Способ лечения дыхательной недостаточности при критических состояниях у детей

 

Изобретение относится к медицине, точнее к анестезиологии и реаниматологии, и может найти применение для лечения дыхательной недостаточности II-III степени тяжести. Способ заключается в искусственной вентиляции легких с дополнительным эндобронхиальным введением препарата легочного сурфактанта "Сурфактанта-BL" или "Сурфактанта-HL". Сурфактант вводят с первых часов развития дыхательной недостаточности сначала болюсно в дозе 300-400 мг/м², а затем в виде аэрозоля постоянно в течение 1-3 суток в количестве 20-30 мг/ч, после чего больного экстубируют. Способ обеспечивает возможность раннего смягчения параметров вентиляции, сокращение времени нахождения больного на ИВЛ до 8-72 ч, значительное снижение суммарной курсовой дозы сурфактанта и существенное повышение выживаемости больных. 1 табл.

Изобретение относится к медицине, точнее к анестезиологии и реаниматологии, и может найти применение при лечении дыхательной недостаточности (ДН) II-III степени тяжести.

Настоящее изобретение касается лечения критических состояний у детей, центральным проявлением которых является ДН II-III степени тяжести, преимущественно детей от 1 месяца до 14 лет, которая развивается в результате прямого повреждения легких либо в результате системных поражений.

Под критическими состояниями у детей подразумевают синдром острого легочного повреждения (СОЛП) и его крайний по тяжести вариант - респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), а также тяжелые двусторонние пневмонии. Такая ДН II-III степени характеризуется тем, что у больного [1, 2, 3] развивается гипоксемия, рефракторная к кислородотерапии. При этом у больного, находящегося на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), индекс оксигенации (ИО) при СОЛП ниже 300 мм рт.ст., а при РДСВ ниже 200 мм рт.ст. (норма 360 - 400 мм рт.ст.). ИО представляет собой отношение значения PaO₂ (напряжение кислорода в артериальной крови в мм рт.ст.) к значению FiO₂ (в относительных единицах от 0,21 до 1,0, что соответствует пределам концентрации кислорода во вдыхаемой воздушно-газовой смеси от 21% - воздух до 100%). Таким образом ИО = PaO₂/FiO₂, обнаруживаются двусторонние инфильтративные изменения на рентгенограмме легких, развивается шунтирование кровотока (венозная кровь проходит через участки легких, не подвергаясь аэрированию, и примешивается в таком виде к артериальной крови, уменьшаются легочная растяжимость и легочные объемы.

Вся эта симптоматика развивается в отсутствии левожелудочковой сердечной недостаточности кровообращения, показателем которой, при соответствующей клинике, т. е. при выше описанных симптомах, является значение давления заклинивания в легочной артерии, которое должно быть менее 18 мм рт.ст. [1, 2, 3].

СОЛП и РДСВ встречаются у 1% детей, госпитализированных в отделения реанимации и интенсивной терапии [4].

Наиболее частыми причинами развития СОЛП и РДСВ являются тяжелая двусторонняя пневмония, сепсис и тяжелая сочетанная травма, например автомобильная, а также различные токсические состояния, в частности ингаляция токсических веществ. Развитие СОЛП и РДСВ может происходить вследствие прямого повреждения легочной паренхимы (пневмонии, аспирация желудочного содержимого, ингаляция горячего пара или воздуха, токсических порошков, жидкостей и газов, контузия легкого) или при системном поражении организма (сепсис, сочетанная травма, травматический шок, синдром сдавления, длительная искусственная вентиляция легких, осложнения после кардиохирургических операций с применением аппаратов искусственного кровообращения, посттрансфузионный и реперфузионный синдромы) [3, 4, 5].

Смертность от острой дыхательной недостаточности и РДСВ у детей чрезвычайно высока и зависит от фона (причины), на котором он развивается. В среднем она составляет 35-45% [4, 5, 6], при тяжелой сочетанной травме она достигает 40% [5, 6], а при сепсисе - 90% [7].

В настоящее время основой лечения таких больных является искусственная вентиляция легких (ИВЛ) наряду с противошоковой, дезинтоксикационной, антибиотикотерапией, а также мероприятиями, направленными на поддержание жидкостного и электролитного баланса. ИВЛ, как правило, используется с "жесткими" параметрами, т. е. высоким парциальным давлением кислорода во вдыхаемой газовой смеси (FiO₂, 0,8-1,0), высоким пиковым давлением на вдохе (больше 25-35 см H₂O), большими объемами подаваемой газовой смеси (12-15 мл/кг массы тела) и обязательным положительным давлением в конце выдоха (ПДКВ) [8,9].

Эти, так называемые "жесткие", параметры ИВЛ являются дополнительными мощными повреждающими факторами для течения СОПЛ и РДСВ и часто ухудшают положение больного. В настоящее время рекомендуют отойти от этих жестких параметров и применять ИВЛ с контролем по давлению (а не по объему), использовать возможно меньшую (не более 80%) концентрацию кислорода во вдыхаемой газовой смеси, меньшее пиковое давление на вдохе (не более 30 см H₂O) и меньший (5-8 мл/кг) объем, подаваемый в легкие [7, 8]. Однако имеется противоречие необходимости применения "мягких" режимов ИВЛ и присущей СОЛП и РДСВ рефрактерностью к кислородотерапии. Именно рефрактерность к кислородотерапии - один из основных симптомов СОЛП и РДСВ - и требует для ее преодоления применения "жестких" параметров ИВЛ.

