Безводная кристаллическая форма гидрохлорида r(-)-n-(4,4-ди (3-метилтиен -2-ил) бут-3-енил)-нипекотиновой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
Авторы патента:
Изобретение относится к безводной кристаллической форме гидрохлорида R(-)-М-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)бут-3-енил)-нипекотиновой кислоты, свободной от связанного органического растворителя (1), которая является негигроскопической и термостабильной при нормальных условиях хранения. Соединение (1) ингибирует поглощение гамма-аминомасляной кислоты и может использоваться в медицине для лечения эпилепсии. 4 с. и 1 з.п. ф-лы.
Изобретение относится к безводной кристаллической форме гидрохлорида R(-)-N-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)бут-3-енил)- нипекотиновой кислоты, ее получению и использованию в качестве терапевтического средства.
Патент США N 5,010,090 раскрывает класс новых соединений, демонстрирующих свойства ингибирования поглощения гамма-аминомасляной кислоты, и поэтому указанные соединения являются ценными для использования в терапии для лечения эпилепсии и других заболеваний, связанных с поглощением гамма-аминомасляной кислоты. В настоящем изобретении R(-)-N-(4,4- ди(3-метилтиен-2-ил) бут-3-енил)-нипекотиновая кислота будет далее называться Тиагабин (Tiagabin (INN). В патенте США 5,354,760 описан тиагабин гидрохлорид в форме моногидрата. Способ трансдермальной доставки N-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)бут-3-енил)-нипекотиновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых производных раскрыт в WO 95/31976. Однако моногидрат, который является стабильным при нормальной комнатной температуре в сухой атмосфере без доступа света, является менее стабильным при повышенных температурах. Моногидрат при повышенных температурах, начиная от около 50oC, отдает воду, что приводит к его полному обезвоживанию при температуре плавления 80-85oC. Такие свойства моногидрата являются очень неудобными при получении препаратов на его основе. Альтернативный продукт, который описан в патенте США 5,010,090 (графа 8, строка 62) можно получить только трудоемким способом с использованием этилацетата, как описано в патенте. Кроме того, анализ показал что продукты, полученные таким способом, содержат нежелательные количества кристаллизующего растворителя. Другие органические растворители можно использовать для выделения продукта, но органические растворители всегда образуют клатраты, т.е. сольваты гидрохлорида тиагабина и соответствующего органического растворителя. Такие растворители являются нежелательными, поскольку они либо являются токсичными для человека, либо могут взаимодействовать (вступать в реакцию) с другими ингредиентами в фармацевтическом препарате, что приводит к низкой стабильности лекарственной формы. Далее было обнаружено, что такое соединение труднорастворимо в используемых органических растворителях, что весьма неудобно при промышленном получении препаратов. Было обнаружено, что безводную форму можно получить из водных растворов в специальных условиях, в которых возможно селективное образование ангидрата с высокой чистотой и выходом. Безводная форма гидрохлорида тиагабина является негигроскопической и термостабильной при нормальных условиях хранения. Безводная форма по настоящему изобретению является весьма подходящей для использования в фармацевтических препаратах и стабильной в обычных условиях способа их получения. Безводный гидрохлорид тиагабина характеризуется специфической дифрактограммой рентгеновских лучей и типичным ИК-спектром в кристаллах KBr. Профиль ангидрата, полученный с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) показывает только 1 пик, означающий плавление соединения при температуре от 190 до 200oC. Изобретение также обеспечивает способ получения кристаллического безводного гидрохлорида тиагабина, который включает кристаллизацию гидрохлорида тиагабина из водного раствора хлористо-водородной кислоты при концентрации хлористо-водородной кислоты не менее 0,55 М, предпочтительно не менее 1,3 М. Раствор тиагабина и гидрохлорида обычно получают при температуре выше 50oC. Кристаллизацию можно инициировать при помощи затравочных кристаллов, но это необязательно, поскольку кристаллизация может начинаться спонтанно. Кристаллы можно отделять обычными способами, например фильтрованием или центрифугированием. Кристаллы можно промывать водой или разбавленной хлористо-водородной кислотой, после