Способ получения бис-1,2-(1,2,4-триазол-1-ил)этана

 

Изобретение относится к области химической технологии, в частности к способам получения бис-(1,2,4-триазол-1-ил)алканов, и может быть использовано для производства биологически активных веществ. Описывается способ получения бис-1,2-(1,2,4-триазол-1-ил)этана с использованием алкилирования 1,2-дибромэтаном в растворителе при нагревании, отличающийся тем, что алкилированию подвергают 4-амино-1,2,4-триазол при 95-105°С, в качестве растворителя используют N, N'-диметилформамид, с последующим дезаминированием. Техническим результатом является сокращение времени процесса при одновременном повышении выхода целевого продукта. 1 табл., 1 ил.

Предлагаемое техническое решение относится к области химической технологии, в частности к способам получения бис-(1,2,4-триаэол-1-ил)алканов, и может быть использовано для производства биологически активных веществ.

Известны способы получения бис-1,1'-(1,2,4-триазол-1-ил)метана и бис-1,2-(1,2,4-триазол-1-ил)этана [Julia S., Sala P., Mazo J., Sancho M. N-Polyazolylmethanes. 1. Synthesis and NMR Study of N,N'-Diazolylmethanes //J. Heterocycl. Chem. - i982. - Vol. 19. - P. 1141- 1145; Torres J., Lavandera J. L., Cabildo P., Claramunt R. M., Elguero J. Synthesis and Physicochemical Studies on 1,2- Bisazolylethanes //J. Heterocycl. Cliem. - 1988. - Vol. 25. - P. 771-783].

Способ получения бис-1,1'-(1,2,4-триазол-1-ил)метана описан в работе (Julia S. , Sala P., Mazo J., Sancho M. N- Polyazolylmethanes. 1. Synthesis and NMR Study of N,N'- Diazolyhnethanes //J. Heterocycl. Chem. - 1982. - Vol. 19. - P. 1141-1145]. Использован метод межфазного катализа в системе "жидкость - жидкость" (хлористый метилен - вода). В реакцию вводится 1,2,4-триазол в присутствии катализатора - тетраметиламмоний бисульфата. Реакционная смесь выдерживается при сильном перемешивании в течение 8 часов. Слои разделяются и водный слой экстрагируется эфиром и вместе с органическим слоем осушается безводным MgSO₄. Растворитель упаривается под вакуумом. Т.пл 127^oC. Выход 61%.

Недостатками аналога являются: невысокий выход целевого продукта, значительное время реакции, сложное выделение продукта, требующее больших расходов растворителя.

Прототипом предлагаемого способа является работа [Torres J., Lavandera J. L., Cabildo P., Claramunt R. M., Elguero J. Synthesis and Physicochemical Studies on 1,2-Bisazolylethanes //J. Heterocycl. Chem. - 1968. - Vol. 25. - P. 771763] , в которой описан способ получения бис-1,2-(1,2,4-триазол-1-ил)этана методом межфазного катализа.

Пример. Смесь 29 ммоль 1,2,4-триазола, 10 мл 40%-ного водного NaOH, 1.4 ммоль тетрабутиламмоний бромида, 14.5 ммоль 1,2-дибромэтана в 25 мл толуола нагревали (60 - 80^oC) при интенсивном перемешивании в течение 27 - 72 часа. После охлаждения водную фазу экстрагировали 3 раза по 40 мл дихлорметаном и экстракт смешивали с органической фазой. Растворитель удаляли вакуумной отгонкой, а сухой продукт очищали перекристаллизацией из дихлорметана. Выход 40 - 45%, Т.пл. 157 - 158^oC.

Недостатками прототипа являются незначительный выход целевого продукта, большая продолжительность реакции.

Техническим результатом заявляемого решения является сокращение времени процесса при одновременном повышении выхода целевого продукта.