В течение последних 5 - 7 лет в лечении дыхательной недостаточности при критических состояниях у детей дополнительно к ИВЛ пытаются использовать препараты легочного сурфактанта, хорошо зарекомендовавшие себя при лечении РДС новорожденных [3].

Известны синтетические (Exosurf, Glaxo-Wellcome, США- Великобритания; ALEK, Britanica, Великобритания), полусинтетические (Surfactant-TA, Tokyo Tanabe, Tokyo, Япония; Survanta, Ross/Abbott Lab, Chicago, США) и природные препараты легочного сурфактанта (Curosurf, Chiesi Farmaceutici, Farma, Италия; Альвеофакт, Thome GmbH, Biberach, Германия; Infasurf, Forrest Labs, St. Louis, США; CLSE, Rochester, NY, США; Сурфактант-HL [10] и Сурфактант-BL [11].

Препараты Сурфактант-HL и Сурфактант-BL разработаны в Центральном научно-исследовательском рентгенорадиологическом институте МЗ РФ (ЦНИРРИ МЗ РФ), С. - Петербург. Сурфактант-HL разрешен для широкого медицинского применения Решением Фармакологического Комитета (ФК) МЗ РФ (Протокол N3 от 15.04.99). Сурфактант-BL разрешен для клинических испытании при РДС новорожденных (Протокол ФК МЗ РФ N14 от 26.09.96) и при РДС взрослых (Протокол ФК МЗ РФ N 5 от 28.08.98). Государственным Фармакопейным Комитетом в 1998 году утверждена ВФС на Сурфактант-BL (N 42-3120-98). Клинические испытания Сурфактант-BL успешно проходят в 12 учреждениях здравоохранения Москвы, С.-Петербурга, Челябинска и Екатеринбурга и в настоящее время более 60 новорожденных получили лечение этим препаратом и более 40 взрослых и детей младшего и старшего возраста. К концу 1999 года эти испытания должны быть закончены и отчеты клиник будут представлены в Фармакологический Комитет МЗ РФ для получения разрешения на медицинское применение Сурфактанта-BL. В настоящее время в ЦНИРРИ МЗ РФ создана основа производства препаратов легочных сурфактантов с мощностью 30 тысяч флаконов в год, и оно позволит начать внедрение препаратов в практическое здравоохранение для лечения критических состояний новорожденных и взрослых.

Некоторые основные характеристики состава этих препаратов приведены в табл. 1.[10, 11, 12].

Известен способ лечения дыхательной недостаточности у взрослых в критических состояниях (РДСВ) путем ИВЛ (и всей соответствующей состоянию больного стандартной терапии) и дополнительного введения синтетического препарата сурфактанта "Exosurf" [13] . Авторы сообщают о лечении 725 больных (364, получивших лечение сурфактантом, и 361 в контрольной группе на стандартном лечении, получавшие placebo (0,45% NaCl) без сурфактанта). Авторы использовали аэрозольный способ введения, причем препарат вводили больным не ранее 48 часов от момента клинически и лабораторно установленного диагноза РДСВ, постоянно в течение 5 суток в суммарной дозе 3240 мг на весь курс; т.е. 112 мг/кг в сутки при темпе введения 27 мг/час. Авторы не обнаружили различий ни в возможности смягчения параметров ИВЛ, ни в выживаемости больных в сравнении с контрольной группой. Время нахождения больных на ИВЛ было сходным в обеих группах и составило 16,4 ± 0,9 дня в контрольной (К) группе и 16,0 ± 1,0 дней в группе, получавшей Exosurf. Время нахождения больных в отделении реанимации и интенсивной терапии составило 16,7 ± 0,8 в К и 18,1 ± 1,1 дня в группе, получавшей Exosurf. В обоих группах частота осложнений и побочных эффектов была сходной и только частота повышенной секреторной активности у больных, получавших Exosurf, была достоверно большей, чем в К. Частота баротравмы составила 11%, включая пневмоторакс, пневмоперитонеум, пневмоперикард и пневмоцелле. В исследовании не было детей.

Известен способ лечения РДСВ у взрослых путем ИВЛ и дополнительного введения препарата "Exosurf" [14]. Авторы сообщили о лечении 51 больного (34 больных, получивших лечение сурфактантом, и 17 больных в контрольной группе, находившихся на стандартном лечении и получавших placebo (0,6% NaCl без сурфактанта). Использовали аэрозольный способ введения, причем Exosurf вводили не ранее вторых суток от развития признаков дыхательной недостаточности, постоянно в течение 5 суток по 12 часов в сутки при суммарной дозе 8,4 - 9,0 г на курс, или по 24 часа в сутки при суммарной дозе 16,8 - 18,0 г на курс при темпе введения 140 - 150 мг/час. Не представлены данные о времени нахождения больных на ИВЛ. Достоверных различий в выживаемости, как и в предыдущей работе, не обнаружено.

