Производные эфиров карбаминовой кислоты, их получение (варианты) и их применение в качестве лигандов метаботропных глутаматных рецепторов

Изобретение относится к новым производным сложных эфиров карбаминовой кислоты общей формулы:

их фармацевтически приемлемым солям, обладающим активностью в отношении метаботропных глутаматных рецепторов mGlu группы I, и могут быть использованы для лечения острых и/или хронических неврологических нарушений. В общей формуле I R¹ означает водород или (С₁-С₇)алкил; R², R^2’ означают независимо друг от друга водород, (С₁-С₇)алкил, (C₁-С₇)алкоксигруппу, галоген или трифторметил; X означает О, S или два атома водорода, не образующих мостик; А¹/А² означают независимо друг от друга фенил или 6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота; В является группой формулы

где

R³ означает (С₁-С₇)алкил, и др., Y означает -О-, -S- или связь; Z означает –О- или -S-; или В означает 5-членную гетероциклическую группу формул,

Изобретение также относится к способам получения соединений и лекарственному средству на их основе. 7 с. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к производным сложных эфиров карбаминовой кислоты общей формулы

где R¹ означает водород или низший алкил;

R², R^2' означают независимо друг от друга водород, (низший)алкил, (низший)алкокси, галоген или трифторметил;

X означает О, S или два водородных атома, не образующих мостик;

A^l/A² означают независимо друг от друга фенил или 6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота;

В означает группу формулы,

где

R³ означает низший алкил, (низший)алкенил, (низший)алкинил, бензил, (низший)алкилциклоалкил, (низший)алкилциангруппу, (низший)алкилпиридинил, (низший)алкил(низший)алкоксифенил, (низший)алкилфенил, необязательно замещенный (низший)алкоксигруппой, или фенил, который необязательно замещен (низший)алкоксигруппой, или (низший)алкилтиенил, циклоалкил, (низший)алкилтрифторметил или (низший)алкилморфолинил;

Y означает -О-, -S- или связь;

Z означает –О- или -S-;

или В является 5-членной гетероциклической группой формул,

где

R⁴ и R⁵ означают водород, (низший)алкил, (низший)алкоксигруппу, циклогексил, (низший)алкилциклогексил или трифторметил, при условии, что, по крайней мере, один из R⁴ или R⁵ должен быть водородом;

а также к их фармацевтически приемлемым солям.

В частности, изобретение относится к соединениям, имеющим следующие структуры:

или

или

или

или

где заместители являются такими, как указано выше.

Эти соединения и их соли являются новыми и отличаются ценными терапевтическими свойствами.

Неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы I являются антагонистами и/или агонистами метаботропных глутаматных рецепторов.

В центральной нервной системе (ЦНС) передача сигналов раздражителей происходит при взаимодействии нейромедиатора, посылаемого нейроном, с нейрорецептором.

L-Глутаминовая кислота, наиболее часто встречающийся нейромедиатор в ЦНС, играет важную роль в большом числе физиологических процессов. Глутамат-зависимые рецепторы раздражителей делятся на две основные группы. Первая основная группа образует контролируемые лигандами ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) принадлежат ко второй основной группе и, кроме того, принадлежат к семейству рецепторов, связанных с G-белком.

В настоящее время известны восемь различных членов таких рецепторов mGluR и некоторые из них даже имеют подтипы. На основе структурных параметров, различных сигнальных проводящих путей вторичных мессенджеров и различного сродства к химическим соединениям с низкой молекулярной массой эти восемь рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы:

mGluR1 и mGluR5 принадлежат к группе I, mGluR2 и niGluR3 относятся к группе II и mGluR4, mGluR6 и mGluR8 относятся к группе III.

Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе, могут быть использованы для лечения или предупреждения острых и /или хронических неврологических нарушений, как, например, психоз, шизофрения, болезнь Альцгеймера, расстройства познавательной способности и расстройства памяти, а также хроническая и острая боль.

Другими поддающимися лечению показаниями в этой связи являются ограниченная деятельность мозга, вызванная операциями по шунтированию или трансплантациями, плохое кровоснабжение головного мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксия, вызванная беременностью, остановка сердца и гипогликемия. Другими поддающимися лечению показаниями являются хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), слабоумие, вызванное СПИД'ом, травмы глаз, ретинопатия, паркинсонизм неясного происхождения или паркинсонизм, вызванный лекарственными препаратами, а также состояния, приводящие к связанным с дефицитом глутамата реакциям, как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, привыкание к никотину, опиомания, тревога, рвота, дискинезия и депрессия.

Объектами данного изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли сами по себе и в виде фармацевтически активных веществ, их получение, лекарственные средства на основе соединения по изобретению и их приготовление, а также использование соединений по изобретению для лечения или предупреждения заболеваний вышеуказанного вида и, соответственно, для получения соответствующих лекарственных средств.

Предпочтительными соединениями формулы I в рамках данного изобретения являются такие, в которых А означает фенил, X означает два атома водорода, не образующих мостик, и В означает группу,

где Z означает кислород и R³ и Y являются такими, как описано выше.

Далее приводятся примеры таких соединений:

бутиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты, этиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты или пент-4-иниловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты.

Далее предпочтительны соединения формулы I, где А означает фенил, X означает –О- или -S- и В означает группу,

где Z означает О и R³ и Y являются такими, как описано выше.

Примерами таких соединений являются:

этиловый эфир (9Н-ксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты, бутиловый эфир (9Н-ксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты или бутиловый эфир (9Н-тиоксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты.

Предпочтительными соединениями формулы I в рамках настоящего изобретения являются те, в которых А означает фенил, Х означает 2 атома водорода, не образующих мостик, и В означает гетероциклическую группу формул,

где R⁴ и R⁵ имеют приведенные выше значения.