Технический результат достигается тем, что проводят алкилирование 4-амино-1,2,4-триазола в растворе N,N'- диметилформамида 1,2-дибромэтаном при 95-105^oC, с последующим дезаминированием.

Существенными отличиями заявляемого способа является использование в качестве исходного вещества 4-амино- 1,2,4-триазола, и в качестве растворителя N, N'-диметилформамида на стадии алкилирования, которую проводят при температуре 95-105^oC.

В уровне техники известно использование 4-амино-1,2,4-триазола в процессах получения моноалкилированных четвертичных солей [Becker Н.G.O., Boettcher Н., Roethling Т., Timpe Н. J. Zur Alkylierung von 4-Amino-1,2,4-triazol // Wiss. Z. Tech. Hochsch. Chem. Leuna-Merseburg. - 1966. -Bd 8.-N 1.-S. 22-25. C. A. 1966. Vol. 64. 19596]. N,N'-диметилформамид в качестве растворителя известен в процессах алкилирования [Пат. 538700 Япония, C 07 D 249/08. Катати Н., Ясуда М., Фудзита Т. N 4832124; Заявл. 20.03.73; Опубл. 31.03.78. РЖХим. 1978. N 5Н 155П), однако выход недостаточен.

В порядке обоснования существенности отличий отметим, что эти признаки в совокупности приводят к значительному сокращению времени процесса, не ухудшая свойств конечного продукта с одновременным увеличением выхода целевого продукта. Этот эффект происходит вследствие того, что реакция протекает по механизму бимолекулярного нуклеофильного замещения, как впервые установлено нами при изучении кинетики алкилирования 4-амино-1,2,4-триазола дигалогеналканами (см. график).

Способ поясняется примерами его осуществления.

Пример 1. К раствору 8,4 г (0,1 моль) 4-амино-1,2,4-триазола в 40 мл N, N'-диметилформамида добавляют по каплям при перемешивании 9.4 г (0.05 моль) 1,2-дибромэтана. Реакционную смесь перемешивают при температуре 95^oC в течение 2 часов. Затем упаривают и при интенсивном перемешивании проводят дезаминирование: соединяют со 125 мл 2н. HCl, содержащей 13,8 г (0.2 моль) NaNO₂ Перемешивают в течение 1 часа при 0±5^oC. Избыток кислоты нейтрализуют при охлаждении содой. Водный раствор дважды экстрагируют этилацетатом, этилацетат отделяют на воронке, осушают, упаривают. Перекристаллизовывают продукт из диоксана. Получают 2.96 г (68%) 1,2-бис(1,2,4-триазол-1-ил)этана, т. пл. 158^oC (из диоксана).

Найдено, %: C 43.60, 43.77 , H 5.03, 5.09, N 51.04, 51.16 C₆H₈N₆ Вычислено, %: C 43.90, H 4.88, N 51.22, M 164 Данные элементного анализа в совокупности с температурой плавления подтверждают чистоту выделяемого продукта.

Т. пл. определяли на приборе "ПТП-1" (г. Клин) ТУ 87524-87, элементный анализ проводили на определителе элементов "CHN-1" (производства ЧССР) по известным методикам.

Примеры сведены в таблицу (в сравнении с прототипом).

Из данных таблицы видно, что по сравнению с прототипом заявляемый способ технологичнее: время проведения 3 часа (прототип 27-72 часов) и выход 61-87% (45% - прототип), и экономичнее за счет сокращения энергозатрат. При снижении температуры выход снижается, при повышении выше оптимальной побочный процесс гидролиза исходного 1,2-дибромэтана приводит к тому же эффекту.

Формула изобретения

Способ получения бис-1,2-(1,2,4-триазол-1-ил)этана с использованием алкилирования 1,2-дибромэтаном в растворителе при нагревании, отличающийся тем, что алкилированию подвергают 4-амино-1,2,4-триазол при 95 - 105^oС, в качестве растворителя используют N,N-диметилформамид, с последующим дезаминированием.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2