Известен способ лечения РДСВ у взрослых путем ИВЛ и дополнительного введения полусинтетического препарата сурфактанта "Survanta" [15]. Авторы сообщили о лечении 59 больных этим препаратом и использовали введение его через эндотрахеальную трубку, не ранее вторых суток от развития симптомов дыхательной недостаточности. Изучали несколько вариантов сурфактант-терапии (СТ-терапии). Первой группе больных препарат вводили в дозе 400 мг/кг в виде 4 отдельных инстилляций (суммарно 32 г на курс). Второй группе препарат вводили в дозе 800 мг/кг в виде 8 доз (суммарно 64 г на весь курс). Они обнаружили тенденцию к снижению смертности. В группе больных, получивших сурфактант и дозе 400 мг/кг, смертность снизилась с 44 до 18%, а получивших препарат в дозе 800 мг/кг - с 44 до 21%. Эти расчеты показателя смертности (выживаемости) осуществляли через 120 часов (5 суток) после начала лечения РДСВ. О дальнейшей судьбе и времени нахождения этих больных на ИВЛ не сообщается.

Основными недостатками перечисленных выше способов лечения РДСВ являются низкая выживаемость больных, а в случае применения синтетических препаратов - отсутствие различий в выживаемости в сравнении с контролем, а также большой срок (10 - 30 суток) нахождения больного на ИВЛ с "жесткими" параметрами и чрезвычайно большой расход препаратов сурфактанта.

Что касается лечения ДН при критических состояниях у детей, то нам известно лишь несколько публикаций о единичных случаях применения препаратов легочного сурфактанта.

Известен случай лечения 5-месячного ребенка с ДН, развившейся вследствие кровотечения в правое легкое после перенесенной хирургической операции [16]. Ребенок находился на ИВЛ с "жесткими" параметрами: P_пик - давление на вдохе было равно 27-31 см. водн.ст., ИО (PO₂/FiO₂) - 60 - 230 мм рт.ст. (норма 360 - 420). Ребенку было введено селективно эндобронхиально с помощью бронхоскопа в правый бронх 120 мг препарата Surfactant-TA. Через 30 мин после введения ИО увеличился до 413, было снижено давление на вдохе до 25 см водн.ст. и ИО продолжал увеличиваться, через 6 часов при стабильных параметрах ИВЛ значительно улучшилась воздушность легких на рентгенограмме грудной клетки. Однако в связи с нарастанием септических явлений, развитием полиорганной недостаточности, в том числе почечной и печеночной недостаточности, нарушений в свертывающей системе крови и центральной нервной системе ребенок умер на 10 сутки после операции.

Известно лечение 9-летнего ребенка в поздней стадии развития РДСВ [17]. На 17 день нахождения на ИВЛ ребенку было введено болюсно в виде двух равных доз по 1,6 г в левый и правый главные бронхи синтетического препарата ALEC. Авторы не зарегистрировали улучшения оксигенации и изменения других легочных функций. Ребенок умер.

Известно лечение 3-недельного ребенка с тяжелой ДН (РДСВ) [18]. Ребенок находился на ИВЛ с "жесткими" параметрами (огромное давление на вдохе - 58 -62 см водн.ст., FiO₂ - 1,0, при этом насыщение гемоглобина кислородом (Sat) не превышало 92 - 94% (норма 98 -100%). Ребенку наряду со всей необходимой терапией был введен препарат сурфактанта Exosurf в дозе 270 мг. Через 4 часа после введения удалось снизить FiO₂ до 0,4, при этом Sat достигло 100%. Через 40 часов после введения СТ ребенок был экстубирован и через 6 дней выписан домой.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения РДСВ у детей путем ИВЛ и дополнительного введения природного препарата сурфактанта "Infasurf", принятый нами в качестве прототипа [19]. Авторы сообщили о лечении 29 детей в возрасте от 1 мес. до 16 лет с дыхательной недостаточностью в критических состояниях (СОЛП и РДСВ, тяжелые двусторонние пневмонии). Авторы использовали от 1 до 4 доз сурфактанта по 2800 мг/м², т.е. использовали от 2800 до 11200 мг/м² на курс, соответственно детям 13 - 16 лет и 1,7 раза больше, т.е. до 20 г на курс. Средний возраст больных 4,7 ± 1,7 года (в возрасте 5 лет поверхность тела ревна приблизительно 1 м²). Авторы вводили препарат болюсно (или струйно) в течение 10-15 минут и только одному больному препарат вводили в течение первых суток развития ДН, через 12 часов после перевода больного на ИВЛ. Остальным 28 больным препарат вводили через 2 - 71 суток нахождения на ИВЛ, в среднем через 17,25 суток. Авторы отметили быстрое улучшение оксигенации у 24 из 29 больных (83%), приведшее к улучшению ИО. 7 больных были экстубированы через 48 часов после применения сурфактанта. Время нахождения на ИВЛ после начала СТ-терапии у выживших больных составило от 2 до 13 суток или в среднем 4,42 суток часа. У трех больных возникло тяжелое осложнение в течении заболевания - "синдром утечки воздуха", причем у двух из них это осложнение было непосредственно связано с использованием препарата. Двое больных после одной дозы сурфактанта в связи с последующим ухудшением состояния были переведены на экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО). Пятеро из выживших больных были выписаны домой на кислородной поддержке. Умерло 4 больных (14%).

Таким образом, способ-прототип также как и аналоги характеризуется достаточно высокой смертностью детей, длительным нахождением ребенка на ИВЛ (до 13 суток) при очень большом расходе препарата (до 20 г).

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении выживаемости детей, сокращении времени нахождения их на искусственной вентиляции легких и уменьшении суммарной дозы сурфактанта за счет изменения схемы введения препарата.

