Болеутоляющие композиции, содержащие ненаркотический анальгетик и усилитель анальгезии

 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для облегчения боли. Способ представляет собой одновременное введение млекопитающему, испытывающему боль, исключая такие состояния, как простуда, грипп, кашель, боль во рту и/или дисменорея, ацетаминофена в количестве, достаточном для индуцирования анальгезии, и, по крайней мере, одного усилителя анальгезии в количестве, приводящем к усилению анальгезии, выбранного из группы, состоящей из декстрометорфана, декстрорфана и их фармацевтически приемлемых солей. Предложенный способ позволяет повысить эффективность лечения. 2 с. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл., 9 ил.

Предпосылки создания изобретения Изобретение относится к способу и к композиции, применяемых для снижения боли. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу облегчения боли, в частности артритной боли, пояснично-крестцовой боли, костно-мышечной боли, боли, возникающей при ангине, и др., посредством введения нуждающемуся в таком болеутоляющем воздействии млекопитающему ненаркотического анальгетика (так называемого cоаl tar анальгетика), например ацетаминофена или неастероидного противовоспалительного средства (НСПВС), такого как аспирин или ибупрофен, и в качестве усилителя анальгетического действия нетоксичного антагониста рецептора N-метил-D-аспартата, в частности морфинана, такого как декстрометорфан или декстрофан, или нетоксичного вещества, которое блокирует основную внутриклеточную последовательность активации рецептора N-метил-D-аспартата, т.е. ганглиозида, такого как ганглиозид GM₁ или ганглиозид GT_1b. Ненаркотические анальгетики, такие как НСПВС, представляют собой обширную категорию лекарственных средств, включающую аспирин, ибупрофен, флурбипрофен и др. , хорошо зарекомендовали себя по анальгетическим и противовоспалительным характеристикам. Однако все НСПВС имеют тенденцию вызывать побочные действия со стороны желудочно-кишечного тракта, которые могут варьировать в широком диапазоне: от относительно слабых проявлений (диспепсия и изжога) до весьма серьезных (изъязвление желудка или двенадцатиперстной кишки). Ацетаминофен представляет собой наиболее широко распространенный в домашней аптечке препарат. Однако известно, что острая передозировка этого лекарства может вызвать серьезное гепатотоксическое поражение. При этом риск таких побочных обратимых реакций и их тяжесть могут существенно повыситься при длительном применении рассматриваемых препаратов. А для снятия артритной боли показан как раз длительный прием анальгетиков. Возникает вопрос: можно ли анальгетическую активность ненаркотического анальгетика, такого как НСПВС или ацетаминофен, значительно повысить, понизив уровень дозирования этих препаратов и улучшив таким образом их безопасность, без потери их анальгетической эффективности? Декстрометорфан представляет собой d-изомер кодеинового аналога леворфанола. В отличие от 1-измера, декстрометорфан, как сoобщалось, не обладает анальгетическими или аддиктивными свойствами (Goodmen and Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8 th ed., McGraw-Hill, Inc. 1999, р. 518).

Противокашлевая активность декстрометорфана позволяет использовать этот препарат в большом числе пероральных лекарственных композиций (таблетки, сиропы) для облегчения боли при простуде, гриппе и/или кашле. Многие, если не большая часть этих средств, также содержат ненаркотический анальгетик, такой как НСПВС. Так, например, в патенте США 5164398 раскрываются различные пероральные дозированные формы лекарственной композиции, содержащей в качестве анальгетического компонента (S)-ибупрофен в виде его (S)-лизиновой соли и декстрометорфан в виде его гидробромида в качестве противокашлевого компонента, а также использование этой композиции для лечения боли и/или воспаления при простуде, гриппе и/или кашле.

В патенте США 4446140 раскрывается способ лечения боли во рту, а именно боли или дискомфортного состояния, связанных с ротовой полостью, зубами, деснами и различными повреждениями слизистой поверхности губ, языка и рта, которые возникают в результате зубной боли, болезненной чувствительности зубного протеза, афтозного стоматита, раздражения, связанного с воспалением десен, ортодонтических процедур, оральной хирургии и др., посредством введения декстрометорфана, одного или в сочетании с традиционным анальгетиком, таким как ацетаминофен, индометацин, ибупрофен или напроксен, или с традиционным анестезирующим средством, таким как бензокаин или бутакаин.