Примерами таких соединений являются:

N-(5-этилоксазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид,

N-(5-метилоксазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид,

2,2-дифенил-N-(5-пропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)ацетамид,

N-[5-(2-метоксиэтил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,2-дифенилацетамид,

N-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2,2-дифенилацетамид,

N-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2,2-дифенилацетамид или

N-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2,2-дифенилацетамид.

Далее предпочтительны соединения формулы I, в которых А означает фенил, X означает –О- или -S- и В означает гетероциклическую группу формул,

например, следующие соединения:

оксазол-2-иламид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,

(5-пропил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,

(5-этилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,

(5-метилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,

(5-пропилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,

(5-этил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,

(5-циклопропилметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,

(4-метилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,

(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,

(5-трифторметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,

(5-метоксиметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,

(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты или

(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.

Изобретение охватывает в дополнение к рацематам все стереоизомерные формы.

Термин "(низший)алкил", используемый в настоящем описании, означает насыщенные углеводородные остатки с прямой или разветвленной цепью, содержащие 1-7 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил и им подобные остатки.

Термин "(низший)алкокси" означает остаток низшего алкила, имея в виду вышеприведенное определение, связанный через кислородный атом.

Термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и иод.

Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способом, включающим

а) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы,

где заместители имеют приведенные выше значения, или

б) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы,

где G является подходящей уходящей группой, которая может представлять собой, например, хлор, бром или ацилоксигруппу, или эквивалентом карбонилхлорида, например карбонилпиразолидом, карбонилимидазолом, карбонилбензотриазолом, карбонилоксисукцинимидом, или остатком активированного сложного эфира, например п-нитрофенилового эфира, пентахлорфенилового эфира и подобного им соединения, и другие заместители имеют приведенные выше значения,

в) или взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы

или

г) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы,

где заместители имеют указанные выше значения, или

д) взаимодействие соединения формулы

с гетероциклическим соединением формулы

с образованием соединения формулы,

где В означает 5-членный гетероцикл формул

и где остальные заместители имеют приведенные выше значения,

и, если желательно, превращение функциональной группы в соединении формулы I в другую функциональную группу и, если желательно, превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.

В соответствии с вариантом а) способа к соединению формулы III, например спирт (бутан-1-ол, бензиловый спирт, аллиловый спирт, изопропиловый спирт), в дихлорметане прибавляют соединение формулы II, например дифенилацетилизоцианат, и смесь перемешивают при комнатной температуре.

Соединения формулы IA могут быть получены в соответствии с вариантом б) способа. Соединение формулы V, например соответствующий уретан или алкиловый эфир карбаминовой кислоты, реагирует с соединением формулы IV, например с 9Н-ксантен-9-карбонилхлоридом или 9Н-ксантен-9-карбонилбромидом, или с ацилоксипроизводным формулы IV, или с эквивалентным карбонилхлориду соединением формулы IV, такие соединения содержат карбонилпиразолидную группу, карбонилимидазольную группу, карбонилбензотриазольную группу, карбонилоксисукцинимидную группу или активированный сложный эфир, такой как п-нитрофениловый эфир, пентахлорфениловый эфир и им подобные. Эту реакцию проводят в растворителе, например в пиридине, при комнатной температуре с помощью способов, известных в данной области.

Кроме этого, соединения формул IA-1 и IA могут быть получены в соответствии с вариантами в) и г) способа, когда соединение формулы VI вступает в реакцию с соединением формулы VII или VIII. Эта реакция осуществляется аналогично реакциям для варианта б) способа.

Соединения формулы IB могут быть получены при реакции гетероциклического соединения формулы IX с соединением формулы IV в присутствии N,N-диметиламинопиридина при температуре 0°С. Предпочтительным растворителем является хлористый метилен.

Фармацевтически приемлемые соли могут быть легко получены согласно известным способам, принимая во внимание природу превращаемого в соль соединения. Неорганические или органические кислоты, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота и им подобные, годятся для образования фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I. Соединения, содержащие щелочные металлы или щелочноземельные металлы, например натрий, калий, кальций, магний или им подобные, основные амины или основные аминокислоты, подходят для образования фармацевтически приемлемых солей кислотных соединений.

Схема 1 дает общее представление о получении соединений формулы IA. Получение отдельных соединений формулы I подробно описывается в примерах 1-30, 32 и 34-43. Схема 2 описывает способ получения соединений формулы IB, этот способ более детально описывается в примерах 31, 33 и 44-69.

Схема 1

Заместители имеют приведенные ранее значения.

Схема 2

где В означает 5-членное гетероциклическое соединение формул

и остальные определения заместителей приведены выше.

Исходные вещества, используемые в схемах 1 и 2, являются известными соединениями и могут быть получены с помощью известных способов.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются, как уже упоминалось выше, агонистами и/или антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов и могут быть применены для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений, как, например, психоз, шизофрения, болезнь Альцгеймера, расстройства познавательной способности и расстройства памяти, а также хроническая и острая боль. Другими поддающимися лечению показаниями являются ограниченная деятельность мозга, вызванная операциями по шунтированию или трансплантациями, плохое кровоснабжение головного мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксия, вызванная беременностью, остановка сердца и гипогликемия. Другими поддающимися лечению показаниями являются болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), слабоумие, вызванное СПИД’ом, травмы глаз, ретинопатия, паркинсонизм неясного происхождения или паркинсонизм, вызванный лекарственными препаратами, а также состояния, приводящие к связанным с дефицитом глутамата реакциям, как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, привыкание к никотину, психозы, опиомания, тревога, рвота, дискинезия и депрессия.

Соединения по настоящему изобретению являются агонистами и/или антагонистами рецепторов mGlu группы I. Например, было показано, что соединения из примеров 1-22 и 30-69 проявляют агонистическую активность, а соединения из примеров 23-29 являются антагонистами. Соединения проявляют активность, как измерено в описанном ниже опыте, в концентрации 50 мкМ или меньшей, обычно 1 мкМ или меньшей и, в идеальном варианте, в концентрации 0,5 мкМ или меньшей.

