Способ получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил) пиперазина

Авторы патента:

C07D295/08 - замещенными атомами кислорода или серы, связанными простыми связями

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к усовершенствованному способу получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)-пиперазина взаимодействием 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом при нагревании в толуоле или ацетоне при мольном соотношении реагентов 1:(0,5-2) с последующим выделением целевого продукта путем концентрирования реакционного раствора при слабом понижении давления, обработки разбавленной соляной кислотой, экстрагирования бензолом дважды с промежуточным подщелачиванием водного слоя, промывания водой и повторного концентрирования при слабом понижении давления. Процесс можно проводить в присутствии триэтиламина в количестве 1-2 моль на 1 моль 1-(2-оксиэтил)пиперазина. Целевой продукт является промежуточным соединением в синтезе лекарственного средства цетиризина. Способ обеспечивает высокое качество целевого продукта без перегонки, содержание основного вещества 100%, выход 84-87,7%. 1 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к способу получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина - полупродукта лекарственного средства цетиризина.

1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазин (оксиэтильное) получают взаимодействием 1-(парахлорбензгидрил)пиперазина с 2-хлорэтанолом при кипячении в течение 12 ч в толуольном растворе в присутствии триэтаноламина. По окончании выдержки реакционную массу охлаждают, фильтруют и концентрируют на ротационном испарителе в вакууме. Концентрат в виде желтого масла перегоняют при 220^oС при пониженном давлении (0,0065 мбар

0,005 мм рт.ст.) и собирают две отдельные фракции, чистоту которых определяют с помощью жидкофазной хроматографии при повышенном давлении. Большая фракция (52,5% от суммарной массы обеих фракций) имеет чистоту 96,6%, меньшая (47,5% от суммарной массы) содержит 99,6% основного вещества. Таким образом, суммарный выход оксиэтильного в 100%-ном исчислении основного вещества составляет 88,5% в расчете на 1-(парахлорбензгидрил)пиперазин. Однако для получения цетиризина используют оксиэтильное, содержащее 99,3% основного вещества, т. е. меньшую фракцию, прямой выход которой составляет 42,7% (пат. 1838306 СССР, опубл. 30.08.93).

Известен способ получения оксиэтильного путем взаимодействия 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом в течение 15 мин при 150^oС. Затем массу обрабатывают водой, избытком карбоната калия и экстрагируют бензолом. Перегонкой в вакууме остатка, полученного после упаривания бензола, получают оксиэтильное с 70% выходом. Температура кипения соединения 205^oС/0,1 мм рт. ст. (пат. 2899436 США, заявл. 30.10.53, опубл. 17.01.57, пример 2).

Оба способа получения оксиэтильного малопривлекательны для промышленного использования из-за перегонки целевого продукта в глубоком вакууме (0,005-0,1 мм рт.ст.).

Известен также способ взаимодействия 1-(2-оксиэтил)пиперазина (1 моль) с парахлорбензгидрилхлоридом (1,5 моль) в более мягких условиях, при кипячении в спирте в течение 18 ч в присутствии карбоната натрия (1 моль), после чего спирт упаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой и экстрагируют бензолом. Остаток от упаривания бензола после этого перегоняют в вакууме, выход не указан (прототип, пат. 2899436 США, пример 6).

Однако и в этом случае процесс осложнен перегонкой оксиэтильного в вакууме.

Учитывая, что для получения лекарственного средства цетиризина используют оксиэтильное, содержащее 99,3% основного вещества (метод жидкофазной хроматографии, пат. 1838306 СССР), задачей изобретения является разработка способа получения оксиэтильного высокой степени чистоты, простого в исполнении, пригодного для промышленной реализации без перегонки целевого продукта в глубоком вакууме.

Эта задача решается получением 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина взаимодействием 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом при нагревании в органическом растворителе, толуоле или ацетоне, при мольном соотношении реагентов 1:(0,5-2).

Отличием способа от прототипа является проведение процесса в толуоле или ацетоне при мольном соотношении реагентов 1:(0,5-2).

При этом процесс можно проводить в присутствии триэтиламина в количестве 1-2 моль на моль 1-(2-оксиэтил)пиперазина.

