N-метил-n-/(1s-)-1-фенил-2-((3s)-3-гидроксипирролидин-1-ил)- этил/-2,2-дифенилацетамид
Авторы патента:
Изобретение относится к N-метил-N-/(1S-)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-этил/-2,2-дифенилацетамиду, который может быть использован при лечении воспалительных заболеваний кишечника. Соединение получают взаимодействием охлажденного от - 5 до 10oC раствора 1-/(1S)-3-гидроксипирролидин-1-ил-(2-S)-2-метиламино-2-фенилэтана в растворителе с дифенилацетилхлоридом при молярном соотношении исходных реагентов 1:0,75-1:1,65 соответственно и при молярном соотношении исходных реагентов и растворителя (0,8-1,2): (0,9-1,3): (14-22). Полученный после реакции сырой продукт перекристаллизовывают в теплом состоянии из растворителя. Тпл 221-226oC. Соединение, полученное таким образом, является термодинамически устойчивым. 2 с. п. ф-лы.
Изобретение относится к новой термостойкой форме N- метил-N-[1S-)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин 2 ил-)-этил] -2,2-дифенилацетамида и к способу получения и выделения этого соединения в этой новой форме, а также к применению его для изготовления лекарственных средств, которые содержат это соединение и/или одну из его физиологически не вызывающих опасений солей.
Соединения с этой структурной формулой, а также вышеназванное соединение и соответствующий способ его получения описаны в выложенном описании изобретения (выкладке) ФРГ 42 15 213 A1. Было найдено, что уже из выкладки ФРГ 42 15 213 A1 известно соединение N-метил-N-[(1S-)-1-фенил-2-((3S)-3- гидроксипирролидин 1-ил-)-этил] -2,2-дифенилацетамид, особенно эффективное фармацевтическое соединение, которое в качестве лекарственного средства особенно пригодно для лечения воспалительных заболеваний кишечника. В частности, это соединение применяют при этом показании и оно эффективно, так как оно одновременно смягчает связанные с этим заболеванием боли и в случае угрожающей или вызванной воспалительным заболеванием кишечника острой кишечной непроходимости снова нормализует или приводит в действие моторику кишечника, не вызывая осязаемых побочных действий. Опыты по получению известного по способу из выкладки ФРГ 42 15 213 A1 соединения показали, что это соединение получают в различных формах. Поэтому задачей изобретения было получение N-метил-N-[(1S-)-1-фенил-2-((3S)-3- гидроксипирролидин 1-ил-)-этил]-2,2-дифенилацетамида в термостойкой форме и разработка способа получения этого соединения, в результате которого получают термостойкий продукт, стабильный при хранении и пригодный для изготовления лекарственных форм. Предметом изобретения является, следовательно, термостойкий, стабильный, способный к хранению N-метил-N-[(1S-)-1- фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин 1-ил-)-этил] -2,2-дифенилацетамид и его применение в качестве лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний кишечника, и фармацевтические лекарственные формы, которые содержат это соединение как составную часть и поэтому применяют для эффективного лечения воспалительных заболеваний кишечника и связанных с этим симптомов болезни, а такие для лечения сильных болей, особенно повышенной болевой чувствительности. Предметом изобретения является также применение этого соединения в качестве лекарственного средства для лечения болей и повышенной болевой чувствительности, появляющихся при болях в спине, при ожоговых повреждениях, солнечных ожогах и при ревматических заболеваниях, а также появляющихся при этом воспалительных реакций. Предметом изобретения является также применение этого лекарственного средства для лечения послеоперационных болей, реакций повышенной болевой чувствительности и появляющейся часто после брюшной операции кишечной непроходимости. Другим предметом изобретения является применение соответствующего соединения в лекарственных формах для лечения нейродермита. Кроме того, предметом этого изобретения является способ получения термостойкого, стойкого при хранении N-метил-N-[(1S-)-1-фенил-2-((3S)-3- гидроксипирролидин 1-ил-)-зтил]-2,2-дифенилацетамида. Соединение согласно изобретению и его физиологически не вызывающие опасений соли показывают особенно хорошие обезболивающие действия. В этой связи они антагонизируют, в частности, обусловленные воспалением гиперальгезии, но они эффективны также и при борьбе с воспалительными явлениями, так что они имеют широкий спектр действия. Опыты показали, что соединения согласно изобретению в "Writhing Test" действуют на мышей или крыс (Метод ср. Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. 95, (1957), 729-731). Обезболивающее действие как таковое можно затем обнаружить в "TTaail- Flick-Test" на мышах и крысах (Методика ср.d'Amour и Smith, Y.Phazm acol. Exp. Ther. 72, (1941), 74-79), затем в "Hot plate test" (ср. Schrnauss и Yaksh, Y.Pharmacol.Exp. Ther." 228, (1984), 1-12 и цитированная там литература). Особенно сильные действия можно наблюдать на крысах в модели индуцированной карагенином повышенной болевой чувствительности (ср. Bartosyyk и Wild, Nеuzosciene Letter, 101 (1989) 95. При этом это соединение не показывает никакой психической зависимости или лишь небольшую склонность к ней. Кроме того, соответствующими опытами, проведенными известными методами, обнаружили ярко выраженные противовоспалительные, мочегонные, противосудорожные, нейрозащитные действия. Соединение показывает высокое сродство к связыванию на каппа-рецепторах. Соединение согласно изобретению в противоположность другим соединениям с подобным спектром действия, особенно пригодно для применения в фармацевтических лекарственных формах для лечения воспалительных заболеваний кишечника, так как оно наряду с обезболивающим и противовоспалительным действием может нормализировать вызванные заболеванием нарушения моторики кишечника. Особенно оно пригодно, чтобы снова приводить в действие моторику кишечника, если воспалительное заболевание кишечника угрожает или уже привело к непроходимости кишечника. Это соединение можно применять также для лечения послеоперационной кишечной непроходимости и связанных с этим болей. Соединение согласно изобретению по причине вышеописанной фармакологической эффективности оказалось особенно пригодным в лечении ожогов, а именно, как ожогов под воздействием высокой температуры или под воздействием пламени, так и сильных солнечных ожогов. В частности, при этих показаниях назначением подходящих фармацевтических лекарственных форм, которые содержат активное вещество по изобретению, кроме самих болей и реакций повышенной болевой чувствительности, можно также оказывать влияние на воспалительные процессы. Возможно также предотвращение или лечение рефлекторной кишечной непроходимости, появляющейся при самых тяжелых ожогах. В этой связи были обнаружены также симптомы, которые указывают на благоприятное действие при лечении аллергий от воздействия солнца, тем более что под влиянием соединения согласно изобретению аллергические кожные реакции быстро ослабевают и связанный с этим зуд быстро уменьшается. Соответствующие положительные результаты были получены также при лечении нейродермита. В частности, при этом заболевании под воздействием вышеназванного активного вещества зуд кожи уменьшается и это оказывает благоприятное влияние на появляющиеся в результате заболевания воспалительные реакции. Далее, это активное вещество оказалось особенно эффективным при лечении ревматических заболеваний и боли в спине. Особенно выгодно в этой связи то, что оно эффективно как против связанных с этим болей, но оно также оказывает положительное влияние на появляющиеся при ревматических заболеваниях воспалительные процессы и приводит к улучшению общего самочувствия пациента. При этом оказалось, что нет отрицательного влияния на нормальную моторику желудочно-кишечного тракта. Во всех описанных здесь областях показаний особенно эффективным оказалось применение N-метил-N-[(1S-)-1-фенил-2-((3S)-З-гидроксипирролидин- 1-ил-)-этил]-2,2-дифенил-ацетамид-гидрохлорида в качестве лекарственного средства в самых различных лекарственных формах. Химические и физические исследования характеристики этого соединения согласно изобретению показали, что его в зависимости от изготовления и хранения получают в различных формах. В частности, до сих пор были обнаружены четыре различные формы проявления, которые значительно отличаются друг от друга. Тип I представляет собой сольват. Эта форма легко превращается в другой кристаллический тип, который в следующем тексте обозначается как тип II. При медленном нагревании типа I происходит выделение растворителя. После этого данные рентгендифрактометрии, инфракрасного анализа и точки плавления соответствуют данным типа II. Полученное по известному до сих пор и описанному в предыдущей заявке ФРГ 42 15 213 A1 способу соединение получается как тип II и имеет область плавления 196-200oC (см. также (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letteres, 