Препараты для орального введения

 

Изобретение может быть использовано в формации для получения препаратов, имеющих неприятный вкус. Заявлен препарат для орального введения, в состав которого входит лекарство с неприятным вкусом - многоатомный спирт с теплорастворимостью -20 кал/г и ниже и буферный агент. Активным веществом может быть циметидин, фамотидин, низатидин, ранитидина гидрохлорид и др. В качестве многоатомного спирта содержится, например, эритрит, ксилит, маннит или сорбит, или их смеси. Заявлен конкретный состав препарата, содержащий 5-10 вес.ч. указанного многоатомного спирта и 0,5-7 вес.ч. буферного агента на 1 вес.ч. блокатора Н₂-рецепторов. Предложен способ улучшения приема препарата с неприятным вкусом для орального введения, который осуществляется введением в препарат многоатомного спирта с теплорастворимостью -20 кал/г и ниже и буферного агента. 3 с. и 20 з.п. ф-лы, 4 табл.

Техническая область Данное изобретение относится к препаратам для орального введения, неприятный вкус которых, особенно горечь, снижен.

Обоснование Как правило, оральный прием препаратов, содержащих лекарство с неприятным вкусом (горьким, острым, и т.д.) является причиной таких проблем, как затрудненное глотание, что связано с неприятным вкусом лекарства самого по себе. Для того, чтобы скрыть неприятный вкус лекарств в момент приема, их выпускают в виде фармакологических препаратов, таких как капсулы, таблетки, покрытые сахарной глазурью или тонкой пленкой, таблетки с трехслойным покрытием, сиропы и в виде аналогичных лекарственных форм.

В то же время для того, чтобы скрыть неприятный вкус гранулированных форм, порошков или тонкодиспергированных препаратов лекарств с неприятным вкусом применяют следующие меры: 1) метод тонкопленочных покрытий и 2) диспергирование в расплавленном воске, который измельчают после затвердевания. Однако фармакологические препараты, получаемые методом 1) не разжевываются, поэтому они вызывают неприятное чувство при попадании на язык и могут быть причиной боли при затвердевании между зубных протезов. Препараты, получаемые методом 2), также создают проблемы, связанные с уменьшением их биодоступности в результате низкой растворимости в средах желудочно-кишечного тракта.

Кроме вышеупомянутых методов известно несколько других методов, при помощи которых неприятный вкус лекарств, особенно горечь, уменьшаются при помощи дополнительных соединений.

Например, в JP-A-2-76826 (термин "JP-A" в данной заявке значит "проходящая экспертизу опубликованная заявка на японский патент") горький вкус лекарства, которое представляет собой кислую соль активного начала, устраняется в результате добавления ментола и щелочной субстанции, в JP-A-4-327529 описан препарат для орального введения, горький вкус которого улучшен в результате дражирования, т.е. ядро, содержащее кислую соль активного начала, покрывается тонким слоем слабощелочного вещества. В JP-A-6206824 описана лекарственная форма с ослабленным горьким вкусом, при изготовлении которой используют оксид и гидроксид щелочноземельного металла, в JP-A-157312 описано снижение горького вкуса в результате приготовления гранул с сухим терфенадиновым сиропом с добавлением ксилита. Кроме того, в JP-A-8-99904 описана твердая лекарственная форма блокатора Н₂ рецепторов, горький вкус которого улучшен добавлением многоатомного спирта с теплорастворимостью равной -60 кДж/кг или ниже.

Как правило, для снижения горького вкуса используют следующие дополнительные вещества: сахарозу, глюкозу и фруктозу, многоатомные спирты, такие как эритрит, D-маннит, D-сорбит, ксилит, мальтит, мальтозу, лактит и сироп гидратированного мальтозного крахмала, а также подсластители, такие как сахарин, аспартам, глициризиновая кислота и тауматин.

Однако, когда для снижения горького вкуса используются вышеупомянутые сахара, многоатомные спирты и им подобные, возникает проблема в связи с тем, что эти вещества должны быть добавлены в больших количествах. Так, на одну часть лекарства с горьким вкусом необходимо добавить по крайней мере 25 или более частей (по весу) сахара или многоатомного спирта, а также иногда необходимо добавить 50 и более либо 100 или более весовых частей этих веществ для дальнейшего снижения горького вкуса. Поскольку в данном случае форма для дозировки представляет собой сироп, пастилки, капли (конфетки) и т.д., недостаток, возникающий при получении фармакологического препарата, связан с тем, что он будет иметь значительный объем. Особенно в случае лекарства, разовая доза которого 100 мг или более, метод добавления сахаров или многоатомных спиртов эффективен для снижения или почти полного устранения горького вкуса, он имеет ограничения в связи с объемом и количеством фармакологического препарата на прием, поэтому возникают практические трудности при приготовлении таблеток, гранул, порошков, пудр и им подобных.

Кроме того, хотя добавление щелочной субстанции эффективно для уменьшения горечи, эффект снижения горечи ограничен даже при добавлении большого количества щелочной субстанции, таким образом, невозможно полностью устранить горечь при помощи таких субстанций.

