Новые серосодержащие производные с амидной связью, способ их получения, их применение в качестве медикаментов и фармацевтические композиции

 

Изобретение может быть использовано в медицине, а именно в качестве медикаментов, обладающих ингибирующим действием на эндотелинпревращающий фермент. Изобретение касается продуктов формулы (I) где n= 0 или 1; R₁ является, в частности, фенилом или бифенилом, при необходимости замещенным, в частности, бензилокси-, диоксолом или галогеном; R₂ является, в частности, водородом или метилом, замещенным, в частности, индолилом, фенилтио- или фенилом, при необходимости замещенными; А является карбокси, тетразолилом или замещенным алкилом, а также всех солей и изомеров продуктов формулы (I). Изобретение может быть использовано при лечении заболеваний, вызванных анормально высокими количествами эндотелина. 5 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Тн

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на эндотелинпревращающий фермент, содержащая в качестве активного начала соединение формулы (I) где n является целым числом, равным 0 или 1; R₁ является фенилом или бифенилом, при необходимости замещенным либо атомом брома или бензилоксирадикалом, либо диоксолом и, при необходимости, атомом галогена; R₂ является атомом водорода или метилом, замещенным фенилом, фенилтио- или индолилом и, при необходимости, вторым фенилом, причем радикалы фенил, фенилтио- и индолил могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, при необходимости защищенного, алкоксила, линейного или разветвленного, содержащего не более 4 атомов углерода, циано-, карбокси-радикала, свободного, превращенного в соль, этерифицированного или аминированного, бензилокси-, тиенила, нафтила и фенила, причем последние три радикала могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила при необходимости защищенного, алкоксила, линейного или разветвленного, содержащего не более 4 атомов углерода, циано-, карбокси-радикала, свободного, превращенного в соль, этерифицированного или аминированного; А является карбокси-радикалом, свободным, превращенным в соль, этерифицированным или аминированным, тетразолилом, свободным или превращенным в соль, или алкилом, содержащим не более 10 атомов углерода и замещенным радикалом, выбираемым из карбоксирадикала, свободного, превращенного в соль, этерифицированного или аминированного, радикалов гидроксила, при необходимости защищенного, алкокси-, содержащего не более 4 атомов углерода, фенокси-, фенила, нафтила, тиенила, индолила и пиридила, причем эти радикалы при необходимости замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, при необходимости защищенного, алкоксила, линейного или разветвленного, содержащего не более 4 атомов углерода, циано- и свободного, превращенного в соль, этерифицированного или аминированного карбокси-радикала; представляют собой возможно асимметрические центры соединений формулы (I),
причем вышеуказанные соединения формулы (I) представлены во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных или диастереоизомерных формах, а также их аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями, за исключением тиорфана.

2. Композиция по п. 1, где в формуле (I) n является целым числом, равным 0 или 1; R₁ является фенилом или бифенилом, при необходимости замещенным либо атомом брома или бензилокси-радикалом, либо диоксолом и, при необходимости, атомом галогена; R₂ является атомом водорода или метилом, замещенным фенилом, фенилтио или индолилом и, при необходимости, вторым фенильным радикалом, причем радикалы фенил, фенилтио и индолил при необходимости замещены радикалом, выбираемым из гидроксила, при необходимости защищенного, алкоксила, линейного или разветвленного, содержащего не более 4 атомов углерода, бензилокси, тиенила, нафтила и фенила, который сам может быть замещен гидроксилом, при необходимости защищенным или алкоксилом, линейным или разветвленным, содержащим не более 4 атомов углерода; А является карбокси-радикалом, свободным, превращенным в соль этерифицированным или аминированным, тетразолилом, свободным или превращенным в соль, или алкилом, содержащим не более 8 атомов углерода и замещенным радикалом, выбираемым из карбокси-радикала, свободного, превращенного в соль, этерифицированного или аминированного, гидроксила, при необходимости замещенного, алкокси-радикала, содержащего не более 4 атомов углерода, и фенокси-радикала, причем вышеуказанные соединения формулы (I) представлены во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных или диастереоизомерных формах, а также их аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.

3. Композиция по п. 1 или 2, где в формуле (I) n= 1; R₁ является фенилом или бифенилом, при необходимости замещенным либо атомом брома или бензилокси-радикалом, либо диоксолом и, при необходимости, атомом галогена; R₂ является атомом водорода или метилом, замещенным либо индолилом, который сам может быть замещен бензилокси-радикалом, либо двумя фенильными радикалами, либо радикалом фенилтио или фенил, который сам может быть замещен тиенилом, нафтилом или фенилом, который сам может быть замещен гидроксилом, при необходимости защищенным, алкокси-радикалом, содержащим не более 4 атомов углерода, или бензилокси-радикалом; А является карбокси-радикалом, свободным, превращенным в соль, этерифицированным или аминированным, или алкилом, содержащим не более 8 атомов углерода и замещенным фенокси-радикалом, причем вышеуказанные соединения формулы (I) представлены во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных или диастереоизомерных формах, а также их аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.