Этот результат достигается тем, что легочный сурфактант вводят с первых часов развития дыхательной недостаточности сначала болюсно в дозе 300 - 400 мг/м², а затем в виде аэрозоля постоянно через небулайзер, в течение 1 - 3 суток в количестве 20 - 30 мг/час, после чего больного экстубируют.

Целесообразно использовать природный легочный сурфактант с содержанием фосфолипидов 89 - 93,8%, нейтральных липидов 4,2 - 9% и сурфактант-ассоциированных белков 2%.

Занимаясь профессионально лечением тяжелой дыхательной недостаточности II-III степени тяжести у детей, страдающих тяжелой пневмонией, традиционными методами (кислородотерапия в условиях ИВЛ с контролем по объему или давлению, антибиотикотерапия, применение ионотропов для стабилизации гемодинамики), а в последние два года с дополнительным применением препаратов легочных сурфактантов (Сурфактанта-HL и Сурфактанта-BL), назначая их однократно или в течение 2 - 3 дней в виде инстилляций болюсно или микроструйно, мы отметили более быстрое улучшение оксигенации у детей, получавших легочные сурфактанты.

Этот факт побудил нас провести специальное наблюдение за течением заболевания при различных режимах СТ-терапии. Мы вводили его, как правило, инстилляционно, один раз в день в течение 1 - 3 дней, или в виде аэрозоля сеансами по 4-6 часов в день в течение 1 - 3 дней. При этом вводимое количество сурфактанта составляло 10-15 мг/кг.

Получив в большинстве случаев положительные результаты такой схемы лечения, мы предприняли попытку использовать ее при лечении очень тяжелых детей с РДСВ.

Принимая во внимание получаемые в известных способах неудовлетворительные результаты, мы попробовали начинать СТ-терапию с первых суток, а затем и часов от появления стойких признаков дыхательной недостаточности.

Получив первый впечатляющий результат стабилизации состояния очень тяжелого ребенка, у которого на фоне септического шока развился РДСВ, в виде повышения ИО с 55 до 180 мм рт.ст. (норма 360 - 420) от болюсного введения Сурфактанта-BL (400 мг/м²), мы продолжили ему введение препарата аэрозольно в дозе 30 мг/час и в течение 36 часов ребенок был выведен из критического состояния и экстубирован. В процессе этой ингаляции последовательно, начиная с 60 минут от начала СТ-терапии, мы снижали "жесткость" параметров ИВЛ: FiO₂ с 1,0 до 0,5, а затем и до 0,3. В течение последних 24 часов СТ-терапии ребенок находился уже на вспомогательной ИВЛ.

Для лечения нами был использован Сурфактант-BL, получаемый из легкого крупного рогатого скота, содержащий 89% фосфолипидов, 9% нейтральных липидов и 2,0% сурфактант-ассоциированных белков, который мы вводили в количестве 60 мг/час постоянно.

Полученный положительный результат побудил нас продолжить исследования, с целью определения оптимальных режимов СТ-терапии РДСВ.

Предлагаемая нами схема применения сурфактанта найдена опытным путем.

Введение сурфактанта сначала болюсно в достаточно большой дозе (300 мг/м² - 400 мг/м²) позволяет быстро, но на короткое время возместить дефицит легочного сурфактанта и тем самым предотвратить дальнейшее повреждение легких.

Последующее за этим введение СТ в виде аэрозоля (через небулайзер) обеспечивает равномерное распределение сурфактанта по альвеолярной поверхности легких за счет гомогенной структуры популяции частиц (капель) сурфактанта величиной не более 5 мкм, образуемых небулайзером, что, на наш взгляд, является очень важным для сорбции на нем токсических компонентов, их ингибирования и выведения [20]. Последнее приводит к нормализации функционального состояния легочной паренхимы.

Введение сурфактанта сначала болюсно (или микроструйно) интратрахеально или эндобронхиально с помощью бронхоскопа (отдельно в левый и правый главные бронхи), а затем в виде аэрозоля в течение 1 - 3 суток постоянно в количестве 20 - 30 мг/кг обеспечивало купирование РДСВ во всех наших клинических наблюдениях, составивших к настоящему времени 13 тяжелейших случая дыхательной недостаточности в критических состояниях у детей.

Введение сурфактанта в количестве 300 - 400 мг/м² (болюсно или микроструйно), а затем в виде аэрозоля со скоростью 20 - 30 мг/час соответствует количеству от 1,0 до 3,0 г сурфактанта на курс лечения, что значительно меньше, чем в известных способах, характеризующихся тенденцией к увеличению выживаемости больных. Это очень важно, учитывая высокую стоимость препаратов сурфактанта.

Предлагаемая нами схема введения сурфактанта позволяет экстубировать больного непосредственно после купирования дыхательной недостаточности. Причем использование сурфактанта по предлагаемому способу позволяет с первых часов введения сурфактанта смягчать параметры ИВЛ (FiO₂, P_вд - давление на вдохе, и объем подаваемой газовой смеси) и тем самым дополнительно устранять повреждающие (легочную ткань) факторы ИВЛ.

Использование препарата, содержащего, как выше сказано, 2,0% сурфактант-ассоциированных белков, является на наш взгляд очень важным компонентом предлагаемого способа. Такие белки отсутствуют в синтетических препаратах сурфактанта (Exosurf), содержатся в количестве 0,1% в полусинтетических препаратах (Survanta) и 1,0 - 1,5% в природных (Alveofact, Infasurf и CLSE) (см. табл. 1).