В последние годы предпринимались попытки получения таблеток, гранул и аналогичных дозированных форм, которые быстро растворяются или распадаются в ротовой полости для того, чтобы даже дети и пожилые люди могли бы принимать их без воды. Однако поскольку многие лекарства обладают горьким вкусом, его улучшение представляет собой большую проблему при разработке таких фармакологических препаратов, и до сих пор в этом направлении не получено удовлетворительных результатов.

Целью данного изобретения является разработка препаратов для орального введения, прием которых не вызывает никаких затруднений, неприятный вкус которых практически полностью устранен в результате добавления небольшого количества дополнительного вещества.

Описание изобретения В результате интенсивных исследований в данном изобретении обнаружено, что неприятный вкус, особенно горечь, может быть снижен или практически устранен в результате одновременного добавления к лекарству с неприятным вкусом многоатомного спирта с теплорастворимостью -20 кал/г или ниже и вещества, поддерживающего заданный рН (буферный агент), в результате чего достигается цель данного изобретения.

Соответственно, данное изобретение относится к препаратам для орального введения, которые имеют в своем составе лекарственное вещество с неприятным вкусом, многоатомный спирт с теплорастворимостью -20 кал/г или ниже и буферный агент.

Наиболее эффективный путь исполнения изобретения Данное изобретение обеспечивает препарат для орального введения, при этом объем препарата увеличивается незначительно и препарат легко принимается, так как количество многоатомного спирта, добавляемого для улучшения неприятного вкуса лекарственных веществ, уменьшено в результате совместного использования с буферным агентом. Иллюстративно данное изобретение обеспечивает препарат для орального введения с меньшим объемом дозированной формы, количество многоатомного спирта при приготовлении которой, по сравнению с его количеством без буферного агента, уменьшено до 1/5, предпочтительно до 1/10, более предпочтительно до 1/20 в результате использования буферного агента.

Хотя ряд лекарств с неприятным вкусом согласно данному изобретению особенно не ограничен, соединения с неприятным вкусом, особенно с горьким вкусом, представляют собой такие соединения, в структуре которых имеется по крайней мере одна щелочная группа, кислая добавочная соль, сольват, сольват добавочной кислой соли и им подобные. В данном случае основная группа представляет собой первичную, четвертичную или пятеричную аминогруппу или им подобные, при этом иллюстративный пример таких групп представляет собой аминогруппу, амидиногруппу, метиламиногруппу и им подобные.

Способ уменьшения неприятного вкуса согласно данному изобретению можно подразделить на три типа [от а) до в)], в зависимости от вида лекарства. Этими типами являются: а) если лекарственный препарат имеет в своей структуре основную группу, его растворимость в ротовой полости снижается в результате ингибирования диссоциирования основной группы для того, чтобы сохранить ее в недиссоциированной форме (молекулярный тип) путем увеличения рН в ротовой полости до величины рКа или более данного лекарственного препарата при помощи буферного агента. Кроме того, вкус данного лекарства меняется (до вкуса растительного масла или жира) путем увеличения его растворимости в жире, что еще более уменьшает неприятный вкус данного лекарства.

б) Если лекарство представляет собой амфотерное соединение, в структуре которого имеются основная и кислотная группы, его вкус изменяется путем увеличения рН в ротовой полости до величины рКа или более кислотной группы (например, карбоксильной группы) при помощи буферного агента, таким образом влияя на диссоциацию данной группы и образование внутримолекулярной соли или соли с буферным агентом. Кроме того, диссоциация основной группы ингибируется путем увеличения рН в ротовой полости до величины рКа или более данной группы, при этом еще более уменьшается неприятный вкус данного лекарства.

в) Когда лекарство представляет собой кислую добавочную соль соединения, которое имеет основную группу, или. кислую добавочную соль амфотерного соединения, поскольку во многих случаях лекарственные препараты получают в виде кислой добавочной соли для увеличения его растворимости в воде, растворимость данного лекарственного препарата в ротовой полости снижается в результате его превращения в свободную форму путем устранения кислой добавочной соли при помощи буферного агента, при этом неприятный вкус лекарства еще более уменьшается.

Ниже приведены примеры лекарств с неприятным вкусом, в частности, лекарств, обладающих горьким вкусом. Примером соединений, которые имеют в своем составе основную группу служат циметидин, фамотидин, низатидин, ацетаминофен, эпиризол, пиразинамид, кофеин, этионамид, карведилол, аминофиллин, салпирин, теофиллин, дифенгидрамин, метоклопрамид фенилбутазон, фенобарбитал, хлорамфеникол и им подобные.

Примером амфотерных соединений, которые имеют в своем составе основную и кислую группы, служат вещества, имеющие в своей структуре вышеупомянутую основную группу и карбоксильную, сульфоновую, фосфорную или им подобную кислотную группу, являются такие как транэкзаминовая ε-аминокапроновая, гамма-аминобутировая и налидиксовая кислота, левофлоксацин, офлоксацин, L-триптофан, L-лейцин, L-изолейцин, ампициллин, эноксацин и им подобные.