4 (5), 679(1994)) и теплоту плавления 100 Дж/г. Обозначаемую как тип III форму получают, если тип II хранят при экстремальных условиях при влажности воздуха около 73-95%. Характеризованная ниже как тип IV модификация имеет в противоположность модификации типа II область плавления около 220-226oC и теплоту плавления около 120-128 Дж/г. Более высокая точка плавления и более высокая теплота плавления соединения согласно изобретению показывают, что существует термодинамически устойчивая кристаллическая модификация, причем обе полученные кристаллические модификации II и IV монотропны друг к другу. Это обстоятельство можно подтвердить другими наблюдениями. При очень быстром охлаждении полученного из термодинамически неустойчивой кристаллической модификации (точка плавления 196-200oC) расплава с 210oC до -78oC и при 5-часовом хранении при -78oC термостойкое соединение (221-226oC) медленно выкристаллизовывается. Эти два типа отличаются не только своим поведением при плавлении. Они отличаются также своей стабильностью при хранении. После хранения типа II в сушильном шкафу при 170oC было обнаружено частичное превращение в тип IV. Во время DSC-определения Differential Scanning Calorimetry) кристаллической модификации типа II при медленном нагревании выше точки плавления выкристаллизовывается приблизительно при 200oC кристаллический тип IV, который расплавляется приблизительно при 220-226oC. Кристаллический тип IV обнаруживают также, если расплав типа II (едва выше 200oC) резко охлаждают и в течение 12-16 ч хранят при комнатной температуре. Поэтому в то время, как тип II оказался неустойчивым, тип IV представляет термодинамически устойчивую модификацию. В результате целенаправленных опытов кристаллизации было найдено, что добавкой затравочных кристаллов типа IV получают только кристаллическую модификацию IV. Однако в противоположность этому затравливанием при помощи затравочных кристаллов типа II получают прежде всего кристаллическую модификацию IV. Кроме того, растворимость кристаллического типа IV в водном растворе ниже растворимости типа II. Она составляет около 45-70% растворимости типа II. После семимесячного хранения соединений, полученных по описанному в более ранней заявке ФРГ 45 15 213 A1 способу, можно было установить при комнатной температуре начинающееся превращение в термостойкую кристаллическую модификацию IV. Это означает, что полученное согласно описанному в этом изобретении способу соединение, в противоположность другой кристаллической модификации, является стойким при хранении. В присутствии растворителей (например, воды) полученное соединение может образовывать сольваты. При применении соединения согласно изобретению с кристаллической модификацией типа II в рецептурах лекарственных средств при более длительном хранении может происходить превращение кристаллических модификаций. Хотя существующие до сих пор исследования эффективности лекарственного средства до сих пор показывали относительную независимость от кристаллической модификации, но не исключаются различия благодаря возможно измененной биоприменяемости. Поэтому для применения в твердых рецептурах лекарственного средства следует обращать внимание на то, что применяют стойкую кристаллическую модификацию типа IV, или на то, что при использовании типа II применяют присадки, благодаря которым происходит долгосрочная стабилизация этого кристаллического типа. Неожиданно оказалось, что не только вид и способ переработки полученного после самой реакции сырого продукта оказывают влияние на модификацию, но также имеют значение уже условия, при которых реагируют друг с другом продукты выделения. При этом было найдено, что играют роль особенно температуры реакции и отношения растворителей. В частности, оказалось, что кристаллический тип IV получают, если превращение продуктов выделения 1-[(1S)-3- гидроксипирролидин-1-ил]-(2S)-2-метиламино-2-фенилэтана и дифенилацетилхлорида происходит при низких температурах, особенно при -5 до 10oC, предпочтительно при 0 до 8oC. Далее, для этой цели оказалось выгодным, чтобы молярное соотношение продуктов выделения 1[1S)-3-гидроксипирролидин- -1-ил]-(2S)-2- метиламино-2-фенилэтана и дифенилацетилхлорида составляло 1:0,75 - 1:1,65, предпочтительно 1:1,1 - 1:1,3. При этом молярное соотношение исходных соединений 1-[(1S)-З-гидроксипирролидин-1-ил] -(2S)-2-метиламино-2-фенилэтана и дифенилацетилхлорида и примененного растворителя следует выбирать