1. Эти белки очень важны для проявления способности фосфолипидов сурфактанта снижать поверхностное натяжение на границе раздела фаз (поверхность альвеол - воздух), в то время как синтетические препараты, в том числе Exosurf, не содержат этих белков. Снижение же силы поверхностного натяжения на поверхности легочных альвеол, осуществляемое фосфолипидами в кооперации с сурфактант-ассоциированными белками, облегчает процесс раскрытия альвеол во время вдоха, уменьшая необходимое для этого усилие мышц грудной клетки [21].

2. С этими белками связывают антибактериальную и антивирусную активность сурфактантов, способность этих белков проявлять активность хемиатрактантов по отношению к альвеолярным макрофагам, стимулировать комплемент-зависимый и антитело-зависимый захват патогенных бактерий и вирусов альвеолярными макрофагами и т.д. [22].

3. Они, кроме того, подавляют in vitro способность полиморфно-ядерных лейкоцитов и альвеолярных макрофагов к экскреции (освобождению) цитокинов - молекулярных компонентов провоспалительного каскада. Последние повреждают альвеолокапиллярную мембрану - основное структурное и функциональное звено легочного газообмена [23].

Сущность способа заключается в следующем.

Больному ребенку с клиникой тяжелой дыхательной недостаточности, находящемуся на ИВЛ и требующему применения "жестких" параметров вентиляции, сразу после диагностического подтверждения респираторного дистресс-синдрома болюсно или микроструйно (интратрахеально или через бронхоскоп отдельно в левый и правый главные бронхи) вводят сурфактант (Сурфактант-HL или Сурфактант-BL) в дозе 300 - 400 мг/м² и затем, через 30 - 60 минут проводят постоянную ингаляцию этих препаратов с помощью небулайзера, включенного в контур вдоха аппарата ИВЛ, скорость потока газа через небулайзер подбирают из расчета ингаляции 20-30 мг препарата в час. Используют стандартное разведение сурфактанта - 75 мг в 10,0 мл физиологического раствора для аэрозольного введения. Раз в сутки выполняют рентгенографическое исследование легких, не менее четырех раз в сутки - анализ газового состава артериальной крови и при повышении напряжения кислорода в артериальной крови (PaO₂) более 80 - 90% постепенно уменьшают "жесткость" параметров ИВЛ. Ингаляция препарата прекращается после повышения индекса оксигенации до 350-400 мм рт.ст. и улучшения рентгенологической картины.

Сущность способа поясняется следующими примерами.

Пример 1.

Ребенок К. N ист. болезни 5933. Поступил в детскую инфекционную больницу N5 (ДИБ N5) г. С.-Петербурга 27.07.98 по "скорой" помощи с диагнозом: кишечная непроходимость. Состояние при поступлении тяжелое, обусловлено синдромом интоксикации, гипотонической дегидратации 1 степени.

Диагноз: Подвздошно-ободочная инвагинация. Операция: дезинвагинация, резекция участка кишки через 34 часа после возникновения непроходимости. Сепсис. Септический шок 1-2 степени. Осложнения: РДСВ, шунто-диффузионная дыхательная недостаточность (ДН) - III.

После операции состояние тяжелое, обусловлено синдромом интоксикации, парезом кишечника 2 степени, экстубация, компенсирован. 28.07.98 в течение суток ухудшение состояния вследствие нарастания признаков ДН, прогрессивное снижение парциального давления кислорода в артериальной крови (PaO₂) 86-64-44 при самостоятельном дыхании атмосферным воздухом (ИО = 210). На рентгенограмме грудной клетки в 13:00 бесструктурность корней легких, рассеянные инфильтраты с обеих сторон, клинически нарастание одышки до 36 в минуту. Рвота с застойным содержимым, остановка дыхания, падение артериального давления до 70/40. Больной заинтубирован и переведен на ИВЛ с контролем по давлению, FiO₂ = 1,0 гипоксемия PaO₂ - 55 мм рт.ст. (ИО = 55). Диагноз РСДВ. В 15:00 28.07.98 произведено болюсное инстилляционное введение Сурфактанта-BL в дозе 400 мг (400 мг/м²) и в течение часа после инстилляции удалось снизить FiO₂ до 0,5. В это время продолжали постоянное введение сурфактанта в виде аэрозоля с помощью небулайзера в дозе 30 мг/час и через 36 часов признаки дыхательной недостаточности у него исчезли полностью (ИО = 380, FiO₂ = 0,21) при восстановлении воздушности легких на рентгенограмме грудной клетки, после чего больной был экстубирован и через 2 суток переведен из реанимационного отделения в хирургическое. Всего ребенок получил 1480 мг Сурфактанта-BL на курс терапии и находился на ИВЛ в процессе СТ-терапии 36 часов. Выписан из клиники через 12 дней после перенесенного РДВ.

Пример 2.