Примером соединения кислой добавочной соли с основной группой служат соли соединения с основной группой, которые образуются при его взаимодействии с соляной, азотной, серной и им подобными неорганическими кислотами, и соединения с основной группой, которые образуются при его взаимодействии с уксусной, винной, малеиновой, лимонной и им подобными органическими кислотами; эти соединения представляют собой тиклопидин гидрохлорид, ранитидин гидрохлорид, роксатидин ацетат НСl, имипрамин гидрохлорид, эфедрин гидрохлорид, хлоропромазин гидрохлорид, дифенгидрамин гидрохлорид, тетрациклин гидрохлорид, доксициклин гидрохлорид, нафазолин гидрохлорид, носкапин гидрохлорид, папаверин гидрохлорид, гидразин гидрохлорид, декстрометорфан гидрохлорид, тимепидиум бромид, хлорфенирамин малеат, алимемазин тартарат, пилсикаинид гидрохлорид, N-метилскополамин метилсульфат, клопидогрел сульфат, цинепазид малеат и им подобные.

Примером кислой добавочной соли амфотерного соединения служат соли амфотерного соединения, которые образуются при его взаимодействии с соляной, азотной, серной и им подобными неорганическим кислотами, и соли амфотерного соединения, которые образуются при его взаимодействии с уксусной, винной, малеиновой, лимонной и им подобными органическими кислотами; эти соединения представляют собой цетраксат гидрохлорид, аргинин гидрохлорид, гистидин гидрохлорид, лизин гидрохлорид, илизин ацетат и им подобные. Кроме того, согласно данному изобретению неочищенные лекарственные препараты, компонентами которых являются соединения с основной группой или амфотерные соединения и продукты экстракции (экстракты, настойки и им подобные), также включены в данное изобретении как соединения, имеющие неприятный вкус. Примерами таких неочищенных лекарственных препаратов служат соrуdalis tuber, кора филодендрона, coptidis rhizoma, strychni semen, трава эфедры, ипекакуана, scopoliae rhizoma, листья беладонны, sophorae radix и им подобные.

Согласно данному изобретению улучшение неприятного вкуса лекарств осуществляется добавлением буферного агента, но такой агент с очень высоким рН сам по себе может действовать в качестве стимула при приеме лекарства. Поэтому согласно данному изобретению величина рКа лекарства с неприятным вкусом или величина рН 1% (вес/объем) водного раствора или 1% (вес/объем) водной суспензии лекарства с неприятным вкусом должна варьировать от 2 до 11, предпочтительно от 3 до 10, более предпочтительно от 4 до 9.

Согласно данному изобретению циметидин, фамотидин, низатидин, ранитидин гидрохлорид и им подобные блокаторы Н₂-рецепторов, а также транэкзаминовая кислота, тиклопидин гидрохлорид, клопидогрел сульфат, цетраксат гидрохлорид и им подобные представляют собой пример лекарств с неприятным вкусом, особенно с горьким вкусом, к которым применимо данное изобретение.

Никаких особенных ограничений на природу буферного агента не накладывается при условии, что он способен превратить соединение с основной группой в своем составе, такое как лекарство с неприятным вкусом при оральном приеме, в недиссоциирующую форму (молекулярный тип) в результате ингибирования диссоциации основной группы или способен образовывать добавочную соль амфотерного соединения в его свободной форме. Для иллюстрации, величина рН предпочтительного буферного агента в виде 1% (вес/объем) водного раствора или 1% (вес/объем) водной суспензии должна быть эквивалентной или более высокой, чем величина рКа лекарственного препарата, который представляет собой соединение с основной группой или амфотерное соединение с основной или кислотной группой, либо быть эквивалентной или превышать рН 1% (вес/объем) водного раствора или 1% (вес/объем) водной суспензии лекарственного препарата, который представляет собой кислую добавочную соль соединения с основной группой или добавочную соль амфотерного соединения с кислотной и щелочной группой, более предпочтительно, чтобы величина рН превышала вышеописанные величины рН и рКа. В частности, желательно, чтобы величина рН буферного агента была выше величины рН или рКа лекарственного препарата в 0,5-7 раз, предпочтительнее - в 1-3 раза. Относительно величины рН буферного агента данного изобретения следует отметить, что она должна быть выше в 3-12 раз, более предпочтительно - в 4-11 раз, наиболее предпочтительно - в 5-10 раз. В данном случае термин "1% (вес/объем) водный раствор" означает, что 1 г вещества растворяется в 100 мл растворителя. Случай водной суспензии аналогичен водному раствору.

Примером буферного агента могут служить соли, образующиеся в результате взаимодействия щелочных и щелочноземельных металлов с органическими кислотами, аминокислоты, соли, образующиеся в результате взаимодействия металлов с аминокислотами, а также слабокислые или слабощелочные (иллюстративно, рН 5-10) органические соединения.

Для иллюстрации, соли лимонной, яблочной, винной, янтарной, малеиновой, фумаровой, малоновой, уксусной, молочной и им подобных органических кислот, натрия, калия и им подобных щелочных металлов представляют собой пример солей, которые образуются при взаимодействии щелочных металлов с органическими кислотами, а соли вышеупомянутых кислот с магнием, кальцием и им подобным щелочноземельным металлам представляют собой пример солей, которые образуются в результате взаимодействия щелочноземельных металлов с органическими кислотами.

Примером аминокислот служат глицин, аланин, лейцин, изолейцин, валин, серин, треонин, аспарагиновая кислота, глютамин, аспарагин, лизин, аргинин, гистидин и им подобные, а также соли, которые образуются в результате взаимодействия между этими кислотами и натрием, калием и им подобным щелочным металлам, служат примером солей, которые образуются между щелочными металлами и аминокислотами.