таким образом, чтобы продукты выделения были в растворе, а растворитель был по возможности только в небольшом избытке. Если в качестве растворителя выбирают тетрагидрофуран, то оказывается выгодным, если молярное соотношение вышеназванных продуктов выделения и растворителя составляет приблизительно (0,8-1,2):(0,9-1,3):(14-22). Особенно эффективным оказалось соотношение (0,9-1,1):(1-1,2): (16-19). Особенно выгодной оказалась очень медленная добавка растворенного в одной части используемого растворителя дифенилацетилхлорида, а именно, особенно при поддерживаемой низкой температуре. Для полноты реакции перемешивают еще некоторое время при такой же температуре, однако по возможности не более чем около 4 ч. Оптимальным оказалось дополнительное перемешивание в течение 1,5-2,5 ч. Для очистки полученного таким способом сырого продукта проводят перекристаллизацию из подходящего растворителя. При этом выгодно выбирать такое количество растворителя, чтобы продукт выкристаллизовывался уже в теплом состоянии. При применении этанола этого достигают при молярных отношениях около 1 моль продукта, в пересчете на 75-125 моль, особенно на 85-115 моль растворителя. В зависимости от выбора растворителя, из которого выкристаллизовывают, очищенный продукт уже после короткого охлаждения осаждается в кристаллической модификации типа IV. При применении этанола это происходит после охлаждения температур около 55-45oC. При этом оказалось выгодным сохранять эту температуру в течение всего выкристаллизовывания. Для соединения согласно изобретению оказалось особенно выгодным, чтобы оно на основе своей структуры не могло пересекать очевидный гемато-энцефалический барьер и поэтому не проявляло бы потенциала зависимости. До сих пор не были обнаружены никакие побочные действия, которые ограничивали бы каким-нибудь образом использование выгодных действий заявленных активностей. Поэтому соединение согласно изобретению и его физиологически не вызывающие опасений соли можно применять для изготовления фармацевтических препаратов, причем их получают в подходящей дозировочной форме вместе по меньшей мере с веществом-носителем или вспомогательным веществом, если требуется, с одним или несколькими активными веществами. Полученные таким путем лекарственные формы можно применять в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии. Как вещества-носители пригодны органические или неорганические вещества, которые подходят для кишечного (например, орального или ректального) или парентерального назначения и которые не вступают в реакцию с соединением по изобретению, например, вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат и другие глицериды жирной кислоты, желатина, соевый лецитин, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк или целлюлоза. Для орального применения служат особенно таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли. Особый интерес представляют специальные лаковые таблетки и капсулы со стойкими к действию желудочного сока покрытиями или оболочками. Для ректального применения служат свечи, для парентерального применения растворы, преимущественно маслянистые или водные растворы, затем суспензии, эмульсии или имплантаты. Заявленное согласно изобретению активное вещество можно также лиофилизировать, и полученный лиофилизат можно применять, например, для изготовления препаратов для инъекций. Указанные лекарственные формы могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы и/или вещества с высокой поверхностной активностью, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители и/или ароматические вещества. Они могут, если требуется, содержать также одно или несколько других активных веществ, напр. одно или несколько витаминов, мочегонных средств, противовоспалительных средств. Соединение согласно изобретению 1, как правило, по аналогии с другими известными, имеющимися в торговле для заявленных показаний препаратами назначают преимущественно при дозировках приблизительно между 1 и 50 мг, особенно между 5 и 30 мг на единицу дозировки. Ежедневная доза составляет предпочтительно между приблизительно 0,02 и 20 мг/кг, особенно между 0,2 и 0,4 мг/кг веса тела. Однако специальная доза для каждого отдельного пациента зависит от самых различных факторов, например, от возраста, веса тела, от общего состояния здоровья, от пола, от питания, от времени назначения и способа назначения, от скорости выделения, от комбинации лекарственных веществ и от