Препарат для ингаляции, имеющий насыпную объемную плотность от 0,28 до 0,38 г/мл, содержащий формотерол

 

Изобретение относится к медицине, в частности к препарату для ингаляции, представляющему собой сухую порошкообразную композицию, содержащую формотерол и вещество-носитель, которые находятся в тонкоизмельченной форме, причем препарат имеет насыпную объемную плотность 0,28 - 0,38 г/мл и является полезным при лечении респираторных расстройств, а также относится к способу получения композиции и к способу лечения пациента, страдающего респираторным расстройством. Препарат дает улучшенную дисперсию лекарства. 3 с. и 4 з.п.ф-лы.

Область изобретения В настоящем изобретении предлагается новый фармацевтический препарат, его получение и его применение.

В препараты сильнодействующих лекарств для введения путем ингаляции, как правило, включают носители, такие как лактоза, из-за того, что существует проблема получения точных доз. Когда такие лекарства разбавлены, отклонения в массе препарата приводят к меньшей степени отклонений в дозировке лекарства, чем у неразбавленных. Эти препараты, как правило, состоят из крупных частиц носителя и мелких частиц лекарства, и такая комбинация общеизвестна как "назначаемая смесь".

В изобретении предлагается усовершенствованный препарат, который, как обнаружено, в системах, разработанных для имитации ингаляции, дает улучшенную дисперсию лекарства.

Описание изобретения По изобретению предлагается сухая порошкообразная композиция, содержащая активное вещество, которое представляет собой формотерол (formoterol), его фармацевтически приемлемую соль или его сольват или сольват такой соли, и вещество-носитель, которые находятся в тонкоизмельченной форме, причем этот препарат имеет насыпную объемную плотность 0,28 - 0,38 г/мл, предпочтительно 0,30 - 0,36 г/мл.

Насыпную объемную плотность по настоящему изобретению измеряют, используя известные методики, например те, которые описаны в "Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders" L Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, pp. 84-86.

Подходящие физиологически приемлемые соли формотерола включают в себя соли присоединения к кислоте, полученные из неорганических и органических кислот, например хлорид, бромид, сульфат, фосфат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, бензоат, 4-метоксибензоат, 2- или 4-гидроксибензоат,4-хлорбензоат, п-толуолсульфонат, метансульфонат, аскорбат, ацетат, сукцинат, лактат, глутарат, глюконат, трикарбаллилат, гидроксинафталин-карбоксилат или олеат или их сольваты. Предпочтительно активное вещество представляет собой формотерола фумарат, особенно в виде дигидрата.

Вещество-носитель предпочтительно представляет собой моно-, ди- или полисахарид, сахарный спирт или другой полиол. Подходящими носителями являются, например, лактоза, глюкоза, раффиноза, мелецитоза, лактит, мальтит, трегалоза, сахароза, маннит и крахмал. В частности, предпочтительной является лактоза, особенно в форме моногидрата.

Оба ингредиента препарата по изобретению должны находиться в тонкоизмельченной форме, то есть их массовый средний диаметр должен, как правило, составлять менее 10 мкм, предпочтительно 1 - 7 мкм при измерении с помощью лазерного дифракционного инструмента или счетчика частиц. Эти ингредиенты можно получить в виде частиц желаемого размера, используя способы, известные специалистам, например перемалывание, микронизацию или прямое осаждение.

Препарат композиции по изобретению предпочтительно готовят так, чтобы суточная доза содержала от 5 до 250 нмоль, более предпочтительно 15 - 120 нмоль активного вещества. Когда активное вещество представляет собой формотерола фумарата дигидрат, предпочтительно препарат композиции готовят так, чтобы суточная доза содержала 3 - 96 мкг, более предпочтительно 3 - 48 мкг и наиболее предпочтительно 3 - 24 мкг формотерола фумарата дигидрата. Более предпочтительно препарат композиции готовят так, чтобы получить стандартные дозы по 3, 4,5, 6, 9 или 12 мкг формотерола фумарата дигидрата. Предпочтительно препарат композиции готовят так, чтобы каждая стандартная доза содержала от 50 мкг до 25 мг вещества-носителя, более предпочтительно от 50 мкг до 10 мг, наиболее предпочтительно 100 - 4000 мкг.

Далее по изобретению предлагается способ получения композиции по изобретению, при котором: (а) микронизируют активное вещество и вещество-носитель; (б) возможно приводят этот продукт в соответствие с нормами и (в) сферонизируют до тех пор, пока не будет получена желаемая объемная плотность.

Этот способ предпочтительно включает в себя дополнительно стадию повторной микронизации низкой энергии после стадии (б).

