Терапевтическая комбинация витамина и кальция в единой галеновой таблетированной форме, способ ее получения и ее применение

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается терапевтической комбинации витамина и кальция в единой галеновой таблетированной форме, способа получения и применения. Изобретение заключается в том, что терапевтическая комбинация включает в виде ассоциированного активного ингредиента кальций в элементарной форме и по крайней мере один витамин D. Оно также включает по крайней мере одно сухое и влажное связующее (синергетическое количество) с по крайней мере одним разбавителем, по крайней мере одним связующим и по крайней мере одним смазывающим веществом, при этом по крайней мере один из указанных разбавителей и указанных связующих представляет собой подслащиватель. Отношение кальция в элементарной форме к витамину D, выраженное в мг элементарного кальция на международную единицу витамина D, преимущественно составляет 1 - 1,5, и, предпочтительно, 1,2 - 1,3. Изобретение обеспечивает соблюдение абсолютных и относительных доз кальция и витамина D и правильное проведение лечения. 2 с. и 14 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новой терапевтической композиции, включающей комбинацию витамина и кальция, способу ее получения и ее применению.

Известно использование многочисленных комбинаций витамина и кальция для лечения различных заболеваний.

Терапевтический эффект, связанный с одновременным введением кальция и витамина D, хорошо известен и описывается, например, в статье Marie С. Chapuy et а1. "Результаты лечения кальцием и холекальцифером в течение трех лет при переломах бедра у пожилых женщин", Бритиш Медикал Джернал, 308, стр. 1081-1082 (23 апреля 1994 г.); Marie С. Chapuy et а1. "Витамин D3 и кальций, используемый для профилактики перелома бедра у пожилых женщин", Нью Ингланд Джернал ов Медицин, 327, стр. 1637-1642 (3 декабря 1992 г.); и в статье, озаглавленной "Дополнительное использование витамина D3 и кальция предупреждает переломы бедра у пожилых женщин", Ньютришн Ревьюз, том 51, 6, стр. 183-185.

Вышеуказанные статьи иллюстрируют различные терапевтические результаты комбинаций в зависимости от дозы кальция и дозы витамина D, при этом оптимальная дневная доза для предупреждения и лечения остеопороза составляет около 1000-1200 мг элементного кальция и 800 международных единиц витамина D3.

Кальций и витамин D обычно вводятся пациенту одновременно, но в различных формах, например, в виде таблеток соли кальция и капель витамина D.

Соли кальция, приемлемые с фармакологической точки зрения, и витамин D; каждые из них имеют свои специфические галеновые формы (см., в частности, EP-A-0 413 828, который описывает стабилизированный препарат витамина D3 для увеличения стабильности активного ингредиента), что вызывает необходимость их отдельной упаковки.

Однако это затрудняет соблюдение абсолютных и относительных доз кальция и витамина D и правильное проведение лечения, особенно если оно проводится в течение длительного периода.

Уже делались попытки совмещения кальция и витамина D в одной и той же форме, например, в WO-A-94 06435 (способ гинекологического лечения, используя, в частности, комбинацию витамина D и кальция), в WO-A-92 19251 (комбинацию витамина D и кальция для лечения остеопороза, в частности, в пригодной для питья форме), в EP-A-0 197 514 (фармацевтическая композиция, включающая гормон паращитовидной железы или его физиологически активный фрагмент в сочетании с гидроксилированным витамином D или нетоксичной солью кальция для увеличения массы костей), или в DE-A-42 12 122 (низкокалорийный элемент, основанный на протеинах, соль кальция и витамин D).

Однако в этих известных формах соотношения кальция и витамина D обычно далеки от желаемых оптимальных соотношений, что, в частности, отмечается в вышеприведенных публикациях.

Эти известные формы больше относятся к витаминным и кальциевым добавкам (пищевые добавки или лекарственные средства, отпускаемые без рецепта), чем настоящим готовым лекарственным средствам заводского приготовления, предназначенным для предупреждения или лечения заболеваний, таких как остеопороз, с помощью точной дозировки.

В настоящее время существует потребность в комбинации витамина и кальция, включающей в единой форме оптимальную дозу кальция и витамина D чаще всего для предупреждения и лечения остеопороза.

Однако из-за природы фармацевтически приемлемых солей кальция относительно трудно соединить кальций в элементарной форме с витамином D в определенных специфических дозах, особенно при заводском изготовлении таблеток методом прямого прессования.

