2,6-диметиланилиды n-циклопропилпиперидин-2-карбоновых кислот и фармацевтически приемлемые соли с кислотами и способ их получения

 

Изобретение относится к новым 2,6-диметиланилидам N - циклопропилпиридин-2-карбоновых кислот ф-лы I, где R - циклопропил или метилциклопропил в виде рацемической смеси или отдельные энантиомеры или их соли, которые проявляют повышение антиаритмические и местные анестизирующие свойства и могут найти применение в медицине. Способ получения соединений ф-лы I заключается в том, что хлористый 2,6-дибромгексаноил подвергают взаимодействию с 2,6-диметиланилином в апротонном растворителе в присутствии эквивалента второго основания при 0-25^oC с получением 2,6-диметиланилида 2,6-дибромгексановой к-ты, который подвергают циклизации в присутствии циклопропил-или метилциклопропиламина и двух эквивалентов основания в апротонном растворителе при 70-100^oC. 3 с. и 2 з.п.ф-лы, 3 ил.

Изобретение относится к области получения веществ с антиаритмической и местной анастезирующей активностью.

Более конкретно настоящее изобретение предлагает новые циклопропилзамещенные соединения, обладающие антиаритмической и местной анастезирующей активностью, и способ их получения.

Известно до настоящего времени, что группа ингибиторов натриевых каналов характеризуется антиаритмической и местной анастезирующей активностью. С точки зрения последней все эти ингибиторы вызывают снижение сенсориальной (рецепторной) проводимости нервных импульсов близко к месту их введения. Эта активность обратима и эффекты исчезают в течение нескольких минут.

Применение местных анастезирующих средств усилилось за последние несколько лет вследствие их применения в некоторых типах анестезии, например спинномозговой анестезии, плечевой анестезии и т.д., вместе с увеличением хирургических операций на амбулаторных больных и новых, вызывающих меньшее кровотечение хирургических техник, предназначенных для снижения больничных расходов.

Терапевтическое семейство местных анастезирующих средств характеризуется, с одной стороны, экстенсивным применением его в различных областях хирургии и, с другой стороны, большим числом известных соединений с местной анастезирующей активностью. Несмотря на большое число известных соединений, врачи могут выбрать только несколько из них, не более 3 или 4 соединений в настоящее время доступны в продаже. Среди них наиболее применяемыми являются мепивакаин и бупивакаин, которые обеспечивают прекрасные результаты у большинства пациентов. Однако в 5-10% случаев наблюдается побочное действие, особенно у пациентов, когда в готовую препаративную форму добавляют адреналин с целью увеличения продолжительности анастезии.

В действительности большинство местных анастезирующих средств, которые известны, очень быстро вступают в процесс обмена веществ и, кроме того, они повышают кровоток в области инъекции, что заставляет вводить в готовые препаративные формы сосудосуживающее средство. Следовательно, можно заключить, что было бы желательно исключить сердечный риск, который определяется применением адреналина, при поддерживании продолжительности действия анастезирующих средств.

Авторы настоящего изобретения пришли к заключению, что введение циклопропильной группы в общую структуру местных анастезирующих средств семейства мепивакаина и бупивакаина оказывает благотворное влияние на активность и продолжительность действия. Циклопропильная группа характеризуется фактически тем, что она обладает липофильными свойствами, подобными свойствам соответствующих алкильных групп нормального строения, но в то же время повышает устойчивость к метаболизму и улучшает распределение в органических жидкостях.

Следовательно, настоящее изобретение предлагает новые продукты, которые содержат циклопропильные группы, обладают местными анастезирующими и антиаритмическими свойствами и характеризуются большой продолжительностью действия без необходимости применения сосудосуживающих средств.

Таким образом, настоящее изобретение относится к новым циклопропилзамещенным соединениям, способу их получения и применению их в качестве антиаритмических и местных анастезирующих средств.

Новые циклопропилзамещенные соединения настоящего изобретения характеризуются тем, что они имеют следующую общую формулу (I) где R представляет собой циклопропил или метилциклопропил, причем эта формула (I) включает рацемические смеси, а также их отдельные энантиомеры или оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли с кислотами, в частности гидрохлорид.

Соединения формулы (I), которые имеют химическое наименование N-(циклопропил- или метилциклопропил) пиперидин-2-карбоксанилидами, получают тем, что реакцией хлористого 2,6-дибромгексаноила с 2,6-диметиланилином в подходящем растворителе и в присутствии эквивалента второго основания при температуре между 0^o и 25^oC сначала получают 2,6-диметиланилид 2,6-дибромгексановой кислоты, который обрабатывают для циклизации циклопропил- или метилциклопропиламином, получая N-циклопропил- или N-метилциклопропил-dl-пиперидин-2-карбокс-(2,6-диметиланилид).