Процесс осуществляют следующим образом. Толуольный или ацетоновый раствор 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом перемешивают при кипении в течение 8-14 ч. После чего раствор концентрируют при слабом понижении давления, обрабатывают разбавленной соляной кислотой, экстрагируют бензолом, водный слой подщелачивают, экстрагируют бензолом, экстракт промывают водой, концентрируют при слабом понижении давления.

Процесс получения оксиэтильного в присутствии триэтиламина осуществляют взаимодействием 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом в толуоле или ацетоне при кипении в течение 4-8 ч. После чего раствор обрабатывают как указано выше.

Полученное оксиэтильное не содержит примесей (метод ВЭЖХ, метод ТСХ) без перегонки продукта в глубоком вакууме, содержание основного вещества 100%, выход 84-87,7%.

В просмотренной патентной и научно-технической литературе не найдено способов получения оксиэтильного взаимодействием 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом в толуоле или ацетоне. Процесс проводят либо без растворителя (пат. 2899436 США, пример 2), либо в этаноле в присутствии карбоната натрия (пат. 2899436 США, пример 6, прототип). Известно использование толуола наряду с триэтаноламином в процессе получения оксиэтильного взаимодействием чистого (99,9% содержание основного вещества) 1-(парахлорбензгидрил)пиперазина с 2-хлорэтанолом без примесей (пат. 1838306 СССР), либо толуола с триэтиламином при реакции 1-(карбэтокси)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом (Morren N., Trolin S., Denayer P.Bulletin ole la Societe Chemique de Belgique. -1951. -v. 60. -p. 282-295), либо толуола в процессе взаимодействия 1-(орто-бромбензгидрил)пиперазина с окисью этилена (пат. 2899436 США, пример 11), либо толуола в присутствии межфазного катализатора (хоз. пат. 157416 ГДР, заявл. 30.10.80, опубл. 10.12.82, примеры 3-5). Известно получение соединений, аналогичных оксиэтильному в н-бутаноле (пат. 2899436 США, пример 6), либо в ксилоле (пат. 2899436 США, пример 10), либо в ксилоле с триэтиламином (пат. 2899436 США, пример 12).

Во всех указанных способах целевой продукт очищают перегонкой в глубоком вакууме (0,005-0,1 мм рт.ст.) и даже при использовании чистых 1-(парахлорбензгидрил)пиперазина и 2-хлорэтанола (пат. 1838306 СССР).

Соотношение реагентов, количество триэтиламина и органического растворителя, используемые в предлагаемом способе, известны из уровня техники в известных вышеуказанных технических решениях, которые однако завершаются перегонкой аналогичных целевых продуктов в глубоком вакууме.

Выделение оксиэтильного в предлагаемом способе осуществляют также известными приемами (примеры 2, 4), которые таким же образом в известных способах завершаются перегонкой аналогичных целевых соединений в глубоком вакууме (0,005-0,1 мм рт.ст., пат. 2899436 США, примеры 10, 17, 7, 9, 12, 14, 16).

Другие известные методы выделения оксиэтильного, полученного по предлагаемому способу, также позволяют получить целевой продукт, не содержащий примесей, без его перегонки в глубоком вакууме (пример 3). Оксиэтильное здесь выделяют в виде дигидрохлорида с помощью наиболее пригодного для промышленного использования изопропилового спирта, вместо эфира (пат. 3090725 США, реф. в CA.-1964.-V. 61.-p. 9435 с), насыщенного газообразным хлористым водородом. Основание оксиэтильного извлекают бензолом из водного раствора гидрохлорида после подщелачивания (пат. 2899436 США, пример 15) с последующим концентрированием бензольных экстрактов.

Известные методы выделения, используемые в предлагаемом способе в применении к оксиэтильному, полученному по прототипу, не приводят к высокой чистоте целевого продукта без его перегонки в глубоком вакууме (пример 1б).

Таким образом, способ получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина взаимодействием 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом при нагревании в органическом растворителе, толуоле или ацетоне, а также в толуоле или ацетоне в присутствии триэтиламина обеспечивает высокое качество оксиэтильного без его перегонки в глубоком вакууме.

Отсутствие глубоковакуумной перегонки целевого продукта делает способ получения оксиэтильного без примесей, контролируемых методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и методом тонкослойной хроматографии, пригодным для промышленной реализации.

