Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 в форме смеси их изомеров

 

Описываются новые производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1, 2 общей формулы I, где R¹ - фенил, незамещенный или замещенный 1-5 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей нитро, галоген, трифторметил; R² и R³ одинаковы или различны и означают каждый алкил или алкокси с 1-8 атомами углерода; а - число 1, 2 или 3; R⁴ - метил илиR³иR⁴вместеобразуютостатокформулы-СН₂-СН₂-СН₂-или-СН₂-С(СН₃)₂-СН₂-, в форме смеси их изомеров. Данные соединения проявляют биологическую активность, в частности проявляют избирательность по отношению к зависимым от кальция калиевым каналам высокой проводимости. 3 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям с ценными биологическими свойствами, в частности к новым производным 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2, обладающим биологической активностью.

Известны производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2, обладающие биологической активностью, в частности влияющей на кровообращение активностью (см. заявку DE N 2210633, C 07 d 57/04, 1973).

Задачей изобретения является расширение ассортимента производных 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2, обладающих биологической активностью.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 общей формулы (I) где R¹ - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 5 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей нитро, галоген, трифторметил, R² и R³ одинаковы или различны и означают каждый алкил или алкокси с 1 - 8 атомами углерода, a - число 1, 2 или 3, R⁴ - метил, или R³ и R⁴ вместе образуют остаток формулы -CH₂-CH₂-CH₂- или -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-, в форме смеси их изомеров.

В первую группу предпочтительных производных 1,4- дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 общей формулы (I) входят соединения, у которых R¹ - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей нитро, фтор, хлор, бром, трифторметил, R² и R³ одинаковы или различны и означают каждый алкил или алкокси с 1 - 4 атомами углерода,
a - число 1 или 2,
R⁴ - метил, или
R³ и R⁴ вместе образуют остаток формулы -CH₂-CH₂-CH₂- или -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-,
в форме смеси их изомеров.

Во вторую группу предпочтительных производных 1,4- дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 общей формулы (I) входят соединения, у которых
R¹ - фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей нитро, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил,
R² и R³ одинаковы или различны и означают каждый метил, этил или метокси,
a - число 1 или 2,
R⁴ - метил, или
R³ и R⁴ вместе образуют остаток формулы -CH₂-CH₂-CH₂- или -CH₂C(CH₃)₂-CH₂-,
в форме смеси их изомеров.

В частности предпочитаются производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 общей формулы (I), выбранные из группы, включающей
сложный диметиловый эфир 7-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-1,2,3,7- тетрагидроиндолизин-6,8-дикарбоновой кислоты,
сложный диметиловый эфир 5-метил-7-(4-трифторметилфенил)-1,2,3,7- тетрагидроиндолизин-6,8-дикарбоновой кислоты,
сложный диметиловый эфир 7-(4-хлорфенил)-5-метил-1,2,3,7- тетрагидроиндолизин-6,8-дикарбоновой кислоты,
сложный диметиловый эфир 2-(4-хлорфенил)-4-метил-2,6,7,8,9-пента- гидрохиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты,
1-[6-ацетил-5-метил-7-(4-нитрофенил)-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-8-ил] -этанон,
1-[6-ацетил-7-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин- 8-ил]этанон,
1-[6-ацетил-7-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин- 8-ил]-этанон,
1-[6-ацетил-5-метил-7-(4-трифторметилфенил)-1,2,3,7- тетрагидроиндолизин-8- ил]-этанон,
1-[6-ацетил-7-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-5-метил-1,2,3,7- тетрагидроиндолизин-8-ил]этанон,
сложный метиловый эфир 6-(3-нитрофенил)-7-оксо-1,2,3,4,6,7,8,9,10- нонагидропиридо[1,2-а]хинолин-5-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 6-(4-хлорфенил)-7-оксо-1,2,3,4,6,7,8,9,10- нонагидропиридо[1,2-а]хинолин-5-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 6-(2,3-дихлорфенил)-7-оксо-1,2,3,4,6,7,8,9,10- нонагидропиридо[1,2-а]хинолин-5-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-(4-хлорфенил)-6-оксо-1,2,3,5,6,7,8,9- октагидропирроло[1,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-(2,3-дихлорфенил)-6-оксо-1,2,3,5,6,7,8,9- октагидропирроло[1,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-(4-хлорфенил)-8,8-диметил-6-оксо-1,2,3,5,6, 7,8,9-октагидропирроло[1,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-(2,3-дихлорфенил)-8,8-диметил-6-оксо- 1,2,3,5,6,7,8,9-октагидропирроло[1,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-(3-нитрофенил)-6-оксо-1,2,3,5,6,7,8,9- октагидропирроло[1,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 6-ацетил-7-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-1,2,3,7- тетрагидроиндолизин-8-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 6-ацетил-7-(4-хлорфенил)-5-метил-1,2,3,7- тетрагидроиндолизин-8-карбоновой кислоты.