В нижеследующей таблице представлены некоторые данные специфической активности:

Пример №	агонист/антагонист	IС50 (мкМ)
10	агонист	0,22
32	агонист	0,14
65	агонист	0,4
23	антагонист	6,31
24	антагонист	2,79
25	антагонист	1,38

Описание испытания

кДНК, кодирующая рецептор крысиного mGlu 1a, полученная от проф. S.Nakanishi (Киото, Япония), была временно искусственно введена в клетки EBNA, используя методику, описанную Schlaeger et al. New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet, 15, (1998), 105-112 и 117-120. Измерения концентрации ионов [Са²⁺] проводили на трансфицированных mGlu 1а клетках EBNA после инкубирования клеток с Fluo-3 AM (конечная концентрация 0,5 мкМ) в течение 1 часа при 37°С с последующими 4 промывками буфером для анализа (модифицированная Дюльбекко среда Игла (DMEM), дополненная солью Хенкса, и 20 мМ N-2-гидроксиэтилпиперазин-N’-2-этансульфокислота (HEPES)). Измерения концентрации ионов [Са²⁺] проводили с использованием флуорометрического устройства, считывающего изображение с пластины (FLIPR, Molecular Devices Corporation, Ла-Джолла, Калифорния, США). Когда соединения оценивались как антагонисты, их испытывали против 10 мкМ глутамата в качестве агониста.

Кривые ингибирования (антагонисты) или активации (агонисты) были приближены четырехпараметрическим логистическим уравнением, из которого определяли приводящую к 50%-му эффекту концентрацию, ЕС₅₀, и коэфициент Хилла, используя итеративную процедуру аппроксимации нелинейных зависимостей в пакете программ Origin (Microcal Software Inc., Нортхэмптон, Массачусетс, США).

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут вводиться перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение может также осуществляться через прямую кишку, например в виде суппозиториев, или парентерально, например в виде инъекционных растворов.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть обработаны фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и подобные им соединения могут быть использованы, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и им подобные соединения; в зависимости от природы активного вещества носители, однако, обычно не требуются в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и им подобные соединения. Адъюванты, как, например, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и им подобные, могут быть использованы для водных инъекционных растворов водорастворимых солей соединений формулы I, но, как правило, необязательно. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или затвердевшие масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и им подобные соединения.

В дополнение к этому фармацевтические препараты могут содержать консерванты, способствующие солюбилизации средства, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие средства или антиоксиданты. Они могут также содержать еще другие терапевтически ценные вещества.

Как упоминалось ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный наполнитель, так же являются объектом данного изобретения, как и способ получения таких лекарственных средств, который включает объединение одного или нескольких соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, если желательно, одного или нескольких других терапевтически ценных соединений в галеновую дозированную форму вместе с одним или несколькими терапевтически инертными носителями.

Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, подбирается в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом отдельном случае. Обычно эффективная доза для перорального или парентерального введения находится между 0,01-20 мг/кг/день, предпочтительная доза для всех описанных показаний составляет 0,1-10 мг/кг/день. Дневная доза для взрослого человека весом 70 кг находится, соответственно, между 0,7-1400 мг в день, предпочтительно между 7 и 700 мг в день.

Наконец, как указано ранее, применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных средств, в особенности, для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений вышеуказанного типа, также является объектом изобретения.

Пример 1

Бутиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты

К перемешиваемому раствору бутан-1-ола (0,32 мл, 3,49 ммоля) в дихлорметане (4 мл) прибавляли раствор дифенилацетилизоцианата (2,33 мл, 0,5 М в дихлорметане, 1,16 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления растворителя в вакууме получали масло желтого цвета, которое очищали при колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 1:2), получали указанное в заглавии соединение (0,3 г, 83%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета, t_пл 82-84°С и масс-спектр (МС): m/e=334 (M+Na⁺).

Пример 2

Бензиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 100-101°С и МС: m/e=345 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и бензилового спирта.

Пример 3

Аллиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 118-120°С и МС: m/e=295 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и аллилового спирта.

Пример 4

Изопропиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 122-124°С и МС: m/e=297 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и изопропилового спирта.

Пример 5

трет-Бутиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество светло-желтого цвета, t_пл 160-162°С и МС: m/e=334 (M+Na⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и трет-бутилового спирта.

Пример 6

Этиловыйй эфир (9Н-ксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты

К перемешиваемому раствору уретана (0,82 г, 9,21 ммоля) и 4-диметиламинопиридина /ДМАП/ (0,05 г, 0,41 ммоля) в пиридине (10 мл) прибавляли при 0°С 9Н-ксантен-9-карбонилхлорид (1,50 г, 6,13 ммоля). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 17 ч, реакционную смесь упаривали и прибавляли воду (50 мл)/ насыщенный раствор NaHCO₃ (20 мл). Твердое вещество отфильтровывали и кристаллизовали из воды и затем из этанола/гексана, получали продукт (1,22 г, 67%) в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 228°С (разл.) и МС: m/e=298,2 (М+H⁺).

Пример 7

Этиловый эфир (RS)-(2-бром-9Н-ксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество светло-коричневого цвета, t_пл 203°C и МС: m/e=375 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 6 из уретана и 2-бром-9Н-ксантен-9-карбонилхлорида.

Пример 8

Бутиловый эфир (9Н-ксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 180-183°C, МС: m/e=325,4 (M+H⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 6 из 9Н-ксантен-9-карбонилхлорида и бутилового эфира карбаминовой кислоты.

Пример 9

Этиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 133°С и МС: m/e=284,2 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и этанола.

Пример 10

Циклопропилметиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 108°С, МС: m/e=309,4 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и циклопропилметанола.