Это соединение можно превратить в соответствующую фармацевтически приемлемую соль с кислотой обычными способами. Так, например, соответствующий гидрохлорид получают реакцией его с сухой хлористоводородной кислотой в ацетоне.

В реакции хлористого 2,6-дибромгексаноила с 2,6-диметиланилином можно применять любое подходящее основание, которое не препятствует проведению реакции. В частности, можно применять триметиламин и пиридин. Применяемый в этой реакции растворитель должен быть апротонным растворителем.

Реакцию 2,6-диметиланилида 2,6-дибромгексановой кислоты с циклопропил- или метилциклопропиламином (который можно представить общей формулой R-NH₂, где R, имеет указанные выше значения) можно проводить или с применением избытка R-NH₂ (3 эквивалента на 1 эквивалент анилида) или с применением одного эквивалента R-NH₂ и двух эквивалентов другого пригодного основания, аналогичного основанию, применяемому на первой стадии способа получения. Кроме того, эту реакцию проводят также в апротонном растворителе и при температуре от 70 до 100^o приблизительно. Указанным апротонным растворителем может быть диоксан, ацетонитрил или подобный растворитель.

Продукты обоих стадий способа легко выделить удалением из реакционной смеси растворителя и перемешиванием остатка с водой для растворения образованных солей с последующим фильтрованием и очисткой обычным способом, обычно перекристаллизацией в подходящем растворителе.

Энантиомеры или оптические изомеры по отдельности можно получить проведением указанного способа получения стереоселективным образом или выделением индивидуальных оптических изомеров из рацемической смеси обычными методиками, например фракционной кристаллизацией, хроматографией и т.д.

На фиг. 1 представлен график поверхностной анастезирующей активности вещества IQB-9302 по изобретению в сравнении с активностью мепивакаина.

На фиг. 2 представлен график внутридермальной местной анастезирующей активности соединений IQB-9301 и IQB-9302 изобретения в сравнении с активностью мепивакаина.

На фиг. 3 представлен другой график интрадермальной местной анастезирующей активности соединений изобретения IQB-9301 и IQB-9302 в сравнении с мепивакаином при концентрациях, отличающихся от концентраций, применяемых по фиг. 2.

Следующие примеры описывают подробно изобретение без ограничения его объема.

Пример 1. Получение гидрохлорида d1-N-циклопропилпиперидин-2-карбокс-(2,6-диметиланилида) (IQB-9301).

А) Получение 2,6-диметиланилида 2,6-дибромгексановой кислоты.

Смесь 4,04 г (0,04 моль) триэтиламина и 4,84 г (0,04 моль) 2,6-диметиланилина в 10 мл дихлорметана добавляют по каплям в 11,3 г (0,40 моль) хлористого 2,6-дибромгексаноила, растворенного в 50 мл дихлорметана, при перемешивании и охлаждении в ледяной бане. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин.

Растворитель удаляют в вакууме и остаток перемешивают с водой. Образовавшийся белый твердый продукт отделяют фильтрованием и промывают этанолом и диэтиловым эфиром. Продукт перекристаллизуют из этанола. Получают 10,5 г.

Выход 70%.

¹H ЯМР-спектр: (Cl₃CD) 300 Мгц δ в млн^-1 7,71 (с, 1H), 7,25-7,05 (м, 3H), 4,5 (м, 1H), 3,43 (т, 2H), 2,23 (с, 6H), 2,40-1,50 (м, 6H).

B) Получение d1-N-циклопропилпиперидин-2-карбоксил-(2,6-диметиланилида).

4,04 г (0,04 моль) триэтиламина и 1,19 г (0,021 моль) циклопропиламина добавляют в раствор 7,54 г (0,02 моль) 2,6-диметиланилида 2,6-дибромгексановой кислоты в 100 мл диоксана. Реакционную смесь осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. Затем ее оставляют для охлаждения и образовавшийся бромгидрат триэтиламина отделяют фильтрованием.

Фильтрат выпаривают в вакууме и остаток перемешивают с водой и фильтруют. Полученную твердую часть растворяют в 50 мл 0,1N HCl и раствор экстрагируют дихлорметаном. Кислотный раствор нейтрализуют при помощи NaOH и твердую часть отделяют фильтрованием.

Ее очищают промыванием горячим н-гексаном и пропусканием через силикагель с применением смеси дихлорэтана и ацетона (95:5) в качестве элюента. Получают 4 г белого твердого продукта.