Примером слабощелочных или слабокислых органических соединений служат высушенный гель гидроксида алюминия, магний алюмосиликат, силикат магния, синтетический алюмосиликат, синтетический гидрокальцит, оксид магния, алюминий магний гидроксид, алюминийгидроксидный гель, преципитированный высушенный алюминий гидроксид-магний карбонатный гель, алюминий гидроксид-магний карбонат-кальций карбонатный сопреципитат, гидроксид магния, бикарбонат натрия, карбонат магния, преципитированный карбонат кальция, безводный двухосновной фосфат кальция, двухосновной фосфат кальция, костная ткань каракатицы, устрица Ostrea testa, двухосновной фосфат калия, одноосновной фосфат калия, двухосновной фосфат натрия, безводный динатрий гидрофосфат, одноосновной фосфат натрия, трехосновной фосфат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, натрий полифосфат и им подобные.

Согласно данному изобретению слабокислые и слабощелочные неорганические соединения предпочтительны в качестве буферного агента; примером таких соединений являются высушенный гель гидроксида алюминия, магний алюмосиликат, силикат магния, синтетический алюмосиликат, синтетический гидрокальцит, оксид магния, алюминий-магний гидроксид, цитрат, малат, тартрат и бикарбонат натрия, безводный динатрий гидрофосфат и преципитированный карбонат кальция более предпочтительны. Наиболее предпочтительными среди этих соединений являются цитрат, малат, тартрат и бикарбонат натрия, безводный динатрий гидрофосфат и преципитированный карбонат кальция.

Буферный агент данного изобретения добавляется с единственной целью: установить в ротовой полости такое значение рН, которое было бы равным или превышало бы значение рКа лекарственного препарата или значение рН 1% (вес/объем) водного раствора или 1% (вес/объем) водной суспензии лекарственного препарата, при этом нет необходимости в добавлении большого количества буферного агента. Буферный агент можно добавить в количестве от 0,1 до 200 частей по весу, предпочтительно от 0,2 до 50 частей по весу, более предпочтительно от 0,3 до 10 частей по весу, наиболее предпочтительно от 0,5 до 7 частей по весу, на 1 весовую часть лекарственного препарата с неприятным вкусом.

Поскольку буферный агент добавляется в небольших количествах, значение рН в ротовой полости регулируется таким образом, чтобы уменьшить растворимость лекарства с неприятным вкусом в ротовой полости, но так как растворимость данного лекарства обратно пропорциональна величине рН, при попадании в желудок лекарство нейтрализуется желудочной кислотой, что восстанавливает его изначальную растворимость. Следовательно, буферный агент оказывает незначительный эффект на всасываемость лекарства.

Циметидин, который представляет собой лекарственный препарат с неприятным вкусом (горечь) и к которому можно применить данное изобретение, имеет рКа, равную 7,1. Его растворимость в воде равна 30 мг/мл (25^oС) при рН 8,3. Цетраксат гидрохлорид представляет собой кислую добавочную соль амфотерного соединения, и его величины рКа равны 4,5 (карбоксильная группа) и 10,5 (аминогруппа). Его растворимость в воде равна 27 мг/мл (22^oС) при рН 5,9. На основании этой информации растворимость лекарства в ротовой полости может регулироваться буферным агентом и, более того, можно уменьшить его неприятный вкус (горечь). Кроме того, неприятный вкус данного лекарства можно практически полностью устранить путем добавления многоатомного спирта с теплорастворимостью -20 кал/г или ниже.

Согласно данному изобретению многоатомный спирт с теплорастворимостью -20 кал/г и ниже означает тот случай, когда при растворении данного многоатомного спирта в воде поглощается тепло равное 20 кал/г или более. Примером такого многоатомного спирта может быть эритрит (теплорастворимость -42,9 кал/г), ксилит (теплорастворимость -35 кал/г), маннитол (теплорастворимость -28,9 кал/г), сорбит (теплорастворимость -24,1 кал/г) и им подобные; особенно предпочтительным из них является эритрит, поскольку его более высокая теплорастворимость обеспечивает более высокую степень улучшения неприятного вкуса при меньшем количестве добавляемого вещества.

Если теплорастворимость многоатомного спирта не -20 кал/г и ниже, его способность снижать неприятный вкус невелика, при этом приятное чувство при приеме лекарства достигается только после значительного увеличения количества добавляемого вещества. Например, снижение неприятного вкуса (горечи) не достигалось при добавлении многоатомного спирта с теплорастворимостью не равной -20 кал/г и ниже, а именно мальтита (теплорастворимость -5,5 кал/г), в количестве 20 весовых частей на одну часть лекарственного препарата с неприятным вкусом (см. Пример тестирования 3, который приводится ниже). То же самое наблюдается и в случае сахарозы (теплорастворимость -4,5 кал/г), глюкозы (теплорастворимость -13,8 кал/г) и подобным им углеводам; несмотря на очень сладкий вкус, их способность снижать неприятный вкус (горечь) лекарственного препарата была невысокой, при этом ощущения при приеме лекарства оставались неприятными (см. Пример тестирования 3, который приводится ниже).