Пример 11

Пент-4-иниловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 109°С и МС: m/e=321,4 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и пент-4-ин-1-ола.

Пример 12

2-Цианэтиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 113°С и МС: m/e=308,3 (М+H⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и 3-гидроксипропионитрила.

Пример 13

3-Пиридин-4-илпропиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество коричневого цвета, t_пл 147-50°С и МС: m/е=374,4 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и 3-пиридин-4-илпропан-1-ола.

Пример 14

3-Бензилоксипропиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, бесцветное масло, МС: m/е=403,5 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и 3-бензилоксипропан-1-ола.

Пример 15

2-(3,4-Диметоксифенил)этиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 144°С и МС: m/e=419,5 (М+H⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и 2-(3,4-диметоксифенил)этанола.

Пример 16

(RS)-2-Фенилпропиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 131°С и МС: m/е=373,5 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и (RS)-2-фенилпропан-1-ола.

Пример 17

Тиен-2-илметиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 116°С и МС: m/е=351,4 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и тиен-2-илметанола.

Пример 18

Циклопентиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 120-123°C и МС: m/e=323,4 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и циклопентанола.

Пример 19

Циклогексиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 117-119°С и МС: m/е=337,4 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и циклогексанола.

Пример 20

4-Фенилбутиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество светло-желтого цвета, t_пл 118°С и МС: m/е=387,5 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и 4-фенилбутан-1-ола.

Пример 21

3,5-Диметоксифениловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 150-152°C и МС: m/е=391,4 (М+H⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и 3,5-диметоксифенола.

Пример 22

2,2,2-Трифторэтиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 125-127°С и МС: m/е=337,3 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и 2,2,2-трифторэтанола.

Пример 23

Метиловый эфир (2,2-дифенилпропионил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, бесцветная смола, МС: m/е=297,4 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из неочищенного 2,2-дифенилпропионилизоцианата и метанола.

Пример 24

Аллиловый эфир (2,2-дифенилпропионил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 89°С и МС: m/е=309,4 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из 2,2-дифенилпропионилизоцианата и проп-2-ен-1-ола.

Пример 25

Бутиловый эфир (2,2-дифенилпропионил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 83°С и МС: m/е=325,4 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из 2,2-дифенилпропионилизоцианата и бутан-1-ола.

Пример 26

Циклопропилметиловый эфир (2,2-дифенилпропионил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 125°С и МС: m/е=323,4 (М+H⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из 2,2-дифенилпропионилизоцианата и циклопропилметанола.

Пример 27

Циклогексиловый эфир (2,2-дифенилпропионил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 126°C и МС: m/e=351,4 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из 2,2-дифенилпропионилизоцианата и циклогексанола.

Пример 28

4-Фенилбутиловый эфир (2,2-дифенилпропионил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, масло желтого цвета, МС: m/е=401,5 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из 2,2-дифенилпропионилизоцианата и 4-фенилбутан-1-ола.

Пример 29

2,2,2-Трифторэтиловый эфир (2,2-дифенилпропионил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 143-145°С, МС: m/е=351,3 (M+H⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из 2,2-дифенилпропионилизоцианата и 2,2,2-трифторэтанола.

Пример 30

Этиловый эфир (9Н-тиоксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 179-182°С, МС: m/е=314,2 (M+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 6 из 9Н-тиоксантен-9-карбонилхлорида (патент США 3284449) и уретана.

Пример 31

Оксазол-2-иламид 9Н-тиоксантен-9-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору (0,048 г, 0,575 ммолей) 2-аминооксазола [Cockerill & al. Synthesis 591 (1976)] и ДМАП (0,003 г, 0,03 ммоля) в пиридине (2 мл) прибавляли при 0°С 9Н-тиоксантен-9-карбонилхлорид (0,100 г, 0,384 ммоля). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 16 ч, реакционную смесь упаривали и прибавляли воду (5 мл)/ насыщенный раствор NaHCO₃ (2 мл). Твердый осадок отфильтровывали, растворяли в дихлорметане, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Технический продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлористый метилен/метанол 40:1), получали продукт (0,022 г, 18%) в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 188-191°С и МС: m/е=309,1 (М+Н⁺).

Пример 32

Бутиловый эфир (9Н-тиоксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 151-154°С, МС: m/е=342,2 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 6 из 9Н-тиоксантен-9-карбонилхлорида и бутилового эфира карбаминовой кислоты.

Пример 33

Оксазол-2-иламид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 232-235°С, МС: m/е=292 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 31 из 9Н-ксантен-9-карбонилхлорида и 2-аминооксазола.

Пример 34

2-Морфолин-4-илэтиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 135-137°С и МС: m/е=369,3 (М+H⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и 2-морфолин-4-илэтанола.

Пример 35

S-Бутиловый эфир дифенилацетилтиокарбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 99°С и МС: m/е=327 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и бутантиола.

Пример 36

Этиловый эфир [(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-м-толилацетил]-карбаминовой кислоты

Растворяли 97 мкл (95 мг, 0,80 ммоля) диэтилкарбоната и 38 мкл (30 мг, 0,50 ммоля) изопропанола в 2 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ). Раствор охлаждали до 0°С и прибавляли 29 мг (0,67 ммоля) дисперсии гидрида натрия (55% в минеральном масле). Затем прибавляли порциями 164 мг (0,50 ммоля) 3-хлор-5-трифторметил-2-пиридил-3-метилфенилацетамида при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Обработка обычным способом раствором хлористого аммония и этилацетатом приводила к продукту в виде масла желтого цвета, которое очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя смесь (5:1) гексана и этилацетата в качестве элюента. Получают 14,1 мг (0,035 ммоля, 7%) этилового эфира [(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-м-толилацетил]карбаминовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 146-147°С, МС: m/е=401,3 (М+Н⁺).