тяжести соответствующего заболевания, которое лечат. Предпочитают оральное назначение. Ниже указаны примеры, которые служат для наглядности изобретения, однако изобретение не ограничено данными примерами. Ниже все температуры даны в oC Сравнительный пример N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)- 3-гидроксипирролидин-1-ил)-этил]-2,2-дифенилацетамид-гидрохлорид (тип II) В аппаратуру объемом 500 мл помещают 22 г 1- [(1S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-(2S)-2-метиламино-2-фенилэтана и растворяют в 150 мл тетрагидрофурана. При перемешивании прикалывают раствор, состоящий из 150 мл тетрагидрофурана и 24,1 г дифенилацетилхлорида, при 10-20oC в течение одного часа, причем вначале образуется осадок, который однако в ходе реакции снова растворяется. К концу реакции снова образуется осадок. Перемешивают еще 12 ч при комнатной температуре. Затем охлаждают приблизительно на 5oC и осажденный продукт отсасывают. Отделенный продукт промывают приблизительно 100 мл тетрагидрофурана и сушат. Таким образом получают 39 г сырого продукта. Последний перекристаллизовывают приблизительно с 250 мл этанола и 1 г активированного угля. Выход: 33 г N-метил-N-[(1S)-1-фенил- 2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-этил]-2,2- дифенилацетамид-гидрохлорида (73,2% от теории). Точка плавления: 196-200oC Теплота плавления: 100 Дж/г pKa: 7,4 Растворимость в воде при 20oC: 1,16 г/100 мл Растворимость в метаноле при 20oC: 6,31 г/100 мл Пример 1: N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-З- гидроксипирролидин-1-ил)-этил]-2,2-дифенилацетамид-гидрохлорид (тип IV)В охлажденный на 0 до 8oC реакционный раствор, состоящий из 9 г 1-[1S)-3-гидpoкcипиppoлидин-1-ил] -(2S)-мeтилaмино-2-фенилэтана и 40 мл тетрагидрофурана, медленно прикалывают при перемешивании в течение 75 мин раствор, состоящий из 10,5 г хлорангидрида дифенилуксусной кислоты и 17 мл тетрагидрофурана. Затем перемешивают при 120oC при одинаковой температуре. Осаждающий при этом как осадок реакционный продукт отсасывают и сушат. Таким образом получают 17 г сырого продукта, которые перекристаллизовывают из 180 мл этанола. Во время этой перекристаллизации полученный продукт осаждается при 50oC как стойкий кристаллический тип IV. Выход: 13 г N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-З- гидроксипирролидин-1-ил)-этил]-2,2-дифенилацетамид-гидрохлорида (70,6% от теории). Точка плавления: 221-226oC
Теплота плавления: 124 Дж/г
pKa: 7,4
Растворимость в воде при 20oC: 0,76 г/100 мл
Растворимость в метаноле при 20oC: 4,26 г/100 мл. Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим лекарственным формам
Пример А: Стеклянные пузырьки для инъекций
Раствор 100 г активного вещества формулы 1 и 5 г динатрийгидрогенфосфата в 3 л дважды дистиллированной воды доводят при помощи 2 н. соляной кислоты до pH 6,5, фильтруют в стерильных условиях, разливают в пузырьки для инъекций, подвергают лиофилизации в стерильных условиях и закрывают в стерильных условиях. Каждый пузырек для инъекций содержит 5 мг активного вещества. Пример В: Cвечи
Расплавляют смесь из 20 г активного вещества формулы 1, 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, заливают в формы и охлаждают. Каждая свеча содержит 20 мг активного вещества. Пример С: Раствор
Приготовляют раствор из 1 г активного вещества формулы 1, 9,38 г NaH2PO4
2H2О, 28,48 г Na2HPO4 12H2О и 0,1 г хлористого бензалкония в 940 мл дважды дистиллированной воды. Устанавливают величину pH 6,8, дополняют до 1 л и стерилизуют облучением. Пример: МазьСмешивают 500 мг активного вещества формулы 1 с 99,5 г вазелина при асептических условиях. Пример E: Таблетки
Смесь 1 кг активного вещества, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессуют обычным способом в таблетки, таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного вещества. Пример Г: Драже
Аналогично примеру E прессуют таблетки, которые затем обычным способом покрывают оболочкой из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагента и красителя. Пример C: Капсулы
2 кг активного вещества вносят обычным способом в капсулы из твердой желатины, так что каждая капсула содержит 20 мг активного вещества. Пример H: Ампулы
Раствор 1 кг активного вещества в 60 л дважды дистиллированной воды фильтруют в стерильных условиях, заливают в ампулы, подвергают лиофилизации в стерильных условиях и закрывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного вещества.
