гели промыли в воде и высушили при комнатной температуре в течение 2 дней и в вакууме при температуре 40-50^oC в течение 2 дней. Степень равновесия разбухания была вычислена как отношение массы разбухшего геля к массе сухого геля.

Фиг. 1 иллюстрирует зависимость степени равновесия разбухания гидрогелей, содержащих разные количества DMSO в реагирующей смеси. Увеличивающееся количество DMSO в реагирующей смеси приводит к увеличению степени равновесия разбухания получаемого в результате гидрогеля. Это более резко выражено в DMSO, чем в воде.

На фиг. 2 показано, что степень равновесия набухания снижается при увеличении плотности образования поперечных связей гидрогеля.

Из фиг. 3 можно увидеть, что если молекулярные вес декстрана изменяется, это не оказывает сколько-нибудь значительного влияния на степень равновесия набухания.

Степень равновесия набухания выше в DMSO, чем в воде. Таким образом, DMSO представляет хороший пример возможной среды, предназначенной для загрузки лекарственного средства в гидрогели.

Пример 3. Оценка способности к разложению гидрогелей вне организма.

Исследовали способность к разложению гидрогелей вне организма с использованием декстраназы (50 тысяч единиц декстраназы на грамм). Диски гидрогельных пленок диаметром 5 мм и толщиной 1,6 мм, подготовленных, как описано в примере 1, вырезали и подвергли набуханию до равновесия в 0,1-мольном буферном растворе ацетата с водородным показателем 5,4. После достижения равновесия набухания диски поместили в ферментную смесь, состоящую из 1 мл 0,1-мольного буферного раствора ацетата с водородным показателем 5,4 и 0,5, 3 и 12 мкл декстраназы. Смесь выдерживали в водяной бане при температуре 37^oC, и было зарегистрировано время τ, требуемое для полного растворения дисков. Разрушение гелей отслеживалось по уменьшению толщины.

В таблице 2 (см. в конце описания) показано время (τ для разных гелей, когда ферментная смесь состояла из 12 мкл декстраназы на мл буферного раствора. При увеличении плотности сшивки увеличивалось время τ и, таким образом, уменьшалась способность к разложению. Это также относится к степени равновесия набухания; чем выше степень набухания, тем выше способность к разложению гидрогеля. Однако результаты, кроме того, показали, что на способность к разложению гидрогелей оказывают также влияние структурные факторы.

В таблице 3 показано, что при увеличении количества декстраназы возрастает скорость разрушения (см. в конце описания).

Пример 4. Оценка способности к разложению гидрогелей в организме.

Был зарегистрирован сухой вес 6 образцов B дисков гидрогеля диаметром 5 мм, и диски предварительно подвергнуты набуханию в буферном изотоничном растворе фосфата калия с водородным показателем 7,4. Каждый диск был помещен в марлевый мешочек. Марлевые мешочки имплантировали в желудок и слепую кишку самцам крыс SD (200-300 г) и прикрепили к стенке кишечника для предотвращения выделения гелей.

Затем крысам дали воду и пищу по желанию. Через разные промежутки времени (1, 2 и 3 дня) крыс умерщвляли и извлекали гели. Гели промывали в DMSO и воде и затем сушили. Регистрировали сухой вес и определяли расщепление гелей в виде % разрушения (потеря сухого веса в процентах относительно первоначального сухого веса). Первоначальный сухой вес был между 42 и 45 мг.

На фиг. 4 показано, что имплантированный в слепую кишку гель разрушался через 3 дня, тогда как гель, имплантированный в желудок, не разрушался. Это показывает, что разрушение гелей происходит в организме и что оно происходит в слепой кишке, а не в желудке.

Пример 5. Загрузка и выделение гидрокортизона вне организма.

Диски гидрогеля, приготовленные, как описано в примере 1, диаметром 5 мм и толщиной 1,6 мм (образец В) были промыты в воде и высушены. После сушки диски погрузили в раствор лекарственного средства гидрокортизона в DMSO (72,5 мг/мл). Через 24 часа гели высушили в вакууме при температуре 50^oC в течение 2 дней. Выделение гидрокортизона из дисков исследовали в 0.1-мольном буферном растворе ацетата с водородным показателем 5,4 при наличии декстраназы (24 мкл декстраназы на мл буферного раствора) и без нее.

Гель погрузили в 5 мл среду выделения и держали в водяной ванне при температуре 37^oC. Через временные интервалы в восемь минут при наличии ферментов и тридцать минут без ферментов брали 2,5 мл образцы и заменяли свежей средой. Количество выделенного гидрокортизона определяли с помощью обратной фазы HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) в колонне С-18 с отношением металона к воде, равным 60:40 в качестве подвижной фазы, при ультрафиолетовом определении на длине волны 242 нм и объемом инжекции, равным 20 мкл.

Через 30 мин из погруженного в ферментосодержащий буферный раствор геля выделилось 0.72 мг гидрокортизона по сравнению с 0,11 мг из геля, находящегося в чистом буферном растворе. Это показывает, что выделение сильно возрастает в присутствии декстраназ.

На фиг. 5 показаны характеристики выделения гидрокортизона из гидрогелей. Более быстрое выделение гидрокортизона получено, когда в среде выделения присутствует декстраназа.

Формула изобретения

1. Устройство для пероральной подачи лекарственного средства, действующего в толстом кишечнике, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство находится в гидрогелевой полимерной основе или окружено ею, при этом эта основа получена путем взаимодействия декстрана или его производных с агентом образования поперечных связей, обеспечивающим образованную поперечными связями систему с ковалентной связью между цепями полимера.

2. Устройство по п.1, отличающееся тем, что производным декстрана является сульфатированный, алкоксилированный, окисленный или этерифицированный декстран.

3. Устройство по п.1 или 2, отличающееся тем, что декстран и его производное имеют мол. м. 10000 - 2000000 г/моль, предпочтительно 40000 - 2000000 г/моль, в особенности 70000 - 500000 г/моль.

4. Устройство по пп. 1 - 4, отличающееся тем, что агентом образования поперечных связей является агент, формирующий уретановые связи.

5. Устройство по п.4, отличающееся тем, что агентом, формирующим уретановые связи, является гексаметилендиизоцианат или 1,4-фенилендиизоцианат.

6. Устройство по пп.1 - 5, отличающееся тем, что количество агента образования поперечных связей составляет 0,05 - 25% от массы полимерной основы.

7. Устройство по пп.1 - 6, отличающееся тем, что лекарственное средство гомогенно диспергировано в гидрогелевой полимерной основе.

8. Способ изготовления устройства для пероральной подачи лекарственного средства, действующего в толстом кишечнике, охарактеризованного в пп.1 - 7, включающий растворение указанного полимера, добавление в полученный раствор агента образования поперечных связей, осуществление их взаимодействия для образования поперечных связей между цепями полимера и введение лекарственного средства до или после окончания этого взаимодействия.

9. Способ по п.8, в котором после окончания взаимодействия полимера с агентом образования поперечных связей полученный гель предварительно высушивают, а затем загружают лекарственное средство в виде раствора или жидкости для его абсорбции гелем.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9