Пример 37

Циклопропилметиловый эфир (9Н-ксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 183-185°C, MC: m/e=323 (М+H⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 36 из 9Н-ксантен-9-карбонилхлорида и циклопропилметилового эфира карбаминовой кислоты.

Пример 38

Этиловый эфир (4-трифторметил-9Н-ксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 196-198°C, MC: m/e=365 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 36 из 4-трифторметил-9Н-ксантен-9-карбонилхлорида и этилового эфира карбаминовой кислоты.

Пример 39

Дифенилацетиламид циклопропанкарбоновой кислоты

К перемешиваемому и охлажденному (0°С) раствору 2,2-дифенилацетамида (500 мг, 2,36 ммоля) в ТГФ (20 мл) прибавляли гидрид натрия (95 мг, 2,36 ммоля; 60%) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем прибавляли по каплям при комнатной температуре хлорангидрид циклопропанкарбоновой кислоты (247 мг, 2,36 ммоля), растворенный в ТГФ (5 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO₃ (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×70 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO₄ и упаривали. Дальнейшая очистка с помощью колоночной хроматографии (толуол/этилацетат 19:1) приводила к продукту, который перекристаллизовывали из этилацетата/гексана, получали твердое вещество белого цвета (133 мг, 20%), t_пл 178°C и MC: m/e=279 (М⁺).

Пример 40

Бутириламид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 222°С и MC: m/e=295 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 39 из амида 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты и хлорангидрида пропанкарбоновой кислоты.

Пример 41

N-Дифенилацетилбутирамид

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 205°С и МС: m/е=281 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 39 из 2,2-дифенилацетамида и хлорангидрида пропанкарбоновой кислоты.

Пример 42

Дифенилацетиламид пентанкарбоновой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 87°С и МС: m/e=309 (M⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 39 из 2,2-дифенилацетамида и хлорангидрида пентанкарбоновой кислоты.

Пример 43

Дифенилацетиламид пентановой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 83°С и МС: m/е=296,3 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 39 из 2,2-дифенилацетамида и хлорангидрида бутанкарбоновой кислоты.

Пример 44

(5-Пропил-[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты

44а) К раствору 76 мг (0,60 ммоля, 1,2 экв.) 5-пропил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина и 6 мг (0,05 ммоля, 0,1 экв.) N,N-диметиламинопиридина в 2 мл безводного пиридина прибавляли по каплям при 0°С раствор 122 мг (0,5 ммоля) хлорангидрида 9-ксантенкарбоновой кислоты в 1,22 мл хлористого метилена. Смесь перемешивали 3-4 ч при 0°С и затем в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливали в хорошо перемешиваемую смесь 50 мл этилацетата и 50 мл воды. Органическую фазу отделяли. Водную фазу дважды экстрагировали 25 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали дважды 25 мл воды и концентрировали. Остаток растворяли примерно в 25 мл этилацетата и упаривали досуха. Из технического продукта (167 мг, твердое вещество светло-желтого цвета) после перекристаллизации из этанола получали 62 мг (0,185 ммоля, 37%) (5-пропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амида 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов, t_пл 215-216°С и МС: m/e=335 (М⁺).

44б) 5-Пропил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламин, используемый в описанной выше реакции, получали следующим образом:

К раствору 5,0 г (47,0 ммолей) бромистого циана в 50 мл метанола прибавляли по каплям в течение 30 мин раствор 4,80 г (47,0 ммолей) гидразида масляной кислоты в 50 мл метанола. Смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин и затем концентрировали в вакууме до начала кристаллизации. Кристаллы (9 г) отфильтровывали, растворяли в 60 мл этанола. Затем прибавляли 5 г мелкоизмельченного карбоната калия и суспензию перемешивали 5 мин при комнатной температуре. Полученную в результате суспензию оранжевого цвета фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный в результате порошок оранжевого цвета (5,5 г) очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси (80:10:1) хлористого метилена/ метанола/ 28%-го аммиака в качестве элюента, получали 3,95 г (31,1 ммоля, 66%) 5-пропил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина в виде кристаллов белого цвета, МС: m/е=127 (М⁺).

Пример 45

2,2-Дифенил-N-(5-пропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)ацетамид

Указанное в заглавии соединение, вязкое масло, МС: m/е=322,4 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-пропил-[1,3,4]-оксадиазол-2-иламина и хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты.

Пример 46

[1,3,4]Оксадиазол-2-иламид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 239-240°С и МС: m/е=293 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из [1,3,4]оксадиазол-2-иламина и хлорангидрида 9-ксантен-карбоновой кислоты.

[1,3,4]Оксадиазол-2-иламин, твердое вещество белого цвета, МС: m/e=85 (M⁺), используемый в вышеописанной реакции, получали в соответствии с общим способом из примера 44б из гидразида муравьиной кислоты и бромистого циана.

Пример 47

N-[1,3,4]Оксадиазол-2-ил-2,2-дифенилацетамид.

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество светло-желтого цвета, t_пл 131-132°С и МС: m/е=279,2 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из [1,3,4]оксадиазол-2-иламина и хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты.

Пример 48

(5-Этил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.

48а) Суспендировали 500,5 мг (1,64 ммоля) (3,5-диметилпиразол-1-ил)-(9Н-ксантен-9-ил)метанона и 186,8 г (1,64 ммоля) 5-этил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина в 1,5 мл ДМФА и перемешивали 6 ч при 130°С. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и прибавляли 5 мл ацетона. После перемешивания в течение 5 минут продукт отфильтровывали, промывали ацетоном и сушили в вакууме, получали 219,5 мг (5-этил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амида 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 256-257°С и МС: m/e=321,2 (М⁺).