Формула изобретения
PC4A - Регистрация договора об уступке патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение
Прежний патентообладатель:
Мерк Патент ГмбХ (DE)
(73) Патентообладатель:
Тиога Фармасьютикалз, Инк. (US)
Договор № РД0025937 зарегистрирован 03.09.2007
Извещение опубликовано: 10.10.2007 БИ: 28/2007
Похожие патенты:
Изобретение относится к новым циклическим аминопроизводным общей формулы I, где R1 представляет фенильную группу, замещенную атомом галогена, 2 представляет C1 - C8 алифатическую ацильную группу или (C1 - C4 алкокси)карбонильную группу, R3 представляет 3 - 7-членную насыщенную циклическую аминогруппу, которая может образовывать конденсированное кольцо, где указанная циклическая аминогруппа замещена заместителем, выбранным из группы, включающей: меркаптогруппу, которая может быть незащищена или защищена группой, выбранной из ряда защитных групп, C1 - C4 алкильную группу, замещенную меркаптогруппой, которая может быть незащищена или защищена группой, выбранной из ряда защитных групп, причем ряд защитных групп для указанных меркаптогрупп включает C1 - C20 алканоильные группы, C3 - C20 алкеноильные группы и бензоильные группы, и указанная циклическая аминогруппа, кроме того, предпочтительно замещена группой формулы =CR4R5, где R4 представляет атом водорода, а R5 представляет атом водорода, C1 - C4 алкильную группу, карбоксигруппу, (C1 - C4-алкокси)карбонильную группу, карбамоильную группу или моно- или ди-(C1 - C4-алкил)карбамоильную группу
Изобретение относится к производным 3-(пиперидинил-1)-хромана-5,7-диола и 1-(4-гидроксифенил)-2-(пиперидинил-1)алканола общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот, в которой (a) R2 и R5 взяты в отдельности и R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой водород, (C1-C6)-алкил, галоген, ОН или OR7, а R5 представляет собой метил; или (b) R2 и R5, взятые вместе, образуют кольцо хроман-4-ола, a R1, R3 и R4 каждый независимо представляют собой водород, (C1-C6)-алкил, галоген, OН или OR7; R7 представляет собой метил; а R6 представляет собой замещенный пиперидинил или 8-азабицикло[3,2,1]октанильное производное; при условии, что (a) если R2 и R5 взяты в отдельности, то по крайней мере один из R1, R2, R3 и R4 не является водородом; и (b) если R2 и R5 взяты вместе, то по крайней мере один из R1, R3 и R4 не является водородом, обладающие свойством NMDA антагониста
Изобретение относится к этанольным аддуктам соединений с формулой 1 где R(1) фенил, который может быть замещен на 1-2 метильные группы и/или хлором, R(2) и R(3) могут быть одинаковыми или различными и являются H, метилом или метилом, а также n число 3 и 4, m число 1 и 2, способу их получения и применению их в качестве средств ингаляции при заболеваниях
Изобретение относится к полициклическим аминосодержащим соединениям, к их оптически чистым энантиомерам, к способу их получения, к фармокомпозиции на их основе, а также к новым промежуточным соединениям синтеза полициклических соединений
Изобретение относится к органическому синтезу и касается способа получения производного бензопирана, представляющего собой () -6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-4-(2-оксо-пирролидинил)-2Н- 1-бензопиран-3-ол формулы VI известного как Кромакалим (DRL-34 915)
Изобретение относится к новым циклическим иминопроизводным общей формулы В Х А Y E (I) где А 2-пирролидинон или пирролин-2-он, незамещенные или замещенные остатками R1 и R2, где R1 означает фенил, незамещенный или замещенный карбоксилом, метоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, этиламинокарбонилом, диметиламинокарбонилом, метансульфониламиногруппой или ацетаминогруппой, алкил с 1-4 атомами углерода, замещенный двумя фенильными группами, циклогексилом, нафталом или фенилом, незамещенным или замещенным фтором, хлором, бромом, гидроксилом, алкилом с 1-4 атомами углерода, алкоксилом с 1-4 атомами углерода, фенилом, фенилметилом, бензилоксигруппой, метилсульфенилом, метилсульфонилом, трифторметилом, двумя атомами хлора, двумя метоксильными группами, алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом или феноксигруппой, причем указанные заместители не находятся в положении I, если R1 связан с атомом азота цикла А; метил, замещенный винилом, карбоксилом, метоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, этиламинокарбонилом, диметиламинокарбонилом, бензиламинокарбонилом, пирролидинокарбонилом, пиперидинокарбонилом или морфолинокарбонилом; или карбонил, замещенный