В заявке на Европейский патент 0081823 раскрывается способ, позволяющий временно снизить боль и дискомфорт, связанные с дисменореей, посредством введения декстрометорфана, одного или в сочетании с одним или более дополняющих его действие лекарств, в частности анальгетиком, таким как ацетаминофен, индометацин, ибупрофен или напроксен.

Ранее не было известно, что анальгетическая эффективность НСПВС может быть заметно увеличена при вводе НСПВС или ацетаминофана перед, вместе или после приема декстрометорфана в количестве, достаточном для усиления анальгетической активности. Так, в патентах США 5164398 и 4446140 и в заявке на Европейский патент 0081823 раскрываются дозировки декстрометорфана, которые не являются эффективными с точки зрения повышения анальгетической эффективности каждого из упомянутых анальгетиков. Однако, поскольку в этих публикациях раскрываются также дозировки декстрометорфана, которые, как показано в настоящем изобретении, приводят к повышению эффективности НСПВС или ацетаминофена, такой результат можно отнести к единичному и считать совершенно случайным.

Краткое описание сущности изобретения Настоящее изобретение относится к способу облегчения боли, который включает введение млекопитающему, испытывающему боль, (а) ненаркотического анальгетика, такого как НСПВС или ацетаминофен, в количестве, достаточном для того, чтобы индуцировать анальгезию, (б) по крайней мере одного усилителя анальгезии в количестве, приводящем к усилению анальгезии, отобранного из группы, состоящей из нетоксичного антагониста рецептора N-метил-D-аспартата и нетоксичного вещества, которое блокирует основную внутриклеточную последовательность активации рецептора N-метил-D-аспартата, при этом (а) может вводиться перед, одновременно или после приема (б).

Способ настоящего изобретения и лекарственная композиция для него применимы для лечения всех видов боли, а не только тех ее видов, которые сопровождают простуду, грипп, кашель, оральную боль и/или дисменорею, в соответствии с достигнутым уровнем техники. Так, у млекопитающего при необходимости в облегчении боли, у которого, однако, не отмечается ни одно из вышеуказанных состояний, повышенный уровень анальгезии при введении эквивалентной дозы ненаркотического анальгетика или эквивалентный уровень анальгезии при введении сниженной дозы ненаркотического анальгетика может быть достигнут, если упомянутый ненаркотический анальгетик принимать перед, одновременно или после ввода усилителя анальгезии. Кроме того, метод снижения боли в соответствии с настоящим изобретением, а также используемая в медицинской практике лекарственная композиция обеспечивают высокую эффективность анальгезии в случае большого числа состояний, а не только тех, которые определяются достигнутым уровнем техники. Таким образом, настоящее изобретение дает возможность добиваться значительно большего снижения боли при заданной дозировке ненаркотического анальгетика, чем в случае использования только одного анальгетика для лечения таких состояний, как артритная боль, пояснично-крестцовая боль, костно-мышечная боль, боль в горле, возникающая при ангине, и др., каждое из которых сопровождается воспалением активных участков.

Выражение "рецептор N-метил-D-аспартата" следует понимать в контексте, включающем все подкатегории связывающих сайтов, ассоциированных с рецептором НМДА (N-метил-D-аспартата), т. е. глицин-связывающий сайт, фенилциклидин (РСР)-связывающий сайт и т.д., а также НМДА-канал. Так, настоящее изобретение рассматривает использование нетоксичных веществ, блокирующих связывающий сайт рецептора НМДА, т.е. декстроматорфана, или канала НМДА, т.е. источника магния, например, в виде сульфата магния.

Термин "нетоксичный" в используемом в изобретении контексте следует понимать относительно: как любое вещество, утвержденное управлением США по пищевым и лекарственным