48б) Используемый в описанной выше реакции 5-этил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламин получали следующим образом:

К раствору 6,3 г гидразида пропионовой кислоты (72 ммоля) в 50 мл воды прибавляли 34 г насыщенного раствора бикарбоната калия (75 ммолей) и раствор 7,7 г (72 ммоля) бромистого циана в 60 мл воды. Температура поднималась от 22°С до 32°С и выделялся углекислый газ. Через 30 мин начинали появляться белые кристаллы. Суспензию белого цвета перемешивали 3 ч и оставляли стоять в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха в вакууме. Технический продукт перекристаллизовывали из 20 мл воды. Продукт фильтровали, промывали небольшим количеством охлажденной до температуры льда воды и сушили в вакууме. Получают 6,1 г (54 ммоля, 75%) 5-этил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-амина в виде твердого вещества белого цвета, t_пл 174-175°C и МС: m/e=113,1 (M⁺).

48в) Используемый в вышеупомянутой реакции (3,5-диметилпиразол-1-ил)-(9Н-ксантен-9-ил)метанон получали следующим образом: 2,6 г (11 ммолей) гидразида 9-ксантенкарбоновой кислоты суспендировали в 2,5 мл воды. Прибавляли 10 мл 2н. раствора соляной кислоты. К густой суспензии белого цвета прибавляли 30 мл этанола и суспензию нагревали до 65°С, и затем суспензию оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К полученному в результате раствору светло-желтого цвета прибавляли при интенсивном перемешивании 1,1 г (11 ммолей) ацетилацетона. Температура поднимается до 30°С и образуются белые кристаллы примерно через 2 мин. Перемешивание продолжали 15 мин при комнатной температуре и еще 15 мин при 0°С. Продукт фильтровали и промывали этанолом с температурой -20°С. Технический продукт перекристаллизовывали из 15 мл этанола, получали 2,80 г (9,2 ммоля, 84%) (3,5-диметилпиразол-1-ил)-(9Н-ксантен-9-ил)метанона в виде кристаллов белого цвета, t_пл 114-115°С и МС: m/e=304,1 (M⁺).

Пример 49

N-(5-Этил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид.

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 123-125°С и МС: m/е=308,2 (М+H⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 48а из 1-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2,2-дифенилэтанона и 5-этил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина.

Используемый в вышеупомянутой реакции 1-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2,2-дифенилэтанон, твердое вещество белого цвета, t_пл 91-92°C и МС: m/e=291,2 (M+H⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 48в из гидразида 2,2-дифенилуксусной кислоты [Chem. Zentralblatt. 100, 2414 (1929)] и ацетилацетона.

Пример 50

(5-Метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 261-263°C и МС: m/е=307,1 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламинаи хлорангидрида 9-ксантен-карбоновой кислоты.

Используемый в вышеуказанной реакции 5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламин, твердое вещество белого цвета, МС: m/е=99 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 48б из гидразида уксусной кислоты и бромистого циана.

Пример 51

N-(5-Метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид.

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 160-161°С и МС: m/e=293,1 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина и хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты.

Пример 52

(5-Метоксиметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 233-234°С и МС: m/е=337,1 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 48а из (3,5-диметилпиразол-1-ил)-(9Н-ксантен-9-ил)метанона и 5-метоксиметил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина.

Используемый в вышеуказанной реакции 5-метоксиметил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламин, твердое вещество белого цвета, t_пл 113-114°С и МС: m/е=129,2 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 48б из гидразида метоксиуксусной кислоты [Журнал органической химии, СССР, 6(1), 93(1970)] и бромистого циана.

Пример 53

N-(5-Этил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид.

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 138-140°С и МС: m/е=324,3 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты и 5-метоксиметил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина.

Пример 54

[5-(2-Метоксиэтил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 204°C и МС: m/е=351,1 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из (3,5-диметилпиразол-1-ил)-(9Н-ксантен-9-ил)метанона и [5-(2-метоксиэтил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]амина.

Используемый в вышеуказанной реакции [5-(2-метоксиэтил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]амин, твердое вещество белого цвета, t_пл 105-106°С и МС: m/e=143,1 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 48б из гидразида 3-метоксипропионовой кислоты [патент US №3441606] и бромистого циана.

Пример 55

N-[5-(2-Метоксиэтил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,2-дифенилацетамид.

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 114-115°С и МС: m/е=338,2 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты и [5-(2-метокси-этил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил] амина.

Пример 56

(5-Циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 246-248°C и МС: m/е=333,1 (М+H⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 48а из (3,5-диметилпиразол-1-ил)-(9Н-ксантен-9-ил)метанона и 5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина [J. Med. Pharm. Chem. 5, 617 (1962)].

Пример 57

N-(5-Циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид.

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 159-160°С и МС: m/e=320,3 (M+H⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты и 5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина.

Пример 58

(5-Циклопропилметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 234-236°С и МС: m/е=347,1 (М+H⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 48а из (3,5-диметилпиразол-1-ил)-(9Н-ксантен-9-ил)метанона и 5-циклопропилметил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина.

Используемый в вышеуказанной реакции 5-циклопропилметил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламин, твердое вещество белого цвета, t_пл 140-141°С и МС: m/е=139 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 48б из гидразида циклопропанкарбоновой кислоты [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1844 (1974)] и бромистого циана.

Пример 59

N-(5-Циклопропилметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид.

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 158-159°С и МС: m/е=334,3 (М+Н⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты и 5-циклопропилметил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина.

Пример 60

(5-Трифторметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 220-223°С (разл.) и МС: m/е=362,2 (М+H⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 48а из (3,5-диметилпиразол-1-ил)-(9Н-ксантен-9-ил)метанона и 5-трифторметил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина [патент США №2883391].

Пример 61

N-(5-Трифторметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид.

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 149-150°C и МС: m/e=347,2 (M⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-трифторметил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина и хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты.

Пример 62

(5-Этилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 212-213°С и МС: m/e=320,1 (M⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-этилоксазол-2-иламина [Веr. 95, 2419 (1962)] и хлорангидрида 9-ксантенкарбоновой кислоты.