Ниже приведены примеры конкретного выполнения.

Пример 1 (по прототипу). К раствору 6,5 г (0,05 моль) 1-(2-оксиэтил)пиперазина и 17,8 г (0,075 моль) парахлорбензгидрилхлорида в 50 мл этанола добавляют 5,3 г (0,05 моль) карбоната натрия. Массу нагревают до кипения и выдерживают в течение 18 ч, после чего: а) этанол отгоняют при слабом понижении давления, остаток растворяют в воде и экстрагируют бензолом. Бензол упаривают при слабом понижении давления, остаток, содержащий 90,93% основного вещества, перегоняют в глубоком вакууме. Получают 10,5 г оксиэтильного с массовой долей основного вещества 95,28% (метод ВЭЖХ, метод ТСХ), т.кип. 265^oС/3 мм рт.ст. Выход 60,5%; б) раствор концентрируют при слабом понижении давления, обрабатывают разбавленной соляной кислотой, экстрагируют бензолом, водный слой подщелачивают, экстрагируют бензолом, экстракт промывают водой, концентрируют при слабом понижении давления.

Получают 12,4 г оксиэтильного с массовой долей основного вещества 92,42% (метод ВЭЖХ, метод ТСХ), выход 69,3%.

Пример 2. Раствор 13 г (0,1 моль) 1-(2-оксиэтил)пиперазина и 11,9 г (0,05 моль) парахлорбензгидрилхлорида в 30 мл ацетона перемешивают при кипении в течение 14 ч, после чего раствор концентрируют при слабом понижении давления, обрабатывают разбавленной соляной кислотой, экстрагируют бензолом, водный слой подщелачивают, экстрагируют бензолом, экстракт промывают водой, концентрируют при слабом понижении давления.

Получают 14,1 г оксиэтильного без примесей (метод ВЭЖХ, метод ТСХ), выход 85%.

Оксиэтильное идентифицируют в виде дихлоргидрата, выделенного из этанольного раствора оксиэтильного при обработке его избытком газообразного хлористого водорода, т.пл. 222^oС.

Анализ С₁₉Н₂₁ClN₂O

2НСl, в % Вычислено С 56,50; Н 6,19; N 6,94; Cl^- 17,59; Cl^общ. 26,39.

Найдено С 56,65; Н 6,35; N 6,80; Cl^- 17,40; Cl^общ. 26,27.

Пример 3. Раствор 13 г (0,1 моль) 1-(2-оксиэтил)пиперазина и 40,3 г (0,17 моль) парахлорбензгидрилхлорида в 50 мл толуола перемешивают при кипении в течение 8 ч, после чего массу концентрируют при слабом понижении давления, обрабатывают изопропиловым спиртом, насыщенным хлористым водородом, осадок растворяют в воде, подщелачивают, экстрагируют бензолом, экстракт промывают водой, концентрируют при слабом понижении давления.

Получают 27,8 г оксиэтильного без примесей (метод ВЭЖХ, метод ТСХ), выход 84%.

Пример 4. Раствор 13 г (0,1 моль) 1-(2-оксиэтил)пиперазина, 23 мл (0,17 моль) триэтиламина и 35,6 г (0,15 моль) парахлорбензгидрилхлорида в 50 мл толуола перемешивают при кипении в течение 4 ч, после чего раствор обрабатывают как указано в примере 2.

Получают 29 г оксиэтильного без примесей (метод ВЭЖХ, метод ТСХ), выход 87,7%.

Формула изобретения

1. Способ получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина взаимодействием 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом при нагревании в органическом растворителе, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют толуол или ацетон при мольном соотношении реагентов 1: (0,5

2) и полученный после реакции раствор концентрируют при слабом понижении давления, обрабатывают разбавленной соляной кислотой, экстрагируют бензолом, водный слой подщелачивают, экстрагируют бензолом, экстракт промывают водой, концентрируют при слабом понижении давления.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем что процесс проводят в присутствии триэтиламина в количестве 1

2 моль на 1 моль 1-(2-(оксиэтил)пиперазина.

MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины заподдержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 19.06.2009

Дата публикации: 10.12.2011

Псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты // 2182575

Изобретение относится к новым псевдополиморфным формам дигидрохлорида 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метил] -1-пиперазинил] этокси] уксусной кислоты, а именно безводному дигидрохлориду 2-[2-[4-[бис-(4-фторфенил)метил]-1-пиперазинил] этокси] уксусной кислоты и моногидрату дигидрохлорида 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метил] -1-пиперазинил] этокси] уксусной кислоты

Гидрохлориды замещенных ацетиленовых аминоспиртов - активные и низкотоксичные антагонисты галоперидола // 2174510

Изобретение относится к новым гидрохлоридам замещенных ацетиленовых аминоспиртов общей формулы I R1R2C(OH)CH2CCCH2AmHCl, которые обладают низкой токсичностью и обладают свойствами антагонистов галоперидола, благодаря чему могут найти применение в медицине для лечения и предупреждения паркинсонизма

Нафтилпроизводные или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества // 2167849

Изобретение относится к новым нафтилпроизводным ф-лы (I), где R1 и R2 - Н, -ОН или -O(С1-С4-алкил); R3 - 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолинил, диалкиламино- или 1-гексаметилен-иминогруппа; n = 2 или 3, или их фармацевтически приемлемым солям

Производные 10,11-метандибензосуберана, хемосенсибилизирующая композиция, способ преодоления резистентности к противоопухолевым лекарствам и способ лечения опухолевых заболеваний // 2167154

Изобретение относится к фармацевтически активным агентам

Нафтилсодержащие соединения, фармацевтическая композиция, способ смягчения симптомов постклимактерического синдрома и других связанных с эстрогеном физиологических состояний, способы получения нафтилсодержащих соединений // 2165924

Изобретение относится к новым нафтилсодержащим соединениям формулы I, где R1 и R2 - H, -OH, -O(C1-C4алкил), -OCOC6H5, -OCO(C1-C6алкил), -OSO2(C4-C6алкил); R3 - 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино, 1-гексаметиленимино; промежуточным соединениям, которые пригодны для ослабления симптомов постклимактерического синдрома, включая остеопороз, гиперлипемию и эстрогензависимый рак, и ингибирования фибромы матки, эндометриоза и пролиферации аортальных гладкомышечных клеток

D-тартрат(-)цис-6(s)-фенил-5(r)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси) фенил]-5,6,7,8 -тетрагидронафтален-2-ола, способ его получения, способ предотвращения состояний, поддающихся воздействию агонистов эстрогена, фармацевтическая композиция // 2162465

Способ получения аминоэтилэтаноламина и/или гидроксиэтилпиперазина // 2159226

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения аминоэтилэтаноламина и/или гидроксиэтилпиперазина

Аминоспирты ацетиленового ряда, обладающие выраженными м- холинолитическими свойствами и слабо угнетающие центральную нервную систему // 2155759

Изобретение относится к химии биологически активных соединений, избирательно блокирующих М-холинореактивные системы и оказывающих слабое угнетающее действие на центральную нервную систему (ЦНС)

0-ацил-4-фенилциклоалканолы, их цис/трансизомеры или их соли и фармацевтический препарат // 2130921

Изобретение относится к новым циклоалканолам, проявляющим свойства ингибиторов биосинтеза холестерина, в частности, ингибитора энзима 2,3-эпоксисквален-ланостерин-циклазы и могут найти применение при лечении и профилактике, например, гиперлипидемий, гиперхолестеринемий, атеросклероза, и фармпрепарату на их основе

Пиперазиновые производные, способ их получения и содержащая их композиция // 2208610

Ненасыщенные производные гидроксимовой кислоты в качестве ингибиторов nadnad+ - adp-рибозилтрансферазы // 2220953

Изобретение относится к новым ненасыщенным производным гидроксимовой кислоты формулы где R1 означает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-2 алкоксигруппу, галоген, или представляет собой 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группировку, содержащую один атом азота в качестве гетероатома, и R2 означает водород или R1 вместе с R2 образуют С5-7-циклоалкильную группу, Y означает водород, гидроксигруппу, 3-22-алкеноилоксигруппу, Х означает галоген, гидроксигруппу или аминогруппу, R3 представляет собой группу формулы -NR4R5, где R4 и R5 означают независимо друг от друга водород, C1-5-алкильную группу или R4 и R5 образуют с соседним атомом азота 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группировку, которая может содержать также атом кислорода и может быть сконденсирована с бензольным кольцом, кроме того, его геометрические, и/или оптические изомеры, и/или их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли

Производные бензолсульфонамида и их применение // 2224744

Изобретение относится к производным бензолсульфонамида формулы (I): где Х представляет собой нитрогруппу, цианогруппу или галоген; Y1 представляет собой вторичную или третичную аминогруппу; Y2 представляет собой азот или -NH группу; Z представляет собой кислород, серу, -N-CN или -СН-NO2; и R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой каждый независимо насыщенную или ненасыщенную линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 2 до 12 атомов углерода, насыщенную или ненасыщенную алициклическую группу, содержащую от 3 до 12 атомов углерода, фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой С1-С4 алкильную группу, нитро, циано, трифторметил, карбокси и галоген, бензильную группу или фенилэтильную группу, или Y1 означает третичную аминогруппу и с R1 образует морфолин или гомопиперидин, а Y2 представляет собой азот и с R2 образует гомопиперидин, за исключением производных, для которых Х является нитрогруппой, Y1 представляет собой вторичную аминогруппу (-NH-), Y2 представляет собой -NH группу, Z представляет собой кислород, R2 представляет собой изопропил и R1 выбран из группы, включающей в себя м-толуил, фенил и циклооктил, и за исключением N-[(2-циклооктиламино-5-цианобензол)сульфонил] N'-изопропилмочевины, или его фармакологически приемлемые соли

Производные карбамата и фунгицид сельского хозяйства // 2228328

Соединения n, n-замещенного циклического амина // 2232156

1,4-замещенные пиперазины или 4-алкилиденилпиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения // 2241707

Изобретение относится к применению соединения формулы I для получения медицинского препарата, пригодного для лечения астмы, сезонного или хронического аллергического ринита, синусита, конъюнктивита, пищевой аллергии, скомброидного отравления, псориаза, крапивницы, зуда, экземы, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, хронической легочной обструкции, тромбоза и отита и предпочтительно астмы, сезонного и хронического аллергического ринита

Производные эфиров карбаминовой кислоты, их получение (варианты) и их применение в качестве лигандов метаботропных глутаматных рецепторов // 2248349

Изобретение относится к новым производным сложных эфиров карбаминовой кислоты общей формулы: их фармацевтически приемлемым солям, обладающим активностью в отношении метаботропных глутаматных рецепторов mGlu группы I, и могут быть использованы для лечения острых и/или хронических неврологических нарушений

Способ получения {2-[4-(альфа-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-этокси}-уксусной кислоты и новые промежуточные соединения // 2248974

Кислотно-аддитивные нитратные соли соединений и фармацевтическая композиция // 2254330

Изобретение относится к новым кислотно-аддитивным нитратным солям соединений, выбранных из сальбутамола, цетиризина, лоратадина терфенадина, эмедастина, кетотифена, недокромила, амброксола, декстрометорфана, декстрорфана, изониазида, эритромицина, пиразинамида, сальбутамола, цетиризина, лоратадина

N-(2-арилпропионил)сульфонамиды и содержащие их фармацевтические препараты // 2255084

Изобретение относится к новым N-(2-арилпропионил)сульфонамидам формулы 1 где R2 означает фенил, тиофенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С4-алкила, фенила, фенокси, бензила, бензоила, С1-С7-ацилокси, 2-тиеноила или 1-оксо-2-изоиндолила;R означает линейный или разветвленный C1-C16-алкил, трифторметил, циклогексил, о-толил, 3-пиридил, п-цианофенилметил, п-аминометилфенилметил, 3-циано-1-пропил, алкоксиэтиленовую группу СН3-(CH 2)ni-(OCH2CH2) mi-, в которой ni и mi равно целому числу от 1 до 3, или группу P1P2N-CH 2-CH2-, в которой P1 и Р2 представляют собой независимо Н, C1-С3 -алкил, бензилоксикарбонил, -, - или -пиридокарбонил, карбоксикарбонил или карбалкоксикарбонил, или P1 и P2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино;R’ означает Н или линейный или разветвленный C1-С3-алкил,или их соли с сильными и средними основаниями