4. Композиция по п. 1, где соединением формулы (I) является соединение, выбранное из группы: N-[3-(3-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, N-[3-((1,1'-бифенил)-3-ил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, (R, S) N-[3-(4-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, (R, S) N-[3-((1,1'-бифенил)-4-ил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, (S) N-[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил] -4-(2-тиенил)-L-Фенилаланин, (S) N-[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил] -4-(1-нафтил)-L-Фенилаланин, (S) N-[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил] -L-Триптофан, (S) 4-фенил-N-[(2-меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил] -L-Фенилаланин, (S, S) N-(2-((1,1'-бифенил)-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-ил)-этил)-альфа-(меркаптометил)-бензолпропанамид, (R) и (S) N-[3-(3-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -4-(2-тиенил)-L-Фенилаланин (изомеры А и В), N-[3-(3-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -7-(фенилметокси)-Триптофан, а также их аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.

5. Композиция по любому из пп. 1-4, предназначенная для лечения таких заболеваний, как гипертония, вызванная эндотелином, спазмы сосудов, последствия кровоизлияния в мозг, почечная недостаточность, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, а также при профилактике пост-ангиопластических рестенозов, кардио-склероза и фиброза сосудов.

6. Способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (II)

подвергают реакции взаимодействия с соединением формулы (III)
R'₁-CH₂-Hal₁ (III)
где Hal₁ является атомом хлора или иода;
R'₁ имеет значения, определенные в п. 1 для R₁, где возможные реакционноспособные функции при необходимости защищены,
с получением соединения формулы (IV)

где R'₁ имеет вышеуказанное значение, которое вводят в реакцию взаимодействия с метилиодидом с получением соединения формулы (V)

где R'₁ имеет вышеуказанное значение, которое подвергают реакции элиминирования и омыления с получением соединения формулы (VI)

где R'₁ имеет значение, определенное выше для R₁;
которое подвергают реакции взаимодействия с соединением формулы (Xlla)

где W является алкилом или фенилом,
с получением соединения формулы (VII)

где R'₁ и W имеют вышеуказанные значения,
который или подвергают реакции взаимодействия, в присутствии сочетающего агента, с соединением формулы (VIII)

где R'₂ имеет вышеуказанное значение;
А' имеет значение, указанное в п. 1 для А, где возможные реакционноспособные функции при необходимости защищены,
с получением соединения формулы (IX)

где R'₁, R'₂, W и А' имеют вышеуказанные значения,
или подвергают воздействию агента хлорирования с получением хлорида соответствующей кислоты, который вводят в реакцию взаимодействия с соединением вышеописанной формулы (VIII) с получением продукта вышеописанной формулы (IX); полученный продукт формулы (IX) подвергают одной или нескольким следующим ниже реакциям, осуществляемым в любом порядке, для получения продуктов формулы (I) или, при необходимости, одного из его производных: реакции омыления эфирной функции до кислотной; реакции преобразования цианофункции в кислотную или тетразолильную функцию; реакции преобразования алкоксифункции в гидроксифункцию; реакции этерификации, солеобразования или аминирования кислотной функции; реакции высвобождения тиольной группы из радикала

реакции удаления защитных групп, которые могут нести реакционные функции; реакции образования соответствующей соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, полученные таким образом продукты формулы (I) имеют все возможные изомерные, рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы.

7. Способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (X)

где R'₁ имеет вышеуказанное значение, диазотируют в присутствии агента галогенирования с получением соединения формулы (XI)

где R'₁ имеет вышеуказанное значение,
Hal является атомом галогена, которое вводят в реакцию взаимодействия с тиоацетатом формулы (XIIb)

где М является щелочным металлом;
W имеет вышеуказанное значение,
с получением соединения формулы (XIII)

где W и R'₁ имеют вышеуказанные значения,
который вводят в реакцию взаимодействия с продуктом вышеописанной формулы (VIII) с получением соединения формулы (XIV)

где R'₁, R'₂, А' и W имеют вышеуказанные значения,
полученное соединение формулы (XIV) подвергают одной или нескольким следующим ниже реакциям, осуществляемым в любом порядке, для получения продуктов формулы (I) или, при необходимости, одного из его производных: реакции омыления эфирной функции до кислотной; реакции преобразования цианoфункции в кислотную или теразолильную функцию; реакции преобразования алкокси-функции в гидрокси-функцию; реакции этерификации, солеобразования или аминирования кислотной функции; реакции высвобождения тиольной группы из радикала

реакции удаления защитных групп, которые могут нести реакционные функции; реакции образования соответствующей соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями,
полученные таким образом продукты формулы (I) имеют все возможные изомерные, рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы.

8. Соединения: N-[3-(3-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, N-[3-((1,1'-бифенил)-3-ил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, (R, S) N-[3-(4-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, (R, S) N-[3-((1,1'-бифенил)-4-ил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, (S) N-[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил] -4-(2-тиенил)-L-Фенилаланин, (S) N-[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил] -4-(1-нафтил)-L-Фенилаланин, (S) 4-фенил-N-[(2-меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил] -L-Фенилаланин, (S, S) N-(2-((1,1'-бифенил)-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-ил)-этил)-альфа-(меркаптометил)-бензолпропанамид, (R) и (S) N-[3-(3-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -4-(2-тиенил)-L-Фенилаланин (изомеры А и В), N-[3-(3-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -7-(фенилметокси)-Триптофан,
а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами или неорганическими и органическими основаниями.

9. Применение соединения формулы (I):

где n является целым числом, равным 0 или 1;
R₁ является фенилом;
R₂ является атомом водорода;
А - алкил, содержащий до 10 атомов углерода или карбоксирадикал, свободный или этерифицированный низшим спиртом,
или их солей в качестве ингибитора эндотелинпревращающего фермента.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 04.03.2005

Извещение опубликовано: 20.04.2006        БИ: 11/2006

---