чего их высушивают либо в условиях пониженного давления, либо при нормальном давлении, при комнатной температуре или при повышенной температуре. Было обнаружено, что безводная форма гидрохлорида, N-(4,4-ди(3-метил-тиен-2-ил)бут-3-енил)-нипекотиновой кислоты, полученная как описано в настоящей заявке, решает проблемы, возникающие при изготовлении лекарственного средства с использованием моногидратной формы. Изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, включающие безводную кристаллическую форму гидрохлорида R(-)-N-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)бут-3-енил)-нипекотиновой кислоты и фармацевтически приемлемый носитель. Композиции по изобретению обычно предназначены для перорального введения, однако композиции, предназначенные для растворения для парентерального введения, трансдермальной доставки или замедленного высвобождения также входят в объем данного изобретения. Композиция обычно представляет стандартную лекарственную форму, содержащую 0,1-3000 мг соединения согласно изобретению для перорального введения. Обычная доза для перорального введения для лечения эпилепсии составляет от 1,0-500 мг, предпочтительно 1-1000 мг в сутки, более предпочтительно 1-100 мг в сутки, либо в виде разовой дозы, либо в виде разделенной на 2 или 3 дозы. Предпочтительные стандартные лекарственные формы включают в твердой форме таблетки или капсулы, в жидкой форме растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные ими капсулы, пластыри, предназначенные для трансдермального введения, или стерильные растворы для инъекций. Композиции по изобретению получают обычными для галеновых препаратов способами. Обычные наполнители представляют фармацевтически приемлемые органические и неорганические вещества, подходящие для парентерального и перорального применения, которые не оказывают вредного действия при взаимодействии с активным соединением. Примерами таких носителей являются вода, растворы солей, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, сироп, арахисовое масло, оливковое масло, желатина, лактоза, белая глина, сахароза, агар, пектин, смола акации, амилоза, стеарат магния, тальк, кремниевая кислота, стеариновая кислота, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры жирных кислот и пентаэритрита, гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Фармацевтические композиции можно стерилизовать и смешивать, если это желательно, со вспомогательными агентами, такими как связующие вещества, смазывающие вещества, консерванты, дезинтеграторы, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, соли, влияющие на осмотическое давление, буферные вещества и/или красящие вещества и т.п., которые не оказывают вредного действия при взаимодействии с активным соединением. Для парентерального применения, в частности являются подходящими растворы или суспензии для инъекций, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле. Для перорального введения особенно подходящими являются таблетки, драже или капсулы, содержащие тальк и/или углеводородный носитель, или связующее, или т. п., при этом носитель предпочтительно является лактозой, и/или кукурузным крахмалом, и/или картофельным крахмалом. Можно использовать сироп или эликсир или т.п., когда применяют подслащенный носитель. Типичная таблетка, полученная обычным способом таблетирования, включает: Общая масса таблетки, мг - 320 Безводный тиагабин гидрохлорид - 8,35 Полиэтилентликоль 6000, NF - 16,0 Лактоза безводная NF - 279
-Токоферол, Евр.Фарм. - 0,800 Тальк, Евр.Фарм. - 16,0 Изобретение также обеспечивает способ лечения заболеваний, связанных с поглощением гамма-аминомасляной кислоты у млекопитающих, включая людей, способ включает введение эффективного количества безводной кристаллической формы гидрохлорида R(-)-N-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил) бут-3-енил)-нипекотиновой кислоты. Далее изобретение обеспечивает фармацевтически приемлемую безводную кристаллическую форму гидрохлорида R(-)-N-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)бут-3- енил)-нипекотиновой кислоты для терапевтического использования при лечении эпилепсии и других заболеваний, связанных с поглощением гамма-аминомасляной кислоты. ПРИМЕР 1 Тиагабин гидрохлорид (безводный) 100 г моногидрата гидрохлорида тиагабина растворяют в 700 мл 0,2 н. хлористо-водородной кислоты при 55oC. Концентрацию хлористо-водородной кислоты доводят до 1,3 н добавлением концентрированной хлористо-водородной кислоты. Кристаллизация продукта начинается спонтанно в процессе добавления кислоты. Перемешивание продолжают в течение 17 часов при 50oC. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме, получая 95% гидрохлорида тиагабина. Содержание воды по Карлу Фишеру (K.F): < 1%. Результаты рентгеновского анализа: соответствует безводной кристаллической форме. ПРИМЕР 2Тиагабин гидрохлорид (безводный)