Настоящее изобретение устраняет вышеуказанные проблемы, предлагая терапевтическую композицию, включающую комбинацию витамина и кальция в единой галеновой таблетированной форме, содержащую в виде ассоциированного активного ингредиента, по крайней мере, один витамин D и кальций в элементарной форме, отличающуюся тем, что эта композиция дополнительно включает по крайней мере одно сухое и влажное связующее (синергическое количество) с по крайней мере одним разбавителем, по крайней мере одно связующее и по крайней мере одно смазывающее вещество, при этом по крайней мере один разбавитель и одно связующее представляют собой подсластитель.

Настоящее изобретение также относится к способу получения терапевтической композиции, включающей комбинацию витамина и кальция в единой галеновой таблетированной форме, содержащую в виде ассоциированного активного ингредиента по крайней мере один витамин D и кальций в элементарной форме и заключающейся в том, что: а) проводят гранулирование кальция в элементарной форме со связующим, универсальным для сухого гранулирования и гранулирования во влажной среде; б) отдельно смешивают витамин D с подслащивающим связующим; в) смешивают подслащивающий разбавитель, дополнительное подслащивающее связующее и вкусовой агент с продуктами этапов а) и б) при добавлении замасливателя; и г) возможно прессование смеси в карусельном прессе.

Данное изобретение также относится к применению новой терапевтической композиции, включающей комбинацию витамина и кальция для лечения остеопороза.

Данное изобретение также имеет следующие характеристи: - отношение кальция в элементарной форме к витамину D, выраженное в мг элементарного кальция на международную единицу витамина D, составляет 1-1,5, предпочтительно 1,2-1,3; - кальций в элементарной форме берется из соли кальция, выбранной из группы, состоящей из карбоната кальция, пидолата кальция, лактата кальция, цитрата кальция, глюконата кальция, хлорида кальция, глюкогептоната кальция, глицерофосфата кальция и фосфата кальция; - витамин D выбирается из группы, содержащей витамин D2 или эргокальциферол, витамина D3 или холекальциферол или их смесь; - указанные таблетки принадлежат к группе, включающей таблетки, предназначенные для раскусывания, расщепления, жевания, диспергирования и растворения с целью приема в виде суспензии; - по крайней мере один из указанных разбавителей и указанных подслащивающих связующих представляет собой вкусовой агент, способный улучшать вкусовые характеристики комбинации, предпочтительно полиол, в частности выбранный из группы, содержащей маннит, сорбит, ксилит и мальтит;
- связующее, универсальное для сухого гранулирования и гранулирования во влажной среде, выбирается из целлюлозы, мальтодекстрина и поливинилпирролидона;
- смазывающее вещество выбирается из группы, содержащей стеарат магния, стеариновую кислоту, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное хлопковое масло и бегенат глицерина;
- композиция также включает вкусовой агент и/или подкисляющее вещество, и/или дополнительное подслащивающее вещество, выбранное из группы, содержащей сахаринат натрия, цикламат натрия и аспартам; и
- указанная композиция, содержащая комбинацию витамина и кальция, имеет следующую общую формулу:
Кальций (карбонат) - 1250 мг
(Соответствует элементарному кальцию - 500 мг)
Холекальциферол - 4 мг^*
Ксилит - 661 мг
Сорбит - 500 мг
Поливинилпирролидон - 45 мг
Вкусовой агент (лимонный, апельсиновый и т.д.) - 20 мг
Стеарат магния - 20 мг
^* Витамин D3 в количестве 100 000 международных единиц/г
Указанная формула соответствует готовой таблетке весом 2500 мг
Различные свойства и преимущества настоящего изобретения показаны на нижеследующем примере.

В данном примере композиция согласно изобретению находится в форме раскусываемой таблетки и имеет следующую формулу (для готовой таблетки весом 2500 мг):
Кальций (карбонат) - 1250 мг
(Соответствует элементарному кальцию - 500 мг)
Холекальциферол - 4 мг^*
Ксилит - 661 мг
Сорбит - 500 мг
Поливинилпирролидон - 45 мг
Вкусовой агент (лимонный, апельсиновый и т.д.) - 20 мг
Стеарат магния - 20 мг
* Витамин D3 в количестве 100 000 международных единиц/г
Карбонат кальция сорта SCORALITE 1B® производства фирмы SCOPA, в виде белого порошка или очень мелких гранул (зерен), имеющих средний диаметр около 12 микрометров и высокую плотность (d = 1,3 г/см³ приблиз.), плохую текучесть сравнительно непригоден для прессования.