Пример 63

N-(5-Этилоксазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид.

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 148-149°С и МС: m/e=307,3 (M+H⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-этилоксазол-2-иламина и хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты.

Пример 64

(5-Метилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 217-220°С и МС: m/e=306,1 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-метилоксазол-2-иламина [Веr. 95. 2419 (1962)] и хлорангидрида 9-ксантенкарбоновой кислоты.

Пример 65

N-(5-Метилоксазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид

Указанное в заглавии соединение, не совсем белое твердое вещество, t_пл 166-168°С и МС: m/e=292,2 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-метилоксазол-2-иламина и хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты.

Пример 66

(5-Пропилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.

66а) Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 203-205°С и МС: m/e=334,1 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-пропилоксазол-2-иламина [Веr. 95, 2419 (1962)] и хлорангидрида 9-ксантенкарбоновой кислоты.

66б) Используемый в указанной выше реакции 5-пропилоксазол-2-иламин получали следующим образом:

растворяли 21,8 г (0,132 моля) 2-броммасляного альдегида [Chem. Веr., 70, 1898 (1937)] в 67,5 мл смеси (4:3) ДМФА и воды. При перемешивании прибавляли 8,77 г (0,145 моля) мочевины. Прозрачный бесцветный раствор перемешивали 16 ч при 105°С. Полученный в результате светло-желтый раствор охлаждали до 0°С и прибавляли 10 мл 45%-го раствора гидроксида натрия. Раствор становится темно-желтым (рН 12). Прибавляют 100 мл соляного раствора и раствор экстрагируют пять раз 100 мл смеси (9:1) хлористого метилена и метанола. Объединенные органические фазы концентрировали, получали 15,62 г красновато-коричневого масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси (9:1) хлористого метилена и метанола в качестве элюента. Получают 6,2 г (0,049 моля, 37%) 5-пропилоксазол-2-иламина в виде масла желтого цвета, которое используют непосредственно без дальнейшей очистки, МС: m/e=126,1 (М⁺).

Пример 67

2,2-Дифенил-N-(5-пропилоксазол-2-ил)ацетамид

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 122°С и МС: m/e=320,2 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-пропилоксазол-2-иламина и хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты.

Пример 68

(4-Метилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество светло-желтого цвета, t_пл 219-222°C и МС: m/e=306,1 (M⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 48а из (3,5-диметилпиразол-1-ил)-(9Н-ксантен-9-ил)метанона и 5-метилоксазол-2-иламина [патент Германии DE 2459380].

Пример 69

N-(4-Метилоксазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 209-211°С и МС: m/e=306,1 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты и 4-метилоксазол-2-иламина.

Пример 70

N-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2,2-дифенилацетамид

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 215°С и МС: m/e=293 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-иламина (Helv. Chim. Acta, 49(1966), 1430-1432) и хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты.

Пример 71

(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 208°С и МС: m/e=307 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-иламина и хлорангидрида 9Н-ксантенкарбоновой кислоты.

Пример 72

N-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2,2-дифенилацетамид

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 163°С и МС: m/e=219 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-иламина (Helv. Chim. Acta, 49(1966), 1430-1432) и хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты.

Пример 73

(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 275°C и МС: m/e=333 (M⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-иламина и хлорангидрида 9Н-ксантен-карбоновой кислоты.

Пример 74

N-(5-Метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2,2-дифенилацетамид

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 153°С и МС: m/e=293 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-иламина (европейский патент ЕР 413545) и хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты.

Пример 75

(5-Метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, t_пл 186°С и МС: m/e=307 (М⁺), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-иламина и хлорангидрида 9Н-ксантенкарбоновой кислоты.

Пример А

Таблетки следующего состава производят стандартным способом, мг/таблетка:

Активный ингредиент 100

Порошкообразная лактоза 95

Белый кукурузный крахмал 35

Поливинилпирролидон 8

Na-карбоксиметилкрахмал 10

Стеарат магния 2

Масса таблетки 250

Пример Б

Таблетки следующего состава производят стандартным способом, мг/таблетка:

Активный ингредиент 200

Порошкообразная лактоза 100

Белый кукурузный крахмал 64

Поливинилпирролидон 12

Na-карбоксиметилкрахмал 20

Стеарат магния 4

Масса таблетки 400

Пример В

Производят капсулы следующего состава, мг/капсула:

Активный ингредиент 50

Кристаллическая лактоза 60

Микрокристаллическая целлюлоза 34

Тальк 5

Стеарат магния 1

Масса содержимого капсулы 150

Активный ингредиент с подходящим размером частиц, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу смешивают друг с другом до получения гомогенной смеси, просеивают и затем примешивают тальк и стеарат магния. Конечную смесь помещают в твердые желатиновые капсулы подходящего размера.

1. Производные сложных эфиров карбаминовой кислоты общей формулы:

где R¹ означает водород или (С₁-С₇)алкил;

R², R^2’ означают независимо друг от друга водород, (С₁-С₇)алкил, (C₁-С₇)алкоксигруппу, галоген или трифторметил;

X означает О, S или два атома водорода, не образующих мостик;

А¹/А² означают независимо друг от друга фенил или 6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота;

В является группой формулы

где

R³ означает (С₁-С₇)алкил, (С₂-С₇)алкенил, (С₂-С₇)алкинил, бензил, (C₁-С₇)алкилциклоалкил, (С₁-С₇)алкилцианогруппу, (С₁-С₇)алкилпиридинил, (С₁-С₇)алкил-(С₁-С₇)алкоксифенил, (С₁-С₇)алкилфенил, необязательно замещенный (С₁-С₇)алкоксигруппой, или фенил, необязательно замещенный (С₁-С₇)алкоксигруппой, или (С₁-С₇)алкилтиенил, циклоалкил, (С₁-С₇)алкилтрифторметил или (С₁-С₇)алкилморфолинил,

Y означает -О-, -S- или связь;

Z означает -О- или -S-;

или В означает 5-членную гетероциклическую группу формул,

где

R⁴ и R⁵ означают водород, (С₁-С₇)алкил, (С₁-С₇)алкоксигруппу, циклогексил, (С₁-С₇)алкилциклогексил или трифторметил, при условии, что, по меньшей мере, один из R⁴ или R⁵ должен быть водородом; а также их фармацевтически приемлемые соли, за исключением N-(дифенилацетил)тиобензамида, N-бензоилдифенилацетамида, N-феноксикарбонил-α,α-дифенилацетамида и N-феноксикарбонил-α-2-пиридилацетамида.