Тиагабин гидрохлорид растворяют в 7 мл 0, 25 н. HCl на грамм тиагабина при 55oC. Раствор доводят до 0,8 н с помощью концентрированной хлористо-водородной кислоты. Затем в раствор загружают 0,5 г/л затравочных кристаллов и раствор перемешивают в течение 18 часов при 52oC. Продукт отфильтровывают и сушат при комнатной температуре, получая выход продукта 85%. Результаты рентгеновского анализа соответствуют безводной кристаллической форме продукта. ПРИМЕР 3
Тиагабин гидрохлорид (безводный)
75 г моногидрата гидрохлорида тиагабина растворяют в 613 мл воды при 65oC. Раствор фильтруют и добавляют 37 г концентрированной хлористо-водородной кислоты, растворенной в 115 г воды. Раствор охлаждают до 52oC и перемешивают в течение ночи. Суспензию охлаждают до 40oC и затем продукт отфильтровывают. Фильтровальную лепешку промывают 2 раза 55 г воды, затем сушат в вакууме при 30oC. Содержание воды по Карлу Фишеру: 0%. Результаты рентгеновского анализа: соответствует безводной кристаллической форме. ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия): начало 193oC. ВЭЖХ: чистота 99,9%. ПРИМЕР 4
Тиагабин гидрохлорид (безводный)
10 г моногидрата гидрохлорида тиагабина перемешивают со 100 мл 1 н. хлористо-водородной кислоты при 70oC. Смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи, получая мелкокристаллическую суспензию. Продукт отфильтровывают и промывают водой, затем сушат в вакууме при 40oC. Выход: 9 г ~95%
ВЭЖХ: чистота 99,9%
ДСК: начало 197,8oC
Температурный гравиметрический анализ (ТГА): потеря веса 0,15% при 160oC. Результаты рентгеновского анализа: соответствует безводной кристаллической форме. ПРИМЕР 5
Тиагабин гидрохлорид (безводный)
В колбу емкостью 1 л загружают 50 г этилового эфира тиагабина, 750 мл воды и 11 г концентрированной хлористо-водородной кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и затем отгоняют этанол/воду (общее количество 400 мл) в течение 4 часов. Оставшийся раствор перемешивают при температуре перегонки в течение ночи. Охлаждают до 55-60oC, затем в течение 5 минут добавляют дополнительное количество 37,5 г хлористо-водородной кислоты. Раствор охлаждают до 50-52oC и перемешивают при этой температуре в течение 18 часов. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и промывают 20 мл воды. Продукт сушат в вакууме при комнатной температуре, получая 40,5 г гидрохлорида тиагабина. Выход: 86%. Содержание воды по Карлу Фишеру: 0,4%. Результаты рентгеновского анализа соответствуют безводной кристаллической форме. ПРИМЕР 6
Тиагабин гидрохлорид (безводный)
В колбу емкостью 1 л загружают 50 г этилового эфира тиагабина, 575 мл воды и 25 г концентрированной хлористо-водородной кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа, затем отгоняют этанол/воду (общее количество 200 мл) в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждают до 88oC и добавляют дополнительные 23,5 г концентрированной хлористо-водородной кислоты. Раствор постепенно охлаждают до комнатной температуры (22oС), перемешивая при этом реакционную смесь в течение 18 часов. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и промывают 20 мл воды. Продукт сушат в вакууме при комнатной температуре, получая 42,0 г гидрохлорида тиагабина. Выход: 90%. Содержание воды по Карлу Фишеру: 0,1%. Результаты рентгеновского анализа соответствуют безводной кристаллической форме.
Формула изобретения
Похожие патенты:
Производные 3-н-1,2,3-триазоло-[4,5-d]пиримидина, фармацевтическая композиция и способ их получения // 2174518
Изобретение относится к производным 3-Н-1,2,3-триазоло-[4,5d]-пиримидина общей формулы I, в которой В представляет собой О или СН2; Х выбирают из NR1R2, SR1 и C1-C7-алкила; Y выбирают из SR1, NR1R2 и C1-C7-алкила; R1 и R2 каждый независимо представляет Н или C1-C7-алкил или R1 представляет C1-C7-алкил, необязательно замещенный в алкильной цепи одним атомом О или S или одним или более галогенами, и R2 представляет водород; R3 и R4 оба представляют водород или вместе образуют связь; А представляет СООН, С(О)NН(СН)рСООН, С(О)N[(СН2)q-СООН] 2, С(О)NНСН(СООН)(СН2)rСООН или 5-тетразолил, в которых р, q и r каждый независимо равен 1, 2 или 3, а также их фармацевтически приемлемым солям или эфирам