Выход: 73% Т. пл.: 175-176^oC ¹H ЯМР-спектр: (Cl₃CD) 300 Мгц δ в млн^-1 8,54 (с, 1H), 7,06 (м, 3H), 3,56 (м, 1H), 3,09-2,84 (м, 2H), 2,48 (м, 1H), 2,22 (с, 6H), 1,89-1,35 (м, 6H), 0,62-0,44 (м, 4H).

C) Получение гидрохлорида d1-N-циклопропилпиперидин-2-карбоксил-(2,6-диметиланилида) (IQВ-9301) 3,5 г основания, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 50 мл ацетона. Через раствор пропускают поток сухой хлористоводородной кислоты. Образованный гидрохлорид отделяют фильтрованием и промывают ацетоном. Для перекристаллизации применяют абсолютный этанол. Получают 3,2 г продукта.

Выход: 80%.

Т.пл.: 249-250^oC ¹H ЯМР-спектр; (DMSO-d₆) 300 Мгц δ в млн^-1 10,46 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 7,06 (м, 3H), 4,39 (м, 1H), 3,26 (м, 2H), 2,89 (м, 1H), 2,16 (м, 6H), 1,95-0,77 (м, 10H).

Пример 2. Получение гидрохлорида d1-N-метилциклопропилпиперидин-2-карбоксил-(2,6-диметиланилида) (IQB-9302).

В условиях, описанных в части B примера 1, из 7,54 г (0,02 моль) 2,6-диметиланилида 2,6-дибромгексановой кислоты и 1,42 г (0,02 моль) метилциклопропиламина и 4,04 г (0,04 моль) триэтиламина получают соответствующее основание. Масса продукта 4,4 г.

Выход: 77%.

Т.пл.: 123-124^oC.

¹H ЯМР-спектр: (DMSO-d₆) 300 Мгц δ в млн^-1 8,20 (с, 1H), 7,05 (м, 3H), 3,43 (2т, 1H), 2,95 (м, 2H), 2,24 (д, 6H), 2,09 (м, 2H), 1,99-1,31 (м, 6H), 0,89 (м, 1H), 0,57 (дд, 2H), 0,15 (дд, 2H).

Получение гидрохлорида d1-N-метилциклопропилпиперидин-2-карбокс-(2,6-диметиланилида) (IQB-9302).

Поток сухой хлористоводородной кислоты пропускали через 2,5 г основания, полученного на указанной выше стадии и растворенного в ацетоне.

Перекристаллизацией из этанола получили 2,2 г продукта.

Выход: 80%.

Т.пл. 264-265^oC.

¹H ЯМР-спектр: (DMSO-d₆) δ в млн^-1 10,62 (с, 1H), 9,84 (с, 1H), 7,08 (м, 3H), 4,27 (м, 1H), 3,10 (м, 2H), 2,89 (м, 2H), 2,14 (м, 1H), 2,06 (м, 6H), 1,90-1,00 (м, 6H), 0,68 (т, 2H), 0,36 (т, 2H).

Сравнительный пример местной анастезирующей активности соединений изобретения.

Поверхностная анастезия у кроликов.

Местное анастезирующее действие соединений изобретения сравнивали с действием имеющегося в продаже мепивакаина в соответствии с методом Pose (1931) по ингибированию пальпебрального рефлекса. В нормальных условиях стимулирование (раздражение) роговицы глаз кролика при помощи волоска вызывает закрывание века. Если роговицу предварительно подвергали действию местного анастезирующего средства, то рефлекс не воспроизводился однократным стимулированием. Чтобы вызвать его, стимулирование нужно повторить определенное число раз и, если анастезия глубокая, видно, что роговица практически невосприимчива.

В этом изучении применяли следующие концентрации лекарственных средств, %: - Мепивакаин 1 - IQB-9301 1
- IQB-9302 1
которые вводили в объеме 0,1 мл в один из глаз серии кроликов Albino из Новой Зеландии. Стимулирование начинали через 2 мин. после введения лекарственного средства и продолжали до полного восстановления пальпебрального рефлекса.

Для каждого из лекарственных средств применяли 5 - 7 животных.

Анастезия инфильтрацией.

Применяли морские свинки Albino обоих полов с массой тела от 400 до 600 г, волосяной покров которых удаляли за день до эксперимента. Применяемые лекарственные средства (мепивакаин, IQB-9301 и IQB-9302) инъецировали в объеме 0,2 мл интрадермально в 4 места задней части. Для контроля применяли тот же объем физиологического раствора. Анастезирующее действие оценивали по записи ответных реакций (все или совсем нет) на стимул (раздражитель) (6 уколов в каждое место), вызываемый в интервалах через 5 мин в течение 30 мин.