2. Соединения формулы IA по п.1,

где В является группой формулы

и остальные заместители являются такими, как определено в п.1.

3. Соединения формулы IB по п.1,

где В является 5-членной гетероциклической группой формул

и остальные заместители являются такими, как определено в п. 1.

4. Соединения формулы IA по п.2, где А означает фенил, X означает 2 атома водорода, не образующих мостик, и Z означает -О-.

5. Соединения по п.4, которые представляют собой бутиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты, этиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты или пент-4-иниловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты.

6. Соединения формулы IA по п.2, в которых А означает фенил, X означает -О- или -S- и Z означает -О-.

7. Соединения формулы IA по п.6, которые представляют собой

этиловый эфир (9Н-ксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты,

бутиловый эфир (9Н-ксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты или

бутиловый эфир (9Н-тиоксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты.

8. Соединения формулы IB по п.3, в которых А означает фенил, X означает 2 атома водорода, не образующих мостик, и Z означает -О-.

9. Соединения формулы IB по п.8, которые представляют собой

N-(5-этилоксазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид,

N-(5-метилоксазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид,

2,2-дифенил-N-(5-пропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)ацетамид,

N-[5-(2-метоксиэтил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,2-дифенилацетамид,

N-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2,2-дифенилацетамид,

N-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2,2-дифенилацетамид или

N-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2,2-дифенилацетамид.

10. Соединения формулы 1В по п.3, в которых А означает фенил, X означает -О- и Z означает -О-.

11. Соединения формулы IB по п.10, которые представляют собой оксазол-2-иламид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,

(5-пропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,

(5-этилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,

(5-метилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,

(5-пропилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,

(5-этил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,

(5-циклопропилметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,

(4-метилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,

(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,

(5-трифторметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,

(5-метоксиметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,

(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты или

(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.

12. Лекарственное средство, обладающее активностью в отношении метаботропных глутаматных рецепторов mGlu группы I, включающее соединение по любому из пп.1-11, а также их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемые наполнители.

13. Лекарственное средство по п.12 для лечения или предупреждения острых и /или хронических неврологических нарушений, ограниченной деятельности мозга, вызванной операциями по шунтированию или трансплантациями, плохого кровоснабжения головного мозга, травм спинного мозга, травм головы, гипоксии, вызванной беременностью, остановки сердца, гипогликемии, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, бокового амиотрофического склероза (ALS), слабоумия, вызванного СПИД’ом, травм глаз, ретинопатии, расстройств познавательной способности, расстройств памяти, шизофрении, паркинсонизма неясного происхождения или паркинсонизма, вызванного лекарственными препаратами, а также состояний, приводящих к связанным с дефицитом глутамата реакциям, мышечных спазмов, конвульсий, мигрени, недержания мочи, привыкания к никотину, психозов, опиомании, тревоги, рвоты, острой и хронической боли, дискинезии и депрессии.

14. Соединения по любому из пп.1-11, а также их фармацевтически приемлемые соли, обладающие активностью в отношении метаботропных глутаматных рецепторов mGlu группы I, предназначенные для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения острых и /или хронических неврологических нарушений.

15. Способ получения соединений формулы I по п.1, а также их фармацевтически приемлемых солей, включающий взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы,

где заместители имеют приведенные в п.1 значения, и, в случае необходимости, превращение функциональных групп в полученном соединении формулы I в другие функциональные группы, и, в случае необходимости, превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.

16. Способ получения соединений формулы I по п.1, а также их фармацевтически приемлемых солей, включающий взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы,

где G означает подходящую уходящую группу и остальные заместители имеют приведенные в п.1 значения, и, в случае необходимости, превращение функциональных групп в полученном соединении формулы I в другие функциональные группы, и, в случае необходимости, превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.

17. Способ получения соединений формулы I по п.1, а также их фармацевтически приемлемых солей, включающий взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы

где заместители имеют приведенные в п.1 значения, и, в случае необходимости, превращение функциональных групп в полученном соединении формулы I в другие функциональные группы, и, в случае необходимости, превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.

18. Способ получения соединений формулы I по п.1, а также их фармацевтически приемлемых солей, включающий взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы,

где заместители имеют приведенные ранее в п.1 значения, и, в случае необходимости, превращение функциональных групп в полученном соединении формулы I в другие функциональные группы, и, в случае необходимости, превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.

19. Способ получения соединений формулы I по п.1, а также их фармацевтически приемлемых солей, включающий взаимодействие соединения формулы

с гетероциклическим соединением формулы

B-NH₂ IX

с образованием соединения формулы,

где В означает 5-членный гетероцикл формул

и где G является уходящей группой и остальные заместители имеют приведенные в п. 1 значения, и, в случае необходимости, превращение функциональных групп в полученном соединении формулы I в другие функциональные группы, и, в случае необходимости, превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.

20. Соединения формулы IA по п.2, где Z означает -О-, полученные любым способом по пп.15 или 17.

21. Соединения формулы IA по п.2, полученные любым способом по п.16 или 18.

22. Соединения формулы IB(a-d) по п.3, полученные способом по п.19.