В то же время при использовании многоатомного спирта с теплорастворимостью -20 кал/г и ниже неприятный вкус лекарства снижается, и при его приеме отмечаются нормальные ощущения.

Согласно данному изобретению многоатомный спирт с теплорастворимостью -20 кал/г и ниже можно добавлять в количестве от 0,1 до 50 весовых частей, предпочтительно от 1 до 25 весовых частей, более предпочтительно от 5 до 10 весовых частей на одну весовую часть лекарства с неприятным вкусом. Также его можно добавлять в количестве 30% и более, предпочтительно от 30 до 90% по весу, более предпочтительно от 40 до 70% по весу на одну весовую часть фармацевтического препарата.

Хотя нет никаких особых ограничений относительно размера частицы многоатомного спирта с теплорастворимостью -20 кал/г и ниже, желательно, чтобы размер частицы такого спирта был равен 500 мкм или меньше, в плане ощущений в ротовой полости при использовании данного спирта в твердых лекарственных формах.

Примером лекарственных форм для орального введения могут служить, без ограничения, таблетки, гранулы, порошки и жидкие формы, растворы, сиропы и им подобные. Категория "таблетки" включает в себя таблетки для жевания, пастилки, капли и твердые лекарственные формы, которые быстро растворяются и распадаются в ротовой полости, вследствие чего могут приниматься без воды, а также шипучие таблетки, которые растворяют перед приемом. Категория "таблетки, гранулы и жидкие формы" включает в себя сухие сиропы, которые растворяют перед приемом, а также гранулированные препараты, которые быстро растворяются или распадаются в ротовой полости, вследствие чего могут приниматься без воды.

Препарат для орального введения в данном изобретении может содержать различные добавки, которые применяются в фармацевтике, в количествах, которые не нарушают эффект изобретения. Примером таких добавок могут служить наполнители, дезинтеграторы, связывающие вещества, любрикаторы, красители, ароматизаторы, подсластители, корригирующие добавки и им подобные.

Примером наполнителя служат лактоза, сахароза, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, легкая обезвоженная кремниевая кислота, силикат кальция и им подобные. Примером дезинтегратора служат низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, кармеллеза, кроссповидон, кальций кармеллеза, натрий кросскармеллеза и им подобные. Примером связывающих веществ служат гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и им подобные. Примером любрикантов служат магний или кальций стеарат, тальк, эфиры сахарозы или жирных кислот и им подобные. Примером красителей служат Пищевой желтый 5, Пищевой красный 2, Пищевой синий 2, пищевые озерные красители, желтый оксид железа, оксид титана и им подобные. Примером ароматизаторов служат ароматизаторы с запахом апельсина, лимона и им подобные.

Примером подсластителей служат аспартам, стевия, тауматин, сахарин натрия, дикалий глициризинат и им подобные. Наиболее предпочтительным является аспартам, так как устраняет солоноватый вкус, который возникает при использовании солей натрия в качестве буферного агента. Аспартам добавляется в количестве 0,05-1% по весу, предпочтительно 0,01-1% по весу, более предпочтительно 0,1-0,5% по весу, исходя из общего веса фармацевтического препарата. Примером корригирующих добавок служат L-ментол, камфора, мята, мононатрий L-глутамат моногидрат, двухосновной натрий инозинат, хлорид магния и им подобные. Наиболее желательным является L-ментол, поскольку он вызывает чувство свежести и способствует снижению горького вкуса лекарства. L-ментол добавляют в количестве 0,01-2% по весу, предпочтительно 0,05-1% по весу, более предпочтительно 0,1-0,5% по весу, исходя из общего веса препарата.

Данные фармацевтические добавки добавляют на определенном этапе приготовления препарата для орального введения. Например, влажное гранулирование, гранулирование встряхиванием, влажное гранулирование с раскатыванием, гранулирование с распылением, гранулирование пульверизацией и им подобные могут быть использованы в качестве метода гранулирования при получении твердой фармацевтической формы препарата. Ниже приводится иллюстративное описание производственного метода влажного гранулирования.

Лекарство с неприятным вкусом смешивают с многоатомным спиртом, теплорастворимость которого равна -20 кал/г и ниже, и буферным агентом, и, при необходимости, добавляют лактозу, кукурузный крахмал и им подобные наполнители, после чего данную смесь гранулируют в увлажняющем грануляторе с использованием водного раствора гидроксипропилцеллюлозы, поливинолового спирта и им подобного связывающего вещества, затем, после добавления аспартама (по желанию), гранулы перемешивают в смешивающей установке или измельчают до порошка, более мелких гранул или пудры. С другой стороны, полученный гранулят можно смешать с соответствующим количеством стеарата магния, талька или им подобного любрикаронта и подвергнуть таблетированию в установке общепринятым методом для получения обычных таблеток или жевательных таблеток.

При необходимости лекарство с неприятным вкусом и буферный агент могут быть отдельно обработаны до гранулята, затем полученный гранулят смешивают (метод множественного гранулирования).

Следующие воплощения данного изобретения являются предпочтительными.

1. Препарат для орального введения, который имеет в своем составе лекарство с неприятным вкусом, многоатомный спирт с теплорастворимостью -20 кал/г или ниже и буферный агент.

2. Препарат для орального введения, по пункту 1, где лекарство с неприятным вкусом имеет в своей структуре основную группу.