Витамин D представляет собой холекальциферол (сорт 100 CWS® производства фирмы ROCHE), в виде гранулированного порошка, имеющего частицы со средним диаметром приблизительно 200 микрометров, желтоватого цвета, в количестве 100 000 международных единиц/грамм.

Присутствие DL-α-токоферола (около 0,2% мас. витамина Е) придает комбинации высокую стабильность и предохраняет его от окисления.

Подслащиватель и разбавитель, используемый в настоящем изобретении, представляет собой преимущественно ксилит сорта XYLITAB 300® производства фирмы FINNSUGAR. Такой ксилит представляет собой полиол, имеющий сладкий вкус (похожий на вкус сахарозы, оставляющий приятное чувство свежести во рту), он не является канцерогеном и дает очень мало калорий (2,4 Ккал/г по сравнению с сахарозой, дающей 4 Ккал/г). Приятный вкус - гарантия того, что лечение окажется более благоприятным для пациента. Используемый ксилит более пригоден для прессования, чем стандартный ксилит.

Таблетка состоит из белого кристаллического гранулированного порошка, имеющего средний размер частиц, равный 250 микрометрам.

Подслащиватель и связующее, используемые согласно изобретению, представляют собой, в частности, сорбит (сорта NEOSORB P 60 W® производства фирмы ROQUETTE). Указанный полиол представляет собой белый гранулированный порошок, средний размер частиц которого составляет 200 микрометров, обладающий очень хорошими свойствами, необходимыми для связывания и прессования. Сорбит имеет сладкий вкус (70% от сахарозы), он не является канцерогеном и дает мало калорий (2,4 Ккал/г).

Связующее в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно представляет собой поливинилпирролидон (сорта KOLLIDON К 30® производства фирмы BASF). Он имеет вид беловатого гранулированного порошка и обладает очень хорошими связующими свойствами по отношению к влажным зернам. Величина постоянной K характеризует растворимые поливинилпирролидоны и зависит от их относительной растворимости.

Вкусовой агент, особенно имеющий лимонный вкус (SBI), представляет собой тонкодисперсный желтоватый порошок, состоящий из эфирных масел, нанесенных распылителем на мальтодекстрин. Многочисленные тесты по осуществлению настоящего изобретения и сравнение различных вкусовых агентов показали, что лимонный агент полностью подходит для скрытия мелового вкуса карбоната кальция и что он приятно ассоциируется с чувством свежести, придаваемым ксилитом.

Смазывающее вещество обычно представляет собой стеарат магния в виде беловатого тонкодисперсного порошка, помогающего избежать заклинивания матриц прессов, когда комбинация витамина и кальция согласно изобретению производится в виде таблеток.

Количество элементарного кальция на дозу составляет предпочтительно 500 мг, что соответствует 1250 мг карбоната кальция.

Количество холекальциферола на дозу составляет 4 мг, что соответствует 400 международным единицам витамина D3 при 100 000 межд. ед./г. На практике, количество холекальциферола в таблетке зависит от дозы используемого сырья.

Эти дозы соответствуют, в частности, оптимальным дозам, указанным в вышеприведенных публикациях как в отношении абсолютной величины (дневных доз кальция и витамина D3, соответственно), так и относительных доз (отношение кальция к витамину составляет 1,25, т.е. элементарного кальция на международную единицу витамина D).

Многочисленные тесты по технологии приготовления в данном примере позволили оптимизировать количество различных наполнителей.

Для получения раскусываемой таблетки, имеющей как можно более приятный вкус, доля универсального связующего вещества в сочетании по крайней мере с одним подслащивающим разбавителем, по крайней мере одним подслащивающим связующим и по крайней мере с одним смазывающим веществом в синергическом количестве должна быть значительной. По отношению к таблетке это означает, что ее вес будет, как правило, составлять 2500 мг.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения количество используемого ксилита составляет около 661 мг, соответствуя тому количеству, которое требуется для устранения вкуса карбоната кальция, без снижения прессуемости смеси при условии, что ксилит имеет обычные свойства для прессования.

Количество используемого сорбита составляет около 500 мг, поскольку именно это количество требуется для получения хорошей воспроизводимости интервала предела прочности при разрыве, который является важным параметром для раскусываемых таблеток. Большее количество, в ущерб ксилиту, снизит вкусовые качества таблетки.