метилом, фенилом, метоксиметилом, аминогруппой, метиламиногруппой, этиламиногруппой, ами- нометилом, диметиламиногруппой, карбоксилом, метоксикарбонилом или диметиламинокарбонилом, если R1 не связан с атомом азота цикла А; или сульфонил, замещенный метилом, диметиламиногруппой, фенилом или метоксифенилом, если R1 не связан с атомом углерода, смежным с атомом азота цикла А, R2 алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом; В амино, аминометил и амидино, незамещенные или замещенные у одного атома азота бензилом, гидроксилом, метоксигруппой, цианогруппой, одной или двумя алкильными группами с 1-4 атомами углерода, алкоксикарбонилом с общим числом атомов углерода 2-5, бензилоксикарбонилом, фенилоксикарбонилом или бензоилом, или два атома азота амидиногруппы связаны между собой при помощи этиленовой группы, циано, триметиламмонио, гуанидино или гуанидинометил; Y-E неразветвленный алкил с 2-5 атомами углерода, замещенный карбоксилом, метоксикарбонилом или метилом, замещенным винилом, аллилом, 1,2-диоксиэтилом, карбоксилом, фосфоногруппой, 0-метилфосфоногруппой, 0,0-диметилфосфоногруппой, оксиметилом, алкоксикарбонилом с общим числом атомов углерода 2-7, диметиламинокарбонилметоксикарбонилом, (2-морфолиноэтил)-оксикарбонилом, [2-(2- оксо-1-пирролидинил)-этил-]оксикарбонилом, фенилалкоксикарбонилом с 1-3 атомами углерода в алкоксильной группе, причем фенил может быть замещен одной или двумя метоксильными группами, пиридилметилоксикарбонилом, аминокарбонилом, незамещенным или замещенным алкилом с 1-4 атомами углерода, бифенилоксигруппой, замещенной карбоксилом, карбоксиметилом или метоксикарбонилметилом, причем кратчайшее расстояние между указанными заместителями и первым атомом азота остатка В составляет по крайней мере 10 связей; Х группа формулы -Х1 Х2 Х3 Х4 Х5, где Х1 означает связь, метилен или этилен, причем если метилен не связан с атомом азота цикла А, то между метиленом и смежным остатком Х2 может находиться атом кислорода или серы, сульфонил имино, -N(COCH3)-, -N(SO2CH3)-, -N(бензил)-, -СОNH-, -NH-CO- или -NH-SO2-, или между метиленом и смежным остатком Х2 может находиться имино, -N(бензил)- или -NH-CO-, причем Х1 связан с остатком А, а Х5 с остатком В; Х2 неразветвленный алкилен с 2-4 атомами углерода, алкенилен с 2 или 3 атомами углерода, причем двойная связь не должна быть смежной с гетероатомом, фенилен, незамещенный или замещенный фтором, хлором, бромом, метилом, этилом, трифторметилом, нитрогруппой, ацетаминогруппой, метансульфониламиногруппой, метилсульфонилом, метилсульфинилом, метилсульфенилом, двумя метильными группами, циклоалкилен с 4-7 атомами углерода или бициклоалкилен с 7 атомами углерода; Х3 связь, -СО-, -СO-NH- или -NHCO-, если за Х3 непосредственно не следует гетероатом или тройная связь остатка В, причем -СО-, -CONH- и -NHCO- не могут быть смежными с алифатической двойной связью остатка Х2, или атом кислорода, сульфенил, сульфинил, сульфонил, оксиметилен, имино или сульфонилимино, если Х2 не имеет алифатической двойной связи на конце и за Х3 непосредственно не следует гетероатом или насыщенный атом углерода остатка В; Х4 связь, неразветвленный алкилен с 1-5 атомами углерода, фенилен, незамещенный или замещенный фтором, хлором или метилом, циклоалкилен с 4-7 атомами углерода; Х2 вместе с Х3 и Х4 образует неразветвленный алкилен с 3-6 атомами углерода, фенантренилен и нафтилен, которые могут быть полностью или частично гидрированы, флуоренилен, в котором метилен может быть заменен на оксиметилен или карбонил, инданилен, инданиленметилен или спироалкилен с 8-11 атомами углерода; Х5 связь
Изобретение относится к медицине, в частности к педиатрии
Изобретение относится к медицине, в частности к педиатрии
Изобретение относится к новым, содержащим диазепиновую группу соединениям с биологической активностью, более конкретно к производным диазепиноиндола, их рацемическим формам, их изомерным конфигурациям, определяемым углеродом в положении 3 диазепиноиндол-4-онового ядра и их фармакологическим приемлемым солям, промежуточным соединениям и фармацевтической композиции с ингибирующей фосфодиэстеразу IV активностью
Изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), заключающемуся в том, что соединение формулы (IX): в которой R1' имеет вышеуказанное значение и М представляет атом водорода или радикал R2' который имеет значения, указанные выше для R2, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, подвергают реакции с соединением формулы (VIII), определенной выше, для получения продукта формулы (X): в которой R1' М и R4' имеют указанные выше значения, полученное соединение формулы (X), при условии, если М означает R2' определенный выше, подвергают реакции галогенирования, с получением продукта формулы (XI): в которой R1', R2', R4' и Hal имеют указанные выше значения, который подвергают реакции обмена галоген-металл, затем реакции с соединением формулы (XII): в которой R9' имеет значения, указанные в пункте 1 для R9, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, и получают продукт формулы (I2): в которой R1', R2', R4' и R9' имеют вышеуказанные значения и, при необходимости, или осуществляют взаимодействие продукта формулы (I2) с соединением формулы (XV): O=C=N-R6' (XV) в которой R6' имеет значения, указанные в пункте 1 для R6, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, для получения продукта формулы (I3): в которой R1', R2', R4', R6' и R9' имеют вышеуказанные значения, или продукт формулы (I2) подвергают реакции омыления с получением продукта формулы (I4): в которой R1', R2', R4' и R9' имеют вышеуказанные значения, который подвергают реакции с COCl2 для получения продукта формулы (I5): в которой R1', R2', R4' и R9' имеют вышеуказанные значения, или же продукт формулы (X) при условии, что M означает атом водорода, подвергают реакции галогенирования для получения продукта формулы (XIV): в которой R1', R4' и Hal имеют вышеуказанные значения, который подвергают реакции обмена галоген-металл, затем обработке соединением формулы (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) или (IVe), определенной выше, чтобы получить продукт формулы (I6): в которой R1', R4', Hal и R3'' имеют вышеуказанные значения, полученное соединение подвергают реакции обмена галоген-металл, затем обработке соединением формулы (IVa') (IVb'), (IVc'), (IVd') или (IVe'), определенной выше, для получения продукта формулы (I7): в которой R1', R4', R2'' и R3'' имеют вышеуказанные значения; затем полученные выше продукты формул I2, I3, I4, I5, I6, I7, которые представляют собой продукт формулы I, выделяют либо подвергают, если необходимо, одной или нескольким реакциям превращения для получения других продуктов формулы I, в любом порядке: а) этерификации кислотной функции, b) омылению функции сложного эфира до кислотной функции, с) превращению функции сложного эфира в функцию ацила, d) превращению цианофункции в кислотную функцию, е) превращению кислотной функции в амидную функцию, затем, в случае необходимости, в функцию тиоамида, f) восстановлению карбоксифункции до спиртовой функции, g) превращению функции алкокси в функцию гидроксила или же функции гидроксила в функцию алкокси, h) окислению спиртовой функции до альдегидной, кислотной или кето-функции, i) превращению радикала формил в радикал карбамоил, j) превращению радикала карбамоил в радикал нитрил, k) превращению радикала нитрил в тетразолил, l) окислению алкилтиогруппы или арилтиогруппы до соответствующего сульфоксида или сульфона, m) превращению функции сульфида, сульфоксида или сульфона в функцию соответствующего сульфоксимина, n) превращению функции оксо в функцию тиоксо, о) превращению радикала в радикал р) превращению кислотной функции в функцию q) превращению функции бета-кето-сульфоксида в функцию альфа-кетотиоэфира, r) превращению карбамата в мочевину и, в частности, сульфонилкарбамата в сульфонилмочевину, s) удалению защитных групп, которые могут защищать реакционные функции, t) солеобразованию при помощи минеральной или органической кислоты или при помощи основания, u) расщеплению рацемических форм соединений формулы (I) с получением изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров
Изобретение относится к медицине, а именно к физиотерапии
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения и/или профилактики поражений мягких тканей организма
Фармацевтическая композиция для подавления и лечения аноректальных и ободочно-кишечных болезней // 2174396
Изобретение относится к медицине и касается композиций для лечения аноректальных и ободочно-кишечных болезней
Изобретение относится к композициям, предназначенным для парентерального или перорального введения
Изобретение относится к области биохимической фармакологии и медицинской химии
Изобретение относится к медицине и касается мази для заживления ожоговых и инфицированных ран различной этиологии, а также для профилактики и образования келоидных рубцов
Имиды как ингибиторы tnf-альфа // 2174516
Изобретение относится к методам уменьшения уровня TNF у млекопитающих и к соединениям, применимым для этой цели