Предлагаемые соединения общей формулы (I) обладают ценным фармакологическим спектром действия, в частности представляют собой модуляторы каналов, имеющие неожиданное избирательное действие на зависимые от кальция калиевые каналы высокой проводимости, в частности, на калиевые каналы центральной нервной системы.

Благодаря фармакологическим свойствам их можно использовать для получения лекарственных средств для лечения центральных дегенеративных заболеваний, которые возникают, например, при деменциях, таких, как мультиинфарктная деменция, первичная дегенеративная деменция, предстарческая и старческая болезнь Альцгеймера, деменция Спида и другие виды деменции, паркинсоническая болезнь, боковой амиотрофический склероз или рассеянный склероз.

Кроме того, предлагаемые активные начала пригодны также для лечения нарушений мозговой деятельности в старости, мозгового органического психосиндрома, и обусловленных старостью расстройств памяти.

Они пригодны для профилактики, для лечения последствий церебрального нарушения местного кровообращения, как, например, церебральной ишемии, инсультов, травм черепа и мозга и субарахноидального кровоизлияния.

Они являются ценными средствами для борьбы с депрессиями и психозами, например, шизофрении. Кроме того, они пригодны для лечения нарушений невро-эндокринной секреции, а также невротрансмиттерной секреции и связанных с ними расстройств здоровья, как, например, мании, алкоголизма, наркомании, болезненной страсти или болезненного аппетита. Их можно также использовать для лечения мигрени, расстройства сна, невропатий, а также в качестве болеутоляющего средства.

Кроме того, предлагаемые активные начала пригодны еще для лечения нарушений иммунной системы, в частности пролиферации Т-лимфоцитов, для влияния на гладкую мускулатуру, в частности матку, мочевой пузырь и бронхиальный тракт, а также для лечения связанных с ними заболеваний, таких, как, например, астма, недержание мочи, и для лечения аритмии, ангины и диабета.

Производные 1,4-дигидропиридина вышеприведенной общей формулы (I) можно получать за счет того, что
(А) в случае, если R³ и R⁴ означают радикал с открытой цепью, альдегиды общей формулы (II)
F¹-CHO, (II)
где R¹ имеет вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию с диоксо-соединениями общей формулы (III)

где R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение,
в среде инертных растворителей, при необходимости, в присутствии основания, получаемые бензилиденовые соединения общей формулы (IV)

где R¹, R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение,
при необходимости после предварительного выделения, подвергают взаимодействию с аминами общей формулы (V)

где R² и а имеют вышеуказанное значение,
в среде инертных растворителей, или
(Б) в случае, если R³ и R⁴ вместе образуют одно из вышеприведенных колец, альдегиды общей формулы (II) подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы (VI)

где R³ и R⁴ вместе означают остаток формулы -CH₂-CH₂-CH₂ - или - CH₂-C(CH₃)-CH₃,
и циклическими аминами вышеприведенной общей формулы (V),
в среде растворителя, при необходимости, в присутствии основания.