Ребенок X., N ист. болезни 6836, возраст 2 месяца. Поступила в ДИБ N5 С. -Петербурга 06.11.97 реанимационным транспортом из, ЦРБ г. Тосно. Из анамнеза: больна с 31.10.97 (кашель, насморк, беспокойство, повышение температуры до фебрильных цифр, лечилась симптоматическими средствами). С 03.11.97 ухудшение состояния: отказ от еды, выраженное беспокойство, появление и нарастание одышки, цианоз; госпитализирована в ЦРБ на отделение реанимации в крайне тяжелом состоянии за счет ДН-III. С момента поступления на ИВЛ аппаратом "Млала", терапия: антибиотики (пенициллин, гентамицин, клофоран), кортикостероиды (5 мг/сутки), переливание плазмы, гемотрансфузия.

При поступлении в реанимационное отделение ДИБ N5 состояние крайне тяжелое, ДН-III ст. , синдром интоксикации, сопряженный с нарушением метаболизма. Объективно: уровень сознания оценить трудно из-за медикаментозной седатации. Кожные покровы бледные с сероватым оттенком, умеренно выраженный акроцианоз, тоны сердца приглушены, ритмичны, частота сердечных сокращений (ЧСС) - 142 в мин границы сердца расширены (заподозрен врожденный порок сердца). Ребенок переведен на ИВЛ в режиме объемной вентиляции, FiO₂ = 1,0 (Sat. 78-80%), выраженная гипоксемия PaO₂ 28 мм рт.ст. (ИО = 28, при норме 360 - 400). В легких дыхание в верхних отделах резко ослаблено, над всеми отделами большое количество разнокалиберных влажных хрипов. На рентгенограмме легких сливная крупноочаговая пневмоническая инфильтрация справа и слева в средних и верхних отделах, ателектаз верхней доли справа. Трактовка: ребенок переносит бактериальную инфекцию с поражением органов дыхания, сопровождающуюся интоксикацией и ДН-III ст. смешанного (рестриктивного и шунто-диффузионного) характера (РДСВ). Нельзя исключить поражение головного мозга гипоксического генеза. Назначена терапия: дофамин в дозе 2,5 мг/кг/мин, антибиотики клофоран, гентамицин в возрастных дозировках, инфузионная терапия в объеме физиологической потребности, ИВЛ в режиме объемной вентиляции.

Через 2 часа после поступления и обследования в условиях ИВЛ эндобронхиально микроструйно введено 150 мг (300 мг/м²) Сурфатанта-HL и через 30 минут после этою начато постоянное ингаляционное в виде аэрозоля введение этого препарата со скоростью 20 мг/час. Через 2 часа после начала введения препарата PaO₂ увеличилось с 28 до 57 мм рт. ст. при FiO₂ = 1,0, через 6 часов 86 мм рт. ст. при том же FiO₂ = 1,0. Таким образом ИО за 6 часов СТ-терапии увеличился с 28 до 86 мм рт. ст. и мы снизили FiO₂ до 0,8. Через 12 часов удалось снизить FiO₂ до 0,6 при PaO₂ = 96 мм рт.ст. (ОИ = 160 мм рт. ст.). Ингаляция препарата продолжалась и далее, всего 72 часа из-за все еще тяжелого состояния ребенка при относительно стабильных параметрах газов крови. Через 62 часа от начала СТ-терапии удалось снизить концентрацию кислорода в подаваемой газовой смеси до нетоксической (FiO₂ до 0,4) и при этом PaO₂ было стабильным и равно 96 мм рт. ст. (ИО=240 мм рт. ст.). В течение последующих 10 часов СТ-терапии произошло дальнейшее улучшение состояния и газов крови (ИО= 340), рентгенологически зафиксировано значительное улучшение, введение сурфактанта и ребенок был экстубирован. Через 3 суток девочка переведена в соматическое отделение. При дальнейшем наблюдении и обследовании не подтвержден врожденный порок сердца. Увеличение границ сердца в острой фазе этой тяжелой двусторонней пневмонии, которое было расценено как признаки врожденного порока, было обусловлено токсическим состоянием и с его ликвидацией размеры сердца нормализовались. Ребенок получил 150 мг Сурфактант-HL микроструйно и в течение 72 часов еще 1440 мг (всего на курс 1590 мг). Девочка находилась на ИВЛ в процессе СТ- терапии всего 72 часа, на 22 день после поступления в ДГБ N5 ребенок выписан домой.

Пример 3.

Больной В. 14 лет, N ист. болезни 10760, поступил в реанимационное отделение ДИБ N5 г. С.- Петербурга 29.12.98. в 19:35. Диагноз клинический: острое ингаляционное отравление опиатами, опиатная кома, двусторонняя бронхопневмония, ДН-II, СОЛП.

Анамнез: со слов мальчика вдыхал через нос размельченные до порошкообразного состояния таблетки, предположительно в смеси с порошком глюкозы. В анализе мочи от 29.12.98 обнаружен морфин.

29.12.98 Состояние при поступлении тяжелое, обусловлено неврологической симптоматикой - опиатная кома I степени с оценкой по шкале Глазго 10 - 11 баллов, ДН-I ст., насыщение гемоглобина кислородом (Sat) при дыхании атмосферным воздухом 80% (норма 98-100%), переведен на ИВЛ при FiO₂ = 0,5, PaO₂ = 62,8 мм рт. ст. (ИО = 125,6), Sat повысилось до 96%. Лечение симптоматическое.

