Составы эстрамустина с улучшенными фармацевтическими свойствами

 

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное эстрамустина и циклодекстрин, в частности, для получения лекарственного средства, пригодного для перорального введения производного эстрамустина пациенту, страдающему от опухоли. Средство обладает более высокой биодоступностью. 2 с. и 10 з. п. ф-лы, 23 табл.

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим производное эстрамустина и циклодекстрин.

Циклодекстрины [здесь и ниже ЦД (CD)] - хорошо известные олигосахариды, состоящие из D-глюкозных остатков, имеющие структуру с цилиндрической пустотой, способную включать различные гостевые молекулы. В самом деле, одно из самых интересных свойств ЦД заключается в их особенности образовывать включения или комплексы. Это взаимодействие сильно зависит от гидрофобности молекулы гостя, пространственного затруднения между лекарственным средством и ЦД и размера ЦД полости. Так или иначе, этот тип комплексообразования придает новые физико-химические свойства лекарственным средствам, и его интенсивно используют в фармацевтической области для улучшения растворимости и стабильности активных лекарственных веществ [O. Bekers et al. , Drug Dev. Ind. Pharm. , 17, 1503 (1991); J. Szejtli, Pharm. Tech. Int. , Febrary 1991, 15] и, как следствие, их характеристик растворения и биодоступности.

Более обычно, комплексообразование лекарственное средство - ЦД используют для улучшения биодоступности активных молекул, имеющих очень низкую растворимость в воде, но хорошую скорость абсорбции (всасывания) через биологические мембраны [D. Duchene et al. , STP Pharma, 323 (1985)] . Указанные комплексы включения обычно получают в жидкой среде, и затем после высушивания их получают в форме порошка.

Пригодны различные способы получения твердых соединений включения, такие как смешение [K. Uekama et al. Int. J. Pharm. , 10, 1 (1982)] , соосаждение [K. Uekama et al. Int. J. Pharm. , 16, 327 (1983)] , сушка распылением [H. P. R. Bootsma et al. , Int. J. Pharm. , 51, 213 (1989)] , сушка замораживанием [P. Chiesi et al. , Патент США 4603123, 29 июля (1986)] .

В некоторых случаях образование комплекса в твердой фазе является термодинамически самопроизвольным и включение обычно может быть достигнуто путем растирания [C. Torricelli et al. Int. J. Pharm. , 71, 19 (1991)] .

Нами неожиданно обнаружено, что характеристики биодоступности некоторых лекарственных средств могут быть еще улучшены с помощью ЦД также для молекул с высокой растворимостью в воде, что теоретически не требует какого-либо конкретного подхода, в частности предназначенного для улучшения их растворимости или их скорости растворения из терапевтической лекарственной формы.

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное эстрамустина и циклодекстрин.

Производными эстрамустина в соответствии с изобретением являются, например, соединения формулы (I) где R обозначает где R₁ представляет C₁-C₄ алкил и n = 0, 1 или 2, и фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными производными эстрамустина являются соединения формулы (I), где R обозначает т. е. Эстрамустин-17-фосфат, и его натриевая соль, т. е. Эстрамустин-17-динатрий фосфат; или где R обозначает т. е. Эстрамустин-17-L-аланинат, или его метансульфонатная соль, т. е. Эстрамустин-17-L-аланинат метансульфонат.

Эстрамустин-17-фосфат динатриевая соль (Патент Великобритании 1016959) является лекарственным средством, используемым при опухоли простаты, наиболее широко при лечении пациентов, которых нельзя далее лечить гормонами, и пациентов с плохим прогнозом. Лекарственное средство применяется для всех пациентов, у которых болезнь распространилась через метастатические опухоли. По мере того как опухоль уменьшается, боль, вызываемая опухолью, также ослабевает. Несмотря на эффективность при лечении и способность к всасыванию через желудочно-кишечную стенку, Эстрамустин-17-фосфат динатриевая соль имеет сильные ограничения при пероральном введении вследствие его взаимодействия с пищей и питьем; необходимо вводить лекарственный препарат натощак для того, чтобы избежать повторного осаждения лекарственного препарата, которое вызывается катионами и, в частности, ионами кальция [P. O. Gunnarsson et al. , Europ. J. Clin. Pharm. , 38, 189 (1990)] .

Этот факт существенно понижает биодоступность лекарственного средства и вызывает побочные эффекты в желудочно-кишечном тракте.

Эстрамустин-17-L-аланинат (патентная заявка EP 351561) имеет те же самые терапевтические показания, что и Эстрамустин-17-фосфат динатриевая соль, и ему присущ тот же самый недостаток, связанный с переосаждением, но вызываемым анионами, такими как ионы хлора.

Данное изобретение, главным образом, относится к использованию любого ЦД, природного (α-ЦД, β-ЦД и γ-ЦД), синтетического или полусинтетического (как, например, гидроксипропил-β-ЦД или диметил-β-ЦД) или дегидратированного [A. Martini et al. , Патент США 5126333, 30 июня (1992)] .

В частности, предпочтительными циклодекстринами являются β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин.