Вышеописанные способы поясняются следующей реакционной схемой (см. в конце описания).

В качестве растворителей при осуществлении первой и второй стадий способа (А) обычно пригодны все инертные органические растворители, не меняющиеся в условиях реакции. К ним предпочтительно принадлежат спирты, такие как, например, метанол, этанол, пропанол или изопропанол, или простые эфиры, такие как, например, простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой гликоль-диметиловый эфир или простой диэтиленгликольдиметиловый эфир, ацетонитрил, ацетон, или амиды, такие как, например, триамид гексаметилфосфорной кислоты или диметилформамид, или галогенированные углеводороды, такие как, например, хлористый метилен, четыреххлористый углерод, или углеводороды, такие как, например, бензол или толуол, пиридин или уксусная кислота. Предпочтительными при осуществлении первой стадии являются хлористый метилен и пиридин, а второй стадии - диметилформамид.

В качестве основания на первой стадии обычно пригодны карбонаты или алкоголяты щелочных металлов, такие как, например, карбонат калия или трет.бутилат калия, или циклические амины, такие как, например, пиперидин или диметиламинопиридин или пиридин, или алкиламины с 1-4 атомами углерода, такие как, например, триэтиламин.

При проведении вышеуказанных способов соотношение реагентов является любым. Однако обычно работают с молярным количеством реагентов.

Температуры реакции могут колебаться в широких пределах. Обычно работают при температуре от 10 до 200^oC, предпочтительно от 20 до 100^oC, в частности при температуре кипения соответствующего растворителя.

Реакции можно проводить как при атмосферном, так и при повышенном или пониженном давлении (например, при 0,5 - 3 бар). Обычно работают при атмосферном давлении.

Вышеприведенные растворители являются также пригодными в качестве растворителя при осуществлении способа (Б). Предпочтительным является диметилформамид или пиридин.

Температуры реакции могут колебаться в широких пределах. Обычно работают при температуре от 10 до 200^oC, предпочтительно от 20 до 150^oC, в частности при температуре кипения соответствующего растворителя.

Соединения общих формул (II), (III), (IV), (V) и (VI) сами по себе известны и их можно получать известными методами.

Биологическая активность предлагаемых соединений общей формулы (I) иллюстрируется следующим опытом.

Опыт
Выделение ⁸⁶рубидия из глиомных клеток C6-BU1
Опыт проводили с незначительными изменениями по методу Тасу и др. (Neurosci. Lett. 94, стр. 279-284, (1988)). Для этого использовали выделенные из крыс глиомные клетки C6-BU1. По полученным путем жидкостной сцинтилляции данным рассчитывали вызванное иономицином повышение выделения через базальное выделение, которое берут за 100%. Стимуляции в присутствии исследуемых веществ относили к этому значению.

Определяли концентрацию соединений примеров 5,9 и 14 в нмоль, при которой имеет место стимуляция. Она составляла 540, 56 и 81 нмоль соответственно.

Производные 1,4-дигидропиридина общей формулы (I) относятся к категории малотоксичных веществ.

Для достижения желаемого результата в общем оказалось целесообразным давать активные вещества формулы (I) в общем количестве около 0,01 - 100 мг/кг, предпочтительно в общем количестве около 1 мг/кг - 50 мг/кг веса тела за сутки, в случае необходимости в виде нескольких отдельных доз.

Целесообразным может быть также отклонение от указанных количеств, а именно в зависимости от вида и веса тела пациента, от его реакции на лекарства, вида и серьезности заболевания, вида препарата и метода аппликации, а также от момента или интервала, где осуществляют дачу.

Нижеследующие примеры поясняют получение производных 1,4-дигидропиридина вышеприведенной формулы (I).