Ухудшение состояния к 01: 00 30.12.98. - прогрессирующая дыхательная недостаточность, снижение Sat до 92%, PaO₂ = 68 мм рт. ст. при FiO₂ = 0,6 (ИО = 113), одышка 36-38 в мин., тахикардия - 120 - 130 в мин, лихорадка 38,8 - 39,0^oC. На рентгенограмме грудной клетки от 30.12.98 в 10:00 неоднородная инфильтрация верхней доли правого легкого с наличием ателектатического компонента, очаговые пневмонические изменения в нижних долях обоих легких, поставлен диагноз - РДСВ. В 12:00 проведено болюсное введение 600 мг (350 мг/м²) Сурфактанта-BL и через 30 минут начата постоянная ингаляция препарата через небулайзер в дозе 30 мг/час. Через 6 часов после начала СТ-терапии отмечено значительное улучшение состояния: PaO₂ = 112 мм рт. ст. и поэтому FiO₂ было снижено до 0,4 (ИО = 230) и мальчик был переведен на вспомогательную ИВЛ. Через 24 часа ингаляции препарата в той же дозе (30 мг/час) произошло значительное улучшение состояния, ДН исчезла, PaO₂ = 86 мм рт. ст. при дыхании атмосферным воздухом (ИО = 410), рентгенологически значительное улучшение и больной экстубирован, 02.01.99 переведен на соматическое отделение. 12.01.99 выписан домой в удовлетворительном состоянии. Всего больной получил 1320 мг Сурфактанта-ВL.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение 13 детей с дыхательной недостаточностью в критических состояниях. У всех 13 больных дыхательная недостаточность была купирована в течение 8 - 72 часов. Погибла одна девочка 13 лет от отека мозга и синдрома вклинения на 10 сутки после выхода из РСДВ от внелегочных причин. Развитие РДСВ у нее произошло и связи с прямым поражением легких (утопление в пресной воде), девочка поступила и реанимационное отделение с признаками необратимого поражения коры головного мозга.

Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд существенных преимуществ.

1. Способ позволяет существенно повысить выживаемость больных. Купирование дыхательной недостаточности достигнуто нами у всех больных, в то время как в способе-прототипе у 24 больных из 29. Выживаемость наших больных составила 12 из 13, получивших лечение (92,3%), а в способе-прототипе 24 из 29 (82,1%).

2. Способ позволяет значительно сократить время нахождения больного на "жестких" параметрах ИВЛ до 2 - 12 часов и ее общей продолжительности от 24 до 72 часов; т. е. обеспечивает быстрое устранение ятрогенных (врачебных) факторов повреждения легких, а также факторов повреждения, связанных с течением РДСВ, что является очень важным для профилактики фиброзирования легких - наиболее частого осложнения у выживших больных. Следует отметить, что в способе-прототипе нахождение ребенка на ИВЛ после окончания СТ-терапии составляет от 12 часов до 13 суток, и кроме того 5 детей выписались из стационара домой в сопровождении кислородной поддержки, т.е. дыхательная недостаточность не была купирована окончательно.

3. Способ позволяет снизить количество вводимого препарата сурфактанта; оно составляет от 1,5 до 2 г на курс лечения, в то время как в способе-прототипе 18 - 25 г, а в приведенном аналоге с полусинтетическим препаратом сурфактанта - 32-64 г. Следует учесть, что стоимость курса лечения по прототипу оценивается в 35000 $ США [24].

4. Способ позволяет значительно сократить время нахождения ребенка на ИВЛ за счет начала СТ-терапии с первых часов развития ДН, в то время как в способе-прототипе СТ-терапию начинали через 2 - 71 день нахождения ребенка на ИВЛ.

5. Способ не вызывает осложнений, в то время как в способе-прототипе у 5 больных из 29 развились тяжелые осложнения: двусторонний пневмоторакс, пневмоперитонеум и пневмоцелле, и двое больных были переведены на экстракорпоральную мембранную оксигенацию в связи с нарастанием степени тяжести ДН.

6. Немаловажным достоинством предлагаемого способа является использование препаратов Сурфактант-HL и Сурфактант-BL - природных легочных сурфактантов, содержащих 89-93,8% - фосфолипидов, 4,2-9% нейтральных липидов, и характеризующихся высоким содержанием сурфактант-ассоциированных белков - 2,0%. Это, с нашей точки зрения, обеспечивает более эффективное функционирование препаратов. Следует напомнить, что в способе-прототипе используют сурфактант, содержащий 1,0% этих белков, а в способах-аналогах, где применяется синтетический препарат Exosurf, эти белки отсутствуют, а полусинтетические препараты содержат лишь 0,1% сурфактант-ассоциированных белков.

Способ разработан сотрудниками Центрального научно-исследовательского рентгенорадиологического института МЗ РФ и сотрудниками Кафедры реанимации и интенсивной терапии С.- Петербургской медицинской педиатрической академии и прошел клиническую апробацию у 13 больных детей с синдромом острого легочного повреждения и респираторным дистресс-синдромом взрослых с положительными результатами.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Bernard G.R., Artigas A., Brigham K.L. e.a. The American-European consensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trial coordination//Amer. J. Resp Crit. Care Med., 1994 - V. 149, N 3, pt.1 - P. 818-824.

2. Ashbaugh D.G., Bigelow D.B. Petty T.L., Lewin. Acute respiratory distress in adults.// Lancet.- 1967.- Vol. 2.- P. 319-323.

3. Evance D. A. , Wilmott R.W., Whitsett J.A. Surfactant replacement therapy for ARDS in children // Pediatric Pulmonology. - 1996. - Vol. 21.- P. 328-336.