Авторами неожиданно было обнаружено, что, когда циклодекстрины смешивают с Эстрамустин-17-фосфат динатриевой солью, растворимость лекарственного средства сама по себе существенно не изменяется, но эффекты повторного осаждения лекарственного средства, вызываемого катионами, совсем незначительны, поскольку циклодекстрины способны загородить участок взаимодействия Эстрамустин-17-фосфата с кальцием или другими катионами.

Образование комплекса в растворе между лекарственным средством и соответствующим циклодекстрином может предотвратить повторное осаждение свободного лекарственного средства или соли лекарственного средства в физиологических условиях.

Это явление может иметь большое преимущество при введении лекарственного средства, делая его биодоступность более высокой независимо от условий пустого/непустого желудка.

Циклодекстрины неожиданно оказались способными не только предотвращать повторное осаждение Эстрамустин-17-фосфата в присутствии катионов, но, кроме того, позволять поступать в раствор лекарственному средству, когда, например, ионы кальция присутствуют в среде растворения, и повторно растворять уже обрадованный осадок Эстрамустин-17-фосфата с кальцием.

Показано, что циклодекстрины взаимодействуют с Эстрамустин-17-L-аланинатом, предотвращая повторное осаждение различными видами анионов.

Кроме того, необходимо обратить внимание на то, что для этого применения нет необходимости получать комплекс между лекарственным средством и циклодекстрином в твердом состоянии, а достаточно ввести простую физическую смесь из двух химических компонентов.

Соотношение между лекарственным средством и циклодекстрином может варьироваться, например, от 1: 0,5 до 1: 10 (молярное отношение). Предпочтительное молярное соотношение составляет от 1: 1 до 1: 4. Подходящий диапазон составляет от 1: 1 до 1: 2.

Фармацевтический состав, содержащий композицию изобретения лекарственное средство - циклодекстрин, которая входит в объем изобретения, может быть получен следующими известными и обычными способами. Предлагаемая система лекарственное средство - циклодекстрин может быть использована для получения твердого, полутвердого или жидкого составов для пероральных лекарственных форм, например таблеток, твердых или мягких желатиновых капсул, саше и т. д. , с добавлением или без добавления одного или более наполнителей, обычно используемых для фармацевтических составов. Могут присутствовать фармацевтически приемлемые носители или разбавители.

Доза зависит от возраста, веса, состояний пациента и пути введения. Например, доза, предназначенная для перорального введения людям, составляет от 50 до 1500 мг ежедневно.

Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции, указанной выше, для использования в способе лечения человека или животного с помощью терапии, в частности для лечения опухоли.

Данное изобретение также относится к применению циклодекстрина при получении лекарственного препарата, пригодного для перорального введения производного острамустина пациенту, причем указанный лекарственный препарат содержит производное эстрамустина и циклодекстрин, и к применению циклодекстрина при получении лекарственного препарата для лечения опухоли, причем лекарственный препарат содержит производное эстрамустина и циклодестрин.

Композиция по настоящему изобретению может быть использована в способе лечения или предотвращения опухоли, который включает введение субъекту, страдающему от нее или предрасположенному к ней, эффективного количества композиции.

Следующие примеры представлены только с целью лучшей иллюстрации данного изобретения, но их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.

Пример 1. К раствору HCl/KCl буфера (I = 0,1) с pH 3,1, содержащему 640 мкг/мл Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS), добавляют соответствующие количества хлорида кальция, для того чтобы достигнуть молярное отношение лекарственное средство: соль в интервале от 1: 0 до 1: 1. Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.

Результаты приведены в Таблице 1.

Пример 2. К раствору HCl/KCl буфера (I = 0,1) с pH 3,1, содержащему около 1 мг/мл Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и различные количества циклодекстринов: β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), добавляют соответствующие количества хлорида кальция, для того чтобы молярное отношение лекарственное средство: соль было 1: 1. Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.

Результаты представлены в Таблицах 2a, 2b и 2c.

Пример 3. К раствору HCl/KCl буфера (I = 0,1) с pH 3,1, содержащему около 1 мг/мл Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и различные количества циклодекстринов: β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), добавляют соответствующие количества хлорида кальция, для того чтобы получить молярное отношение лекарственное средство: соль 1: 2. Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.

Результаты представлены в Таблицах 3a, 3b и 3c.

Пример 4. К раствору HCl/KCl буфера (I = 0,1) с pH 3,1, содержащему около 1 мг/мл Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) различные количества циклодекстринов: β-циклодекстрин (β-ЦД) или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), добавляют соответствующие количества хлорида кальция, для того чтобы получить молярное отношение лекарственное средство: соль 1: 4. Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.

Результаты представлены в Таблицах 4a, 4b и 4c.

Пример 5. К раствору HCl/KCl буфера (I = 0,1) с pH 3,1, содержащему около 1 мг/мл Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и 1 моль хлорида кальция на моль ЭФС, добавляют различные количества циклодекстринов: β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), для того чтобы получить молярные отношения лекарственное средство: соль от 1: 0 до 1: 4, для оценки солюбилизирующих свойств циклодекстринов в растворении предварительно образованного осадка ЭФС с кальцием. Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.