3. Препарат для орального введения, по пункту 1 или 2, где лекарство с неприятным вкусом имеет горький вкус.

4. Препарат для орального введения, по пункту 1-3, где лекарством с неприятным вкусом является блокатором Н₂-рецепторов.

5. Препарат для орального введения, по пункту 4, где блокатор Н₂-рецепторов представляет собой смесь, состоящую из одного или более компонентов, которыми могут быть циметидин, фамотидин, низатидин и ранитидин гидрохлорид.

6. Препарат для орального введения, согласно пункту 1-3, где лекарством с неприятным вкусом является смесь, состоящая из одного или более компонентов, которыми могут быть циметидин, транэкзаминовая кислота и цетраксат гидрохлорид.

7. Препарат для орального введения, согласно пункту 1-6, где многоатомным спиртом с теплорастворимостью -20 кал/г и ниже является смесь, состоящая из одного или более компонентов, которыми могут быть эритрит, ксилит, маннит или сорбит.

8. Препарат для орального введения, согласно пункту 1-6, где многоатомным спиртом с теплорастворимостью -20 кал/г или ниже является эритрит.

9. Препарат для орального введения, согласно пункту 1-8, где многоатомным спиртом с теплорастворимостью -20 кал/г и ниже добавляется в количестве 0,1-50 весовых частей на одну весовую часть лекарства с неприятным вкусом.

10. Препарат для орального введения, согласно пункту 1-8, где многоатомным спиртом с теплорастворимостью -20 кал/г или ниже добавляется в количестве 5-10 весовых частей на одну весовую часть лекарства с неприятным вкусом.

11. Препарат для орального введения, согласно пункту 1-10, где значение рН 1% (вес/объем) водного раствора или 1% (вес/объем) водной суспензии буферного агента равно или выше значения рКа лекарства с неприятным вкусом либо равно или выше значения рН 1% (вес/объем) водного раствора или 1% (вес/объем) водной суспензии лекарства с неприятным вкусом.

12. Препарат для орального введения, согласно пункту 1-11, где буферный раствор представляет собой смесь, состоящую из одного или более компонентов, которыми могут быть бикарбонат натрия, однозамещенный натрий фосфат безводный или преципитированный карбонат кальция.

13. Препарат для орального введения, согласно пункту 1-12, где буферный раствор добавляется в количестве 0,1-200 весовых частей на 1 весовую часть лекарства с неприятным вкусом.

14. Препарат для орального введения, согласно пункту 1-12, где буферный раствор добавляется в количестве 0,5-7 весовых частей на 1 весовую часть лекарства с неприятным вкусом.

15. Препарат для орального введения, который содержит 5-10 весовых частей многоатомного спирта с теплорастворимостью -20 кал/г и ниже и 0,5-7 весовых частей буферного агента на 1 весовую часть блокатора Н₂-рецепторов.

16. Препарат для орального введения, согласно пункту 1-15, который также содержит подсластитель и/или корригирующую добавку.

17. Препарат для орального введения, согласно пункту 1-15, который также содержит аспартам и/или L-ментол.

18. Препарат для орального введения, согласно пункту 1-16, где лекарственной формой являются таблетки, гранулы, порошки, пудры, растворы или сиропы.

19. Метод для улучшения приема препарата для орального введения, имеющего в своем составе лекарство с неприятным вкусом, влияние на который оказывается путем добавления многоатомного спирта с теплорастворимостью -20 кал/г и ниже и буферного раствора.

20. Метод для улучшения приема препарата для орального введения, согласно пункту 19, где также добавляются подсластитель или корригирующее вещество.

Ниже приводится подробное описание изобретения со ссылкой на примеры изобретения и тестирования, при этом данное изобретение не ограничивается этими примерами.

Пример 1 Взвешивают 50 г циметидина (рКа 7,1), 250 г эритрита (производство Nikken Chemicals, пропущен через сито с размером ячеек 33 мкм), 225 г преципитированного карбоната кальция, 75 г бикарбоната натрия, 33,5 г кукурузного крахмала и 6,5 г аспартама, закладывают в гранулятор для влажного гранулирования, смешивают в течение 3 минут и проводят гранулирование при давлении распыления, равном 1,5 кг/см², и скорости распыляющего раствора, равной 15 мл/мин, с использованием 200 мл 5% (вес/объем) водного раствора гидроксипропилцеллюлозы. После высушивания полученные гранулы пропускают через сито с размером ячеек 1000 мкм для того, чтобы получить препарат в виде порошка, который содержит 100 мг циметидина на 1,3 г порошка.

Пример 2 Взвешивают 50 г циметидина (рКа 7,1), 250 г эритрита (производство Nikken Chemicals, пропущен через сито с размером ячеек 33 мкм), 100 г преципитированного карбоната кальция, 75 г бикарбоната натрия, 32,1 г кукурузного крахмала, 30 микроцеллюлозы и 6,5 г аспартама, закладывают в гранулятор для влажного гранулирования, смешивают в течение 3 минут и проводят гранулирование при давлении распыления, равном 1,5 кг/см², и скорости распыляющего раствора, равной 15 мл/мин, с использованием 100 мл 2,5% (вес/объем) водного раствора гидроксипропилцеллюлозы. После высушивания полученные гранулы пропускают через сито с размером ячеек 1000 мкм и смешивают с 0,6% по весу магний стеаратом. Затем полученную смесь пропускают через машину для одноэтапного таблетирования и производят таблетки весом 1300 мг, общим диаметром 18 мм и диаметром внутреннего кольца 6 мм, получая таким образом жевательные таблетки (содержание циметидина - 100 мг на таблетку).