4. Timmons O.D., Dean M.J., Vernon D.D. Mortality rates and prognostic variables in children with adult respiratory distress syndrome.//J.Pediatrics, 1991, V.-119., 896 - 899.

5. Timmons O.D., Havens P.L., Fackler J.C. Predicting death in pediatric patients with acute respiratory failure. Pediatric critical care study gioup. Extracorporal life support organization.//Chest., 1995, V. -108., N3. , P.- 789 - 797.

6. Willson D. F. , Zaritsky A., Bauman L. et al. Instillation of culf surfactant (calfactant) is beneficial in pediatric acute hypoxemic respiratory failure.//Criti. Care Med., 1999, V.- 27, N 1, P.- 188 - 195.

7. Гринев М.В., Кулибаба Д.М., Новожилов В.Н. Клинические аспекты тосико-септического шока при перитоните. // Вестник хирургии.- 1995.- Т. 154.- N 1.- С. 7-11.

8. Зильбер А.П. Этюды критической медицины. Том 2. Респираторная медицина. Петрозаводск, 1996. - 368 с.

9. Фальке. Ведение тяжелого ОРДС. В кн.: Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии. Пер. с англ. Архангельск, Тромсе. 1998 г., 240 - 247.

10. Розенберг О. А., Шфлджян А.А., Суйлиев А.А. и др. Способ получения легочного сурфактанта. 1995 (приоритет), 1996 (per) N 2066197. Бюллетень изобретений N 25, 1996.

11. Розенберг О. А., Шфлджян А.А., Суйлиев А.А. и др. Способ получения легочного сурфактанта. 1995 (приоритет), 1996 (per) N 2066198. Бюллетень изобретений N 25, 1996.

12. Boncuk-Dayaniki P., Taeusch H.W. Essential and nonessential constituents of exogenic surfactants. Surfactant Therapy for Lung Disease. Ed. Robertson B. and Taeusch H.W.- N.Y.,1995.-P. 217-238.

13. Anzueto A., Baughman R., Guntupalli K. et al. An international randomized, placebo-controlled trial evaluating the safety and efficacy of aerosolized surfactant in patients with sepsis-induced ARDS. New England J Med., 1996; 334: 1417-1421.

14. Weg J., Reines H., Balk R. et al. Safety and potential efficacy of an aerosolized surfactant in human sepsis-induced ARDS. J Am Med. Assoic., 1994; 272:1433-1438.

15. Gregory T.J., Longmore W.J., Moxely M.A. et al. Surfactant replation following survanta supplementaion in patients with acute respiratoru distress syndrome. Am. J. Respir Crit Care Med. 1994; 149: A 567.

16. Mikawa К., Markawa N., Nishina К. et al. Improvement of gas exchange following endobrochial instillation of an exogenous surfactant in an infant wih respirstory failure by postoperative pulmonary haemorrhage// Intensive Care Med., 1994.- V. 20, P- 58 - 60.

17. Haslam P.L., Hughes D.A., McNaughton P.D. et al. Surfactant replacement therapy in late-stage adult respiratory distress syndrome// Lancet, 1994, V.- 343.- P.- 1009 - 1001.

18. Chan C.Y.J., Barton T.L., Rasch D.K. Colfoceril in an infant witli adult respiratory disess syndrome.// Clinical Pharmacy., 1992, V.- 11, P. 880 - 882.

19. Willson D.F., Jiao J.H., Bauman L.A. et al. Calf's lung surfactant extract in acute hypoxemic respiratory failure in children.// Crit. Care Med. 1996, V. 24, N -8, P.- 1316- 1322.

20. Pison U. , Bock J.C., Pietschmann S., Veit S., Slama K. The adult respiratory distress syndrome: pathophysiological concepts related to the pulmonary surfactant system.//.In: Surfactant Therapy for Lung Disease. - N. Y., 1995. - P. 169-198.

21. Gunter A., Seeger W. Resistance to surfactant inactivation. In: Surfactant Therapy for Lung Disease. Ed. Robertson B. and Taeusch H.W.- N.Y., 1995. - P. 269-292.

22. van Iwaarden J.F., van Golde L.M.G. Pulmonary surfactant and lung defense. In: Surfactant Therapy for Lung Disease. Ed. Robertson B. and Taeusch H.W.,N.Y., 1995. - P. 75 -92.

23. Suwabe A, Otake K, Yakuwa N. et al. Artificial surfactant (Surfactant-TA) modulates adherence and superoxide production of neutrophils.Am J Respir Crit Care Med, 1998, V.-158, N 6, P.- 1890-1899.

24. McCormack F.X., Mason R.J. Surfactant therapy in adult respiratory distress syndrome. // In: Surfactant Therapy for Lung Disease. - N.Y., 1995. - P. 573-600.

Формула изобретения

Способ лечения дыхательной недостаточности при критических состояниях у детей, включающий искусственную вентиляцию легких и эндотрахеальное введение природного легочного сурфактанта, отличающийся тем, что в качестве сурфактанта используют "сурфактант-BL" или "сурфактант-HL", который вводят с первых часов развития дыхательной недостаточности сначала болюсно в дозе 300 - 400 мг/м², а затем в виде аэрозоля постоянно в течение 1 - 3 суток в количестве 20 - 30 мг/ч, после чего больного экстубируют.

РИСУНКИ

Рисунок 1