Применяли следующие лекарственные средства, %:
- Мепивакаин 1
- IQB-9301 1
- IQB-9302 1
- IQB-9302 0,5
- IQB-9302 0,1
Для каждой из этих концентраций применяли группу из 8 животных.

На фиг. 1, 2 и 3 суммированы результаты, полученные с применением продуктов изобретения, в сравнении с мепивакаином, одним из ранее описанных местных анастезирующих средств.

1% мепивакаина эффективно ингибировал глаз кроликов только у 80% животных. Кроме того, действие его было скорее мимолетным, исчезая через 10 мин. Соединение IQB-9301 было практически неэффективным в этом испытании. Напротив, соединение IQB-9302 показало 100% эффективности, поддерживая сильное анастезирующее действие в течение более чем 45 мин.

На фиг. 2 показано, что 1% IQB-9301 и мепивацина были одинаково эффективны в анастезировании инфильтрацией. В обоих случаях достигалась 100%-ная эффективность в течение 10-15 мин. Соединение IQB-9302 было много более эффективным, чем другие два продукта при той же концентрации: через 60 мин анастезирующее действие было все еще 100%.

На фиг. 3 показано сравнительное действие 1% мепивакаина и 0,5 и 0,1% IQB-9302. Обе концентрации IQB-9302 были более эффективны, чем мепивакаин. При концентрации 0,5% соединение IQB-9302 поддерживало 100% действия через 60 мин.

Эти результаты позволяют сделать следующие выводы:
- два продукта по изобретению действуют в качестве сильных местных анастезирующих средств одинаково с мепивакаином или сильнее его;
- начало действия для трех продуктов практически одно и то же;
- соединение IQB-9302 в 5-15 раз действует сильнее, чем мепивакаин, поскольку при концентрации его в 10 раз меньше наблюдается более сильное действие;
- продолжительность действия IQB-9302 также больше, чем у мепивакаина (в 2-5 раз).

Формула изобретения

1. 2,6-Диметиланилиды N-циклопропилпиперидин-2-карбоновых кислот общей формулы (I)

где R представляет собой циклопропил или метилциклопропил,
в виде рацемической смеси, а также их отдельные энантиомеры или оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли с кислотами.

2. Соединения по п.1, которые выбраны из группы, включающей dl-N-циклопропилпиперидин-2-карбоксо-2,6-диметиланилид или его оптические изомеры (d) и (l), гидрохлорид dl-N-циклопропилпиперидин-2-карбоксо-2,6-диметиланилида или его оптические изомеры (d) и (l), dl-N-метилциклопропилпиперидин-2-карбоксо-2,6-диметиланилид или его оптические изомеры (d) и (l), гидрохлорид dl-N-метилциклопропилпиперидин-2-карбоксо-2,6-диметиланилида или его оптические изомеры (d) и (l).

3. Способ получения 2,6-диметиланилидов N-циклопропилпиперидин-2-карбоновых кислот общей формулы (I)

где R представляет собой циклопропил или метилциклопропил,
в виде рацемической смеси, а также их отдельных энантиомеров или оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей с кислотами, отличающийся тем, что хлористый 2,6-дибромгексаноил подвергают взаимодействию с 2,6-диметиланилином в апротонном растворителе в присутствии эквивалента второго основания при температуре 0 - 25^oC с получением 2,6-диметиланилида 2,6-дибромгексановой кислоты, который подвергают циклизации в присутствии циклопропил- или метилциклопропиламина и двух эквивалентов основания в апротонном растворителе при 70 - 100^oC, образующийся 2,6-диметиланилид N-циклопропил- или N-метилциклопропил-dl-пиперидин-2-карбоновой кислоты выделяют или в случае необходимости превращают его в фармацевтически приемлемую соль с кислотой и/или разделяют рацемическую смесь на ее энантиомеры или оптические изомеры.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что соединение формулы (I) выбрано из группы, включающей dl-N-циклопропилпиперидин-2-карбоксо-2,6-диметиланилид или его оптические изомеры (d) и (l), гидрохлорид dl-N-циклопропилпиперидин-2-карбоксо-2,6-диметиланилид или его оптические изомеры (d) и (l), dl-N-метилциклопропилпиперидин-2-карбоксо-2,6-диметиланилид или его оптические изомеры (d) и (l), гидрохлорид dl-N-метилциклопропилпиперидин-2-карбоксо-2,6-диметиланилид или его оптические изомеры (d) и (l).

5. 2,6-Диметиланилиды N-циклопропилпиперидин-2-карбоновых кислот общей формулы (I)

где R представляет собой циклопропил или метилциклопропил,
в виде рацемической смеси, а также их отдельные энантиомеры или оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли с кислотами, проявляющие антиаритмические и местные анестезирующие свойства.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3