Поливинилпирролидон используется в количестве около 45 мг во время влажного гранулирования карбоната кальция, при этом порция (20 мг) смешивается в сухом виде с карбонатом кальция, а остаток (25 мг) используется в 10% растворе холодной деминерализованной воды. Содержание поливинилпирролидона менее 40 мг ведет к излишней хрупкости гранул карбоната кальция. Использование большего количества не приводит к улучшению.

Количество лимонного вкусового агента составляет около 20 мг, именно это количество необходимо для придания таблетке удовлетворительного вкуса. Небольшие отклонения этого количества (± 3 мг) практически не изменяют окончательного вкуса.

Количество стеарата магния составляет около 20 мг. Именно это количество требуется для получения удовлетворительного замасливания во время прессования. Меньшее количество, около 15 мг, приведет к заклиниванию, в то время как большее количество, 25 мг, имеет тенденцию к снижения твердости таблетки и влечет за собой опасность изменения ее вкуса.

Физическая характеристика элементов, составляющих композицию, включающую комбинацию витамина и кальция согласно изобретению, приводится ниже.

Карбонат кальция имеет нулевую текучесть и его плотность (г/см³) составляет около 1,28-1,35 для остаточного содержания влаги 0,1%. Витамин D3 - холекальциферол в виде порошкового концентрата имеет текучесть, составляющую 6 секунд для 100 г порошка, плотность - 0,73 г/см, остаточное содержание влаги - 6,4% и дозу в межд. ед./г - 100 000.

Ксилит имеет нулевую текучесть, плотность около 0,68 г/см - 0,69 г/см и остаточное содержание влаги 0,2-0,3%.

Сорбит имеет текучесть в интервале 4-5 секунд для 100 г порошка, плотность 0,71-0,73 г/см и остаточное содержание влаги 0,5-0,8%.

Предпочтительные стадии осуществления способа получения композиции, сочетающей витамин и кальций в соответствии с настоящим изобретением, приводятся ниже.

Вначале проводится влажное гранулирование карбоната кальция.

В этом варианте осуществления карбонат кальция и поливинилпирролидон просеиваются через вибрационное сито с сеткой, имеющей соответствующий размер ячеек, эти порошки засыпаются в миксер и смешиваются в течение короткого времени при соответствующей скорости. Раствор поливинилпирролидона добавляется на последующих стадиях. Гранулирование продолжается до получения влажной массы, обеспечивая таким образом проведение следующей стадии предварительного калибрования.

Предварительное калибрование проводится в грануляторе, снабженном ситом с соответствующим размером ячеек.

Получаемый продукт высушивается с помощью псевдоожиженного воздушного слоя и охлаждается.

Определяется потеря веса при высушивании и проводится калибровка на сите, имеющем соответствующий размер ячеек.

Параллельно производится предварительное перемешивание витамина D3, и после просеивания он смешивается с сорбитом в миксере в течение необходимого периода времени при соответствующей скорости вращения. После этого добавляются другие ингредиенты, и ксилит, сорбит, а также вкусовой агент просеиваются через вибрационное сито, имеющее решетку с соответствующим размером ячеек. Эти три ингредиента смешиваются с предварительной смесью витамина D3 и сорбита в миксере при соответствующей скорости. После этого добавляется гранулированный карбонат кальция и перемешивание продолжается в течение необходимого периода времени при соответствующей скорости.

Стеарат магния просеивается на вибрационном сите с решеткой, имеющей соответствующий размер ячеек, а затем вся смесь смешивается в миксере.

Вышеуказанная смесь прессуется с помощью пресса, при этом проводится (постоянное) наблюдение за постоянством веса и прочностью на разрыв. Периоды времени, необходимые для смешивания, скорость вращения и размеры ячеек сит являются условными и хорошо известны специалистам.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает получение композиции, включающей комбинацию витамина и кальция, содержащей 500 мг элементарного кальция и 4 мг витамина D3 на дозу. Данная композиция имеет, в частности, форму раскусываемой таблетки и приятный вкус, а также подходящую для пациентов твердость.

Более конкретно, не ограничивая объем настоящего изобретения, обычно используются следующие интервалы доз: около 500-1500 мг кальция в элементарной форме, около 3,5-12 мг витамина D или смеси витаминов D. Такая композиция, включающая комбинацию витамина и кальция, в частности, в таблетированном виде, не содержит ни сахара, ни натрия.