Результаты представлены в Таблицах 5a, 5b и 5c.

Пример 6. К раствору HCl/KCl буфера (I = 0,1) с pH 3,1, содержащему около 1 мг/мл Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и 2 моль хлорида кальция на моль ЭФС, добавляют различные количества циклодекстринов: β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), для того чтобы молярные отношения лекарственное средство: соль было от 1: 0 до 1: 4, для оценки солюбилизирующих свойств циклодекстринов в растворении предварительно образованного осадка ЭФС с кальцием. Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.

Результаты представлены в Таблицах 6a, 6 и 6c.

Пример 7. К раствору HCl/KCl буфера (I = 0,1) с pH 3,1, содержащему около 1 мг/мл Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и 4 моль хлорида кальция на моль ЭФС, добавляют различные количества циклодекстринов: β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), для того чтобы молярные отношения лекарственное средство: соль было от 1: 0 до 1: 4, для оценки солюбилизирующих свойств циклодекстринов в растворении предварительно образованного осадка ЭФС с кальцием. Образцы фильтруют и количество Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.

Результаты представлены в Таблицах 7a, 7b и 7c.

Пример 8. Тест на скорость растворения проводили, сравнивая характеристики уже продаваемого, свободного циклодекстрина, состава Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли, и состава, содержащего Эстрамустин-17-фосфат динатриевая соль: гидроксипропил-β-циклодекстрин (ЭФС/ГП-β-ЦД) в молярном соотношении 1: 2. Условия соответствовали тесту на скорость растворения USP XII N 1 (способ корзины) в погруженных состояниях, 37^oC, 100 об. /мин, HCl/KCl буфер pH 3,1 (I = 0,1) с 1 моль хлорида кальция в среде растворения на моль лекарственного средства.

Результаты показаны в Таблице 8.

Пример 9. Тест на скорость растворения проводили, сравнивая характеристики различных составов Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС), содержащих различные циклодекстрины: β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропип-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД), γ-циклодекстрин (γ-ЦД) или дегидратированный β-циклодекстрин (де-β-ЦД) в молярном отношении 1: 2 с лекарственным средством. Условия соответствовали тесту на скорость растворения USP XII N 1 (способ корзины) в погруженных состояниях, 37^oC, 100 об. /мин, HCl/KCl буфер pH 3,1 (I = 0,1) с 1 моль хлорида кальция в среде растворения на моль лекарственного средства.

Результаты показаны в Таблице 9.

Пример 10. Тест на скорость растворения проводили, сравнивая характеристики различных составов Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС), содержащих различные циклодекстрины: β-циклодекстрин (β-ЦД) или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД), в 1: 2 молярном отношении с лекарственным средством. Условия соответствовали тесту на скорость растворения USP XII N 1 (способ корзины) в погруженных состояниях, 37^oC, 100 об. /мин, HCl/KCl буфер pH 6,8 (I = 0,1) с 1 моль хлорида кальция в среде растворения на моль лекарственного средства.

Результаты показаны в Таблице 10.

Пример 11. Тест на скорость растворения проводили, сравнивая характеристики различных составов Эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС), содержащих различные циклодекстрины: β-циклодекстрин (β-ЦД) или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД), в 1: 2 молярном отношении с лекарственным средством. Условия соответствовали тесту на скорость растворения USP XII N 1 (способ корзины) в погруженных состояниях, 37^oC, 100 об. /мин, HCl/KCl буфер pH 3,1 (I = 0,1) с 5 моль хлорида кальция в среде растворения на моль лекарственного средства.

Результаты показаны в Таблице 11.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая эффективное количество эстрамустина и циклодекстрина с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, в которой производное эстрамустина и циклодекстрин находятся в виде физической смеси или предварительно приготовленного комплекса.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где производным эстрамустина является Эстрамустин-17-фосфат или Эстрамустин-17-фосфат динатриевая соль.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где производным эстрамустина является Эстрамустин-17-L-аланинат или Эстрамустин-17-L-аланинат метансульфонатная соль.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где циклодекстрином являются α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, частично этерифицированный β-циклодекстрин или диметил-β-циклодекстрин.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где циклодекстрином является β-циклодекстрин.

6. Фармацевтическая композиция по п. 4, где циклодекстрином является гидроксипропил-β-циклодекстрин.

7. Фармацевтическая композиция по п. 4, где циклодекстрином является γ-циклодекстрин.

8. Фармацевтическая композиция по п. 4, где циклодекстрином является дегидрированный циклодекстрин.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, где молярное отношение производного эстрамустина к циклодекстрину составляет от 1: 0,5 до 1: 10.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, характеризующаяся тем, что она предназначена для лечения опухолей.

11. Применение циклодекстрина в качестве ингибитора осаждения производного эстрамустина в желудочно-кишечном тракте при получении лекарственного препарата, содержащего производное эстрамустина, предназначенного для перорального введения пациенту, в котором циклодекстрин и производное эстрамустина находятся в виде комплекса или физической смеси.

12. Применение циклодекстрина по п. 12, где указанный препарат используется для лечения опухоли.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17