Пример 3. Тест на ощущение горечи (1) Тест на ощущение горечи проводится с использованием препарата, содержащего циметидин, приготовленного, как описано в Примере изобретения 1 и Примере изобретения 2. Тест проводился пятью операторами, с пребыванием препарата в ротовой полости в течение приблизительно 20 секунд и последующим определением степени горечи на основании следующих критериев (результаты тестирования приведены в таблице 1): А: Горечь не чувствуется.

В: Горечь почти не чувствуется.

С: Чувствуется легкая горечь.

D: Чувствуется горечь.

Е: Чувствуется сильная горечь.

Как видно из результатов, приведенных в таблице 1, ни один из пяти операторов не почувствовал горечи порошка, приготовленного, как описано в Примере изобретения 1, и таблеток, приготовленных, как описано в Примере изобретения 2.

Пример 4. Тест на ощущение горечи (2)
Циметидин, эритрит, натрий бикарбонат, преципитированный кальций карбонат и аспартам (все компоненты в виде порошка) взвешивали в соответствующих весовых соотношениях (таблица 2) и смешивали при помощи пестика, после чего тестировали полученный порошок на наличие горького вкуса. Тест проводился двумя операторами с пребыванием препарата в ротовой полости в течение приблизительно 20 секунд и последующим определением степени горечи на основании следующих критериев (результаты тестирования приведены в таблице 2):
А: Горечь не чувствуется.

А*: Горечь не чувствуется, но чувствуется солоноватый вкус.

В: Горечь почти не чувствуется.

С: Чувствуется легкая горечь.

С*: Чувствуется легкая горечь, но чувствуется солоноватый вкус.

D: Чувствуется горечь.

Е: Чувствуется сильная горечь.

Как видно из результатов, приведенных в таблице 2, для того чтобы снизить горький вкус циметидина, необходимо добавить 50 весовых частей или более многоатомного спирта эритрита, для дальнейшего снижения горького вкуса необходимо добавить 100 весовых частей эритрита или более на одну весовую часть циметидина (см. составы с и d). С другой стороны, когда многоатомный спирт смешивают с буферным агентом, горький вкус циметидина можно улучшить добавлением 4 и более или, для дальнейшего улучшения, 5 и более весовых частей эритрита на одну весовую часть циметидина, а также буферного агента, 2 или 1,5 весовых частей бикарбоната натрия и 4,5 весовых части преципитированного карбоната кальция (см. составы f-i). В этой связи ощущался солоноватый вкус при добавлении 2 весовых частей бикарбоната натрия, при этом обнаружено, что добавление 0,01 весовой части аспартама особенно желательно для устранения солоноватого вкуса (см. составы j и k).

Пример 5. Тест на ощущение горечи (2)
Циметидин, ксилит, D-маннит, D-сорбит, малтит, глюкозу, сахарозу, натрий бикарбонат и аспартам взвешивали в соответствующих весовых соотношениях (таблица 3) и смешивали при помощи пестика, после чего тестировали полученный порошок на наличие горького вкуса. Тест проводился двумя операторами с пребыванием препарата в ротовой полости в течение приблизительно 20 секунд и с последующим определением степени горечи на основании следующих критериев (результаты тестирования приведены в таблице 2):
А: Горечь не чувствуется.

В: Горечь почти не чувствуется.

С: Чувствуется легкая горечь.

D: Чувствуется горечь.

Е: Чувствуется сильная горечь.

Как видно из результатов, приведенных в таблице 3, горький вкус циметидина был практически устранен при использовании бикарбоната натрия в качестве буферного агента, и ксилита, D-маннита и D-сорбита, теплорастворимость которых равна -20 кал/г или ниже, в качестве многоатомного спирта (см. составы 1-n). Однако горький вкус циметидина не удалось снизить при помощи многоатомного спирта малтита, теплорастворимость которого не составляет -20 кал/г и ниже (см. состав о). Также горький вкус циметидина не удалось улучшить при помощи глюкозы и сахарозы (см. составы р и q).

Пример 6. Тест на ощущение горечи (2)
Цетраксат гидрохлорид (рКа 4,5 карбоксигруппа и рКа 10,5 аминогруппа), тиклопидин гидрохлорид (рКа 6,93). Транексаминовую кислоту (рКа 4,33 карбоксигруппа и рКа 10,65 аминогруппа), эритрит, безводный натрий фосфат однозамещенный, аспартам и L-ментол (все вещества в виде порошка) взвешивали в соотношениях, приведенных в таблице 4, и смешивали при помощи пестика, после чего тестировали полученный порошок на наличие горького вкуса. Тест проводился двумя операторами с пребыванием препарата в ротовой полости в течение приблизительно 20 секунд и последующим определением степени горечи на основании следующих критериев (результаты тестировании приведены в таблице 2):
А: Горечь не чувствуется.

А*: Горечь не чувствуется, но чувствуется сильный стимулирующий вкус.