Препарат по изобретению можно производить с помощью общепринятых методик, которые сами по себе являются известными. При таких способах производства, как правило, микронизируют ингредиенты до требуемого размера, удаляют любые аморфные области на частицах, полученных, например, с помощью способов, описанных в WO 92/18110 или WO 95/05805, а затем агломерируют, сферонизируют и просеивают полученный порошок. Размер полученных агломератов предпочтительно находится в пределах от 100 до 2000 мкм, более предпочтительно от 100 до 800 мкм. Объемную плотность полученного препарата можно регулировать с помощью варьирования компонентов и способа эмпирическим путем, например, объемную плотность можно увеличить путем увеличения времени, в течение которого происходит вращение частиц в сферонизирующем аппарате.

При смешивании двух твердых веществ одной из наиболее важных черт является обеспечение однородности состава. Главной проблемой, встречающейся при смешивании мелких порошков, является неспособность смесителей разбивать агломераты порошка. Обнаружено, что стадия повторной микронизации с низким потреблением энергии после стадии приведения мелкого порошка в соответствие с нормами является благоприятной. Как правило, ее следует проводить, используя достаточно энергии, чтобы разбить агломераты порошка, но не с таким количеством энергии, которое влияло бы на размер самих частиц. Такая стадия дает композицию, где активное вещество и вещество-носитель по существу однородно распределены, например относительное стандартное отклонение составляет менее чем 3% (предпочтительно менее чем 1%) без повреждения кристалличности мелких частиц.

Препарат по изобретению можно вводить, используя любой известный ингалятор сухого порошка, например ингалятор может содержать одну или множество доз, а также представлять собой стимулируемый дыханием ингалятор сухого порошка, например Turbuhaler (товарный знак).

Далее в настоящем изобретении предлагается применение композиции по изобретению в производстве лекарства для использования в терапии. Композиция по изобретению является полезной при лечении респираторных расстройств, в частности астмы. В изобретении также предлагается способ лечения пациента, страдающего респираторным расстройством, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество композиции по изобретению.

Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.

Пример 1. 0,0315 частей формотерола фумарата дигидрата и 2,969 частей лактозы моногидрата смешивают в барабанном смесителе (Turbula) до равномерно распределенной смеси, после чего эту смесь микронизируют в спиральной струйной мельнице, используя давление и скорость подачи, подходящие для получения размера частиц менее чем 3 мкм (средний массовый диаметр, измеренный с помощью счетчика частиц). Затем микронизированные частицы обрабатывают, используя способ, описанный в WO 95/05805, для удаления аморфных областей в их кристаллической структуре. Затем порошок агломерируют путем подачи этого порошка в двухлопастной шнековый питатель (К-Тron), просеивания в колеблющемся сите (размер пор 0,5 мм меш), сферонизирования во вращающемся поддоне с периферийной скоростью 0,5 м/с в течение 4 мин, а затем снова просеивают через то же сито, затем сферонизируют еще раз в течение 6 мин перед окончательным просеиванием (размер пор 1,0 мм меш) с получением порошка с объемной плотностью 0,32 г/мл.

Пример 2. Повторяют пример 1, но после микронизации и приведения в соответствие с нормами порошок повторно микронизируют в спиральной струйной мельнице при низком давлении (примерно 1 бар (10⁵ Па)) с получением порошка с объемной плотностью 0,32 г/мл, и, таким образом, не требуется стадия обработки частиц способом, описанным в WO 95/05805.

Формула изобретения

1. Сухая порошкообразная композиция, содержащая (а) активное вещество, которое представляет собой формотерол, его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, или сольват такой соли, и (б) вещество-носитель, которые находятся в тонкоизмельченной форме и однородно распределены, причем эта композиция имеет насыпную объемную плотность 0,28 - 0,38 г/мл.

2. Композиция по п. 1, где активное вещество представляет собой формотерола фумарата дигидрат.

3. Композиция по п. 1 или 2, где объемная плотность составляет 0,30 - 0,36 г/мл.

4. Композиция по любому из пп. 1-3 для применения при лечении респираторного расстройства.

5. Композиция по любому из пп. 1-3 для использования в производстве лекарства для использования в терапии.

6. Способ получения композиции по п. 1, характеризующийся тем, что микронизируют активное вещество и вещество-носитель, осуществляют стадию повторной микронизации низкой энергии и сферонизируют до тех пор, пока не будет получена желаемая объемная плотность.

7. Способ лечения пациента, страдающего респираторным расстройством, характеризующийся тем, что пациенту вводят терапевтически эффективное количество композиции по любому из пп. 1-3.