Исходные соединения
Пример А
Сложный метиловый эфир 2-ацетил-3-(2,3-дихлорфенил)-акриловой кислоты

17,5 г (100 ммоль) 2,3-дихлорбензальдегида и 11,6 г (100 ммоль) сложного метилового эфира ацетуксусной кислоты в 350 мл хлористого метилена кипятят на водоотделителе в течение 3 часов в присутствии 1 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. После этого реакционную смесь промывают два раза водой, сушат над сульфатом магния и сгущают. Остаток выкристаллизовывают из смеси простого петролейного эфира и диэтилового эфира.

Выход: 15,0 г (55%)
Пример Б
3-(4-нитробензилиден)-пентан-2,4-дион

30,2 г (0,2 моль) 4-нитробензальдегида и 30,0 г (0,3 моль) ацетилацетона растворяют в 200 мл изопропанола, после чего добавляют 1,2 мл пиперидина и 1 мл ледяной уксусной кислоты. Получаемую смесь нагревают на водяной бане до образования прозрачного раствора, затем перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. Осадившийся продукт отсасывают. После промывки изопропанолом и диэтиловым эфиром получают 39,0 г (84%) целевого соединения.

Целевые продукты
Пример 1
Сложный диметиловый эфир 7-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-1,2,3,7- тетрагидроиндолизин-6,8-дикарбоновой кислоты

2,7 г (10 ммоль) сложного метилового эфира 2-ацетил-3-(2,3- дихлорфенил)акриловой кислоты в 50 мл изопропанола нагревают с обратным холодильником в течение 12 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 20 мл петролейного эфира, осадок отсасывают и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 1,5 г (37%) целевого соединения.

Масс-спектр: 395
R_f = 0,33 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1)
Точка плавления: 173^oC
Аналогично примеру 1 получают приведенные в таблице 1 соединения, причем в случае а = 2 процесс проводят в присутствии сложного метилового эфира пиперидин-2-илиден-уксусной кислоты.

Пример 5
1-[6-ацетил-5-метил-7-(4-нитрофенил)-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин- 8-ил] этанон

4,66 г (20 ммоль) соединения примера Б и 2,50 г (20 ммоль) 1-пирролидин-2-илиден-пропан-2-она в 80 мл пиридина перемешивают в течение 20 часов при 100^oC. После этого реакционную смесь сгущают и очищают путем хроматографии с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10:1. Из сложного этилового эфира уксусной кислоты выкристаллизовываются 4,6 г (75%) целевого соединения.

Масс-спектр: 340
R_f = 0,16 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1)
Приведенные в таблице 2 соединения получают аналогично примеру 5.

Пример 10
Сложный метиловый эфир 6-(3-нитрофенил)-7-оксо-1,2,3,4,6,7, 8,9,10-нонагидро-пиридо[1,2-а]хинолин-5-карбоновой кислоты

4,28 г (28,3 ммоль) 3-нитробензальдегида, 3,17 г (28,3 ммоль) циклогексан-1,3-диона и 4,5 г (28,3 ммоль) сложного метилового эфира пиперидин-2-илиден-уксусной кислоты в 80 мл диметилформамида нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов, после чего реакционную смесь сгущают, перегоняют два раза в присутствии толуола и очищают на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и хлористого метилена в соотношении 2: 1. Продуктсодержащие фракции сгущают и выкристаллизовывают из диэтилового эфира. Получают 2,1 г целевого соединения.

Масс-спектр: 382
R_f = 0,23
Аналогично примеру 10 получают приведенные в таблице 3 соединения, при этом в случае a = 1 процесс осуществляют в присутствии сложного метилового эфира пирролидин-2-илиден-уксусной кислоты.

Пример 18
Сложный метиловый эфир 6-ацетил-7-(2,3-дихлорфенил)-5-метил- 1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-8-карбоновой кислоты

2,57 г (10 ммоль) соединения примера А и 1,4 г (10 ммоль) сложного метилового эфира пирролидин-2-илиден-уксусной кислоты растворяют в пиридине, после чего реакционную смесь нагревают при 100^oC в течение 12 часов. Реакционный раствор охлаждают, два раза перегоняют в присутствии толуола, остаток очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 8: 1. Целевое соединение выкристаллизовывают из диэтилового эфира. Получают 250 мг (7%) целевого продукта
R_f = 0,50 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1)
Масс-спектр: 379
Приведенное в таблице 4 соединение получают аналогично примеру 18.