Изобретение относится к промежуточным соединениям, используемым в синтезе цис-нуклеозидов, их аналогов и производных нуклеозидов высокой чистоты, способу получения этих промежуточных соединений
Изобретение относится к способам получения новых производных 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде R-изомеров общей формулы I, где R1 и R3 одинаковые или различные и означают C1-C8-алкил, который может быть замещен C1-C6-алкоксилом или гидроксилом, R2 - фенил, который может быть замещен галогеном или цианогруппой
Изобретение относится к новым N-замещенным пиперидинилбензоатам ф-лы I, их N-оксидным формам, изомерам и солям, где R1 - галоген, С1-6 алкилсульфониламино, А - двухвалентный радикал -CH2-CH2; -CH2-CH2-CH2- или -CH=CH-; R2 - водород или С1-6 алкилокси; L - радикал формулы -Alk-R4, -Alk-OR5, -Alk-NR6R7; Alk-С1-12 алкандиил; R4 - водород, циано, С1-6 алкилкарбонил, С1-6 алкилоксикарбонил и др
Изобретение относится к производным бензимидазола и их использованию в терапии, в частности, для лечения или профилактики вирусных инфекций, таких как вызываемые вирусами герпеса
Изобретение относится к новым 2,6-диметиланилидам N - циклопропилпиридин-2-карбоновых кислот ф-лы I, где R - циклопропил или метилциклопропил в виде рацемической смеси или отдельные энантиомеры или их соли, которые проявляют повышение антиаритмические и местные анестизирующие свойства и могут найти применение в медицине
Изобретение относится к производным тиофена общей формулы I, в которой R1 представляет формулу A1 - X1 - R3; R2 представляет возможно формулу A2 - X2 - R4; кольцо В представляет 4-10-членное азотсодержащее циклоалкильное кольцо или 5- или 6-членный азотсодержащий ненасыщенный гетероцикл; Ar представляет арильное кольцо или гетероарильное кольцо; A1, A2 и A3 могут быть одинаковы или различны и каждый представляет связь или низшую алкиленовую группу; X1 и X2 могут быть одинаковы или различны и каждый представляет связь или формулу -O-, -S-; R3 и R4 могут быть одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, циклическую имидогруппу или низшую алкильную группу, арильную группу или аралкильную группу, или его фармацевтически приемлемые соли
Изобретение относится к бензотиенилпиперазинам общей формулы I, в которой Х представляет водород или галоген, Y обозначает -СN или -NR1R2, где l обозначает целое число 1 или 2, m обозначает целое число, равное 0, 1 или 2, n обозначает целое число, равное 2, 3 или 4, за исключением случая, когда Y - СN, то n может быть равно также 1, R1 обозначает водород, (С1-С6)алкил или алкоксикарбонил, R2 обозначает водород, (С1-С10)алкилкарбонил, (С3-С12)циклоалкилкарбонил, гидрокси(С1-С6)алкилкарбонил, фенилкарбонил, возможно, замещенный галогеном, трифторметилфенилом, тиенилкарбонил или бензотиенилкарбонил, или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл формулы II, где А обозначает С=0 или СН2, В обозначает С= 0, СНОН, СН2 или СН2СН2 и Z обозначает водород, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты при условии, что, когда Х=Н, n не может быть 4 и R1 и R2 не могут быть оба водородом
Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям с биологической активностью, в частности к замещенным производным пиразола и средству, обладающему гербицидной активностью
Изобретение относится к новым производным пиримидина формул (I-1) и (I-2), где R1 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют независимо водород или C1-С3алкильную группу или, взятые вместе, образуют циклопентильное или циклогексильное кольцо; А представляет группу формулы (II), в которой R1 и R2 представляют независимо друг от друга водород или С1-С3 алкильную группу и R3 представляет водород, С1-С3 алкильную группу или галоген; B представляет 1-(замещенный) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил формулы (III-1) или 7-(замещенный) -4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с)-пиридин-6-ил формулы (III-2), где R6 - водород, или С1-С3алкильную группу, и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают превосходной антисекреторной активностью, к фармацевтическим композициям, содержащим указанный активный ингредиент, и их новым промежуточным соединениям и способам их получения