Однако возможны другие галеновые формы.

Таким образом обеспечивается расщепляемая таблетка (предназначенная для проглатывания) весом 1,60 г, имеющая следующий состав:
Карбонат кальция - 1,250 г
Витамин D3 - 0,004 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 0,236 г
Поливинилпирролидон - 0,040 г
Стеарат магния - 0,020 г
В целом, для производства таблеток, предназначенных для жевания, используется карбонат кальция. Можно использовать другие соли, такие как трифосфат кальция, однако они хуже усваиваются организмом, а это означает, что необходим соответствующий подбор количества (для данного количества абсорбированного элементарного кальция необходимо использовать около 1,2 г трифосфата кальция для 1 г карбоната кальция).

Формула изобретения

1. Терапевтическая композиция, включающая комбинацию витамина и кальция в единой галеновой таблетированной форме, включающая в виде ассоциированных активных ингредиентов по крайней мере один витамин D и кальций в элементарной форме, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит синергическое количество по крайней мере одного универсального связующего для гранулирования сухого продукта или во влажной среде с по крайней мере одним разбавителем, по крайней мере одно связующее и по крайней мере одно смазывающее вещество, при этом по крайней мере один из указанных разбавителей и указанных связующих представляет собой подсластитель.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что отношение кальция в элементарной форме к витамину D, выраженное в мг элементарного кальция на международную единицу витамина D, составляет 1 - 1,5.

3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что отношение кальция в элементарной форме к витамину D, выраженное в мг элементарного кальция на международную единицу витамина D, составляет 1,2 - 1,3.

4. Композиция по п.1, отличающееся тем, что кальций в элементарной форме берется из соли кальция, выбранной из группы, состоящей из карбоната кальция, пидолата кальция, лактата кальция, цитрата кальция, глюконата кальция, хлорида кальция, глюкогептоната кальция, глицерофосфата кальция и фосфата кальция.

5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что витамин D выбирают из группы, содержащей витамин D2 или эргокальциферол, витамин D3 или холекальциферол, или их смесь.

6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что таблетка принадлежит к группе, включающей таблетки, предназначенные для раскусывания, расщепления, жевания, диспергирования и растворения с целью приема в виде суспензии.

7. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что по крайней мере один из указанных разбавителей и указанных подслащивающих связующих представляет собой вкусовой агент, способный улучшать вкусовые характеристики композиции.

8. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что по крайней мере один из подслащивающих разбавителей и подслащивающих связующих представляет собой полиол.

9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что полиол выбирают из группы, содержащей маннит, сорбит, ксилит и мальтит.

10. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что универсальное связующее выбирают из группы, содержащей целлюлозу, мальтодекстрин и поливинилпирролидон.

11. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что замасливатель выбирают из группы, содержащей стеарат магния, стеариновую кислоту, гидрогенизированное касторовое масло и бегенат глицерина.

12. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит вкусовой агент.

13. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит подкисляющее вещество.

14. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит подсластитель, выбранный из группы, содержащей сахаринат натрия, цикламат натрия и аспартам.

15. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что она имеет следующий состав:
Кальций (карбонат) (соответствует элементарному кальцию) - 1250 мг (500 мг)
Холекальциферол - 4 мг*
Ксилит - 661 мг
Сорбит - 500 мг
Поливинилпирролидон - 45 мг
Вкусовой агент (лимонный, апельсиновый и т.д.) - 20 мг
Стеарат магния - 20 мг
(* Витамин D3 в количестве 100000 международных единиц /г), причем указанный состав соответствует готовой таблетке весом 2500 мг.

16. Способ получения терапевтической композиции, включающей комбинацию витамина и кальция в единой галеновой таблетированной форме, содержащей в виде ассоциированных активных ингредиентов кальций в элементарной форме и по крайней мере один витамин D, отличающийся тем, что осуществляют гранулирование во влажной среде кальция в элементарной форме со связующим, универсальным для гранулирования сухого продукта и во влажной среде, предварительное смешивание витамина D с подслащивающим связующим на отдельном этапе, смешивание на другом отдельном этапе подслащивающего разбавителя, дополнительного подслащивающего связующего и вкусового агента с продуктами, полученными на этапах гранулирования и предварительного смешивания при добавлении смазывающего вещества, и, при необходимости, прессуют смесь в карусельном прессе.