Формула изобретения

1. Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1, 2 общей формулы I

где R¹ - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 5 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей нитро, галоген, трифторметил;
R² и R³ одинаковы или различны и означают каждый алкил или алкокси с 1 - 8 атомами углерода;
а - число 1, 2 или 3;
R⁴ - метил, или
R³ и R⁴ вместе образуют остаток формулы -СН₂-СН₂-СН₂- или -СН₂-С(СН₃)₂-СН₂-,
в форме смеси их изомеров.

2. Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1, 2 общей формулы I по п.1, где R¹ - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей нитро, фтор, хлор, бром, трифторметил; R² и R³ одинаковы или различны и означают каждый алкил или алкокси с 1 - 4 атомами углерода; а - число 1 или 2; R⁴ - метил или R³ и R⁴ вместе образуют остаток формулы -СН₂-СН₂-СН₂- или -СН₂-С(СН₃)₂-СН₂-, в форме смеси их изомеров.

3. Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1, 2 общей формулы I по п.1, где R¹ - фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей нитро, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил; R² и R³ одинаковы или различны и означают каждый метил, этил или метокси; а - число 1 или 2; R⁴ - метил или R³ и R⁴ вместе образуют остаток формулы -СН₂-СН₂-СН₂- или -СН₂-С(СН₃)₂-СН₂-, в форме смеси их изомеров.

4. Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1, 2 общей формулы I по п.1, представляющие собой соединения в форме смеси их изомеров, выбранные из группы, включающей:
сложный диметиловый эфир 7-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-6,8-дикарбоновой кислоты,
сложный диметиловый эфир 5-метил-7-(4-трифторметилфенил)-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-6,8-дикарбоновой кислоты,
сложный диметиловый эфир 7-(4-хлорфенил)-5-метил-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-6,8-дикарбоновой кислоты,
сложный диметиловый эфир 2-(4-хлорфенил)-4-метил-2,6,7,8,9-пента-гидрохинолизин-1,3-дикарбоновой кислоты,
1-[6-ацетил-5-метил-7-(4-нитрофенил)-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-8-ил] -этанон,
1-[6-ацетил-7-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-8-ил]-этанон,
1-[6-ацетил-7-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-8-ил]-этанон,
1-[6-ацетил-5-метил-7-(4-трифторметилфенил)-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-8-ил]-этанон,
1-[6-ацетил-7-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-5-метил-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-8-ил]-этанон,
сложный метиловый эфир 6-(3-нитрофенил)-7-оксо-1,2,3,4,6,7,8,9,10-нонагидро-пиридо[1,2-а]хинолин-5-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 6-(4-хлорфенил)-7-оксо-1,2,3,4,6,7,8,9,10-нонагидро-пиридо[1,2-а]хинолин-5-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 6-(2,3-дихлорфенил)-7-оксо-1,2,3,4,6,7,8,9,10-нонагидро-пиридо[1,2-а]хинолин-5-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-(4-хлорфенил)-6-оксо-1,2,3,5,6,7,8,9-октагидропирроло[1,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-(2,3-дихлорфенил)-6-оксо-1,2,3,5,6,7,8,9-октагидропирроло[1,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-(4-хлорфенил)-8,8-диметил-6-оксо-1,2,3,5,6,7,8,9-октагидропирроло[1,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-(2,3-дихлорфенил)-8,8-диметил-6-оксо-1,2,3,5,6,7,8,9-октагидропирроло[1,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-(3-нитрофенил)-6-оксо-1,2,3,5,6,7,8,9-октагидропирроло[1,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 6-ацетил-7-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-8-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 6-ацетил-7-(4-хлорфенил)-5-метил-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-8-карбоновой кислоты.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6