Изобретение относится к производным бис-бензо- или бензопиридо-пиперидина, пиперидилидена и пиперазина, которые в частности полезны в качестве антагонистов активирующего тромбоциты фактора и антигистамина, а также к их фармацевтическим композициям, способам применения данных производных и к способу их получения
Изобретение относится к новым (2-имидазолин-2-ил)тиено- фуропиридиновым соединениям, интермедиатам, используемым для получения указанных соединений, и способу борьбы с помощью этих соединений с нежелательными однолетними и многолетними растениями, а именно к 6-(2-имидазолин-2-ил)тиено- и фуро[2,3-b] и 5-(2-имидазолин-2-ил)тиено- и фуро[3,2-b]пиридиновым соединениям и соответствующим 2,3-дигидротиено и 2,3-дигидрофуросоединениям со структурными формулами (Ia) и (Ib): где представляет собой одинарную или двойную связь; R1 представляет собой С1-С4 алкил; R2 представляет собой С1-С4 алкил или С3-С6циклоалкил; R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они соединены, могут образовывать С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный метилом; А представляет собой СООR3, CHO, CH2OH, COCH2ОH, CONHCH2CH2OH, CONHOH или R3 водород, С1-С12 алкил, который может быть разорван одним или более атомами кислорода или серы и необязательно замещен одной из следующих групп: С1-С3 алкокси, галогеном, гидроксилом, С3-С6 циклоалкилом, бензилокси, фурилом, фенилом, фурфурилом, галофенилом, низшим алкилфенилом, низшим алкоксифенилом, нитрофенилом, карбоксилом, низшим алкоксикарбонилом, циано, С1-С4 алкилтио или три (низший) алкиламмонием; С3-С6 алкенил, необязательно замещенный одной из следующих групп: С1-С3алкокси, фенилом, галогеном или двумя С1-С3 алкоксигруппами или двумя галогенными группами; С3-С6 циклоаклил, необязательно замещенный одной или двумя С1-С3 алкильными группами; С3-С10 алкинил, необязательно замещенный фенилом, галогеном или СН2ОН; или катион щелочного металла или щелочно-земельного металла, (Са, Ва) марганца, меди, железа, аммония или органического аммония; RС и RD представляют собой Н или СН3; В представляет собой Н; COR4 или SO2R5, при условии, что когда В представляет собой COR4 или SO2R5, а А представляет собой СOOR3, радикал R3 не может быть водородом или солеобразующим катионом; R4 представляет собой С1-С11 алкил, хлорметил или фенил, необязательно замещенный одной хлоро-, одной нитро-, одной метильной или одной метоксигруппой; R5представляет собой С1-С5 алкил или фенил, необязательно замещенный одной метильно, хлоро- или нитрогруппой; W представляет собой 0 или S; Х представляет собой 0, S или когда является одинарной связью, группу S 0; Y и Y', Z и Z' представляют собой водород, галоген, С1-С6алкил, С1-С4 окси (низший) алкил, С1-С6 алкокси, С1-С6 ацилокси, бензоилокси, необязательно замещенный одним или двумя С1-С4 алкильными, С1-С4 алкоксигруппами или галогеном; С1-С4 алкилтио, фенокси, С1-С4галоалкил, С1-С4 галоалкокси, нитро, циано, С1-С4 алкиламино, С1-С4 диалкиламино, С1-С4 алкилсульфонил или фенил, необязательно замещенный одним или более С1-С4 алкилом, С1-С4 алкокси, галогеном или любой комбинацией из этих двух групп, где Y и Z одинаковы при условии, что Y и Z представляют собой водород, галоген, алкил или алкокси, и когда Y и Y' или Z и Z' представляют собой одинаковые группы, то они являются водородом или алкилом; и взятые вместе Y и Z образуют кольцо, в котором YZ имеет структурную формулу -(CH2)n-, где n является целым числом, выбранным из 3 и 4; или -= -= где L, M, Q и R7 каждый представляют собой водород, галоген, нитро, С1-С4 низший алкил, С1-С4 низший алкокси, метокси, фенил и фенокси, при условии, что только один из радикалов L, M, Q или R7 может иметь значение, отличное от водорода, галогена, С1-С4 алкила или С1-С4алкокси; или их пиридин-N-оксидам, когда W представляет собой кислород или серу и А является COOR3; и когда R1 и R2 не одинаковы оптическим изомерам этих соединений, и за исключением того случая, когда R3представляет собой солеобразующий катион, их кислотноаддитивным солям
Изобретение относится к новым производным хлорпиридилкарбонила формулы I, где Het - группа формулы а, b, с, d или е, R1 - водород, незамещенный или замещенный С1 - С6 алкил, причем заместители выбраны из группы, включающей галоид, фенил, циано, С1 - С4 алкокси, С1 - С4 алкилтио, С1 - С4 алкилкарбонил; С2 - С4 алкенил, незамещенный или замещенный С1 - С4 алкоксигруппами; фенил или незамещенный или замещенный 1 или 2 С1 - С4 алкоксигруппами, n = 1 или 2, и их кислотно-аддитивными солями