В: Горечь почти не чувствуется.

С: Чувствуется легкая горечь.

D: Чувствуется горечь.

Е: Чувствуется сильная горечь.

Е*: Чувствуются сильная горечь и сильный стимулирующий вкус.

Как видно из результатов, приведенных в таблице 4, горький вкус цетраксина гидрохлорида, тиклопидина гидрохлорида и транэкзаминовой кислоты можно снизить одновременным добавлением многоатомного спирта и буферного агента (см. составы s, u и w).

Промышленное применение
Согласно данному изобретению возможно получение оральных препаратов, у которых неприятный вкус снижен до такой степени, что он становится практически незаметным; это достигается одновременным применением многоатомного спирта с теплорастворимостью -20 кал/г и ниже и буферного агента. Поскольку количество добавляемого многоатомного спирта может быть уменьшено, объем фармацевтического препарата также может быть уменьшен, что делает его прием более удобным. Кроме того, препараты данного изобретения можно получить обычными методами фармацевтической промышленности, при этом не возникает потребности в сложных промышленных методах, например многоэтапных, что повышает экономичность и производительность производства.

Формула изобретения

1. Препарат для орального введения, в состав которого входит лекарство с неприятным вкусом, многоатомный спирт с теплорастворимостью -20 кал/г и ниже и буферный агент.

2. Препарат для орального введения по п. 1, где лекарство с неприятным вкусом имеет в своей структуре основную группу.

3. Препарат для орального введения по п. 1 или 2, где лекарство с неприятным вкусом имеет горький вкус.

4. Препарат для орального введения по п. 1-3, где лекарство с неприятным вкусом представляет собой блокатор Н₂-рецепторов.

5. Препарат для орального введения согласно п. 4, где блокатор Н₂-рецепторов представляет собой одно или более соединений, выбранных из циметидина, фамотидина, низатидина и ранитидина гидрохлорида.

6. Препарат для орального введения по пп. 1-3, где лекарство с неприятным вкусом представляет собой одно или более соединений, выбранных из циметидина, транэкзаминовой кислоты и цетраксата гидрохлорида.

7. Препарат для орального введения по пп. 1-6, где многоатомный спирт с теплорастворимостью -20 кал/г и ниже представляет собой одно или более соединений, выбранных из эритрита, ксилита, маннита и сорбита.

8. Препарат для орального введения по пп. 1-6, где многоатомный спирт с теплорастворимостью -20 кал/г и ниже представляет собой эритрит.

9. Препарат для орального введения по любому из пп. 1-8, содержащий многоатомный спирт с теплорастворимостью -20 кал/г и ниже в количестве 0,1-50 вес. ч. на весовую часть лекарства с неприятным вкусом.

10. Препарат для орального введения по любому из пп. 1-8, содержащий многоатомный спирт с теплорастворимостью -20 кал/г и ниже в количестве 5-10 вес. ч. на 1 вес. ч. лекарства с неприятным вкусом.

11. Препарат для орального введения по любому из пп. 1-10, где значение рН 1% (вес/объем) водного раствора или 1 % (вес/объем) водной суспензии буферного агента равно или выше значения рКа лекарства с неприятным вкусом либо равно или выше рН 1% (вес/объем) водного раствора или 1% (вес/объем) водной суспензии данного лекарства.

12. Препарат для орального введения по любому из пп. 1-11, где буферный агент представляет собой смесь, состоящую из одного или более компонентов, выбранных из бикарбоната натрия, однозамещенного натрий фосфата безводного и преципитированного карбоната кальция.

13. Препарат для орального введения по любому из пп. 1-12, содержащий буферный агент в количестве 0,1-200 вес. ч. на одну весовую часть лекарства с неприятным вкусом.

14. Препарат для орального введения по любому из пп. 1-12, содержащий буферный агент в количестве 0,5-7 вес. ч. на одну весовую часть лекарства с неприятным вкусом.

15. Препарат для орального введения по любому из пп. 1-14, который также содержит подсластитель и/или корригирующую добавку.

16. Препарат для орального введения по любому из пп. 1-14, который также содержит аспартам и/или L-ментол.

17. Препарат для орального введения по любому из пп. 1-14, лекарственная форма которого представляет собой таблетки, гранулы, порошки, пудры, растворы или сиропы.

18. Препарат для орального введения, в состав которого входит 5-10 вес. ч. многоатомного спирта с теплорастворимостью -20 кал/г и ниже и 0,5-7 вес. ч. буферного агента на одну весовую часть блокатора Н₂-рецепторов.

19. Препарат для орального введения по п. 18, который также содержит подсластитель и/или корригирующую добавку.

20. Препарат для орального введения по п. 18, который также содержит аспартам и/или L-ментол.

21. Препарат для орального введения по любому из пп. 18-20, лекарственная форма которого представляет собой таблетки, гранулы, порошки, пудры, растворы или сиропы.

22. Способ для улучшения приема препарата для орального введения, в состав которого входят лекарство с неприятным вкусом, который осуществляется путем включения в данный препарат многоатомного спирта с теплорастворимостью -20 кал/г и ниже и буферного агента.

23. Способ для улучшения приема препарата для орального введения по п. 22, где в препарат также вводится подсластитель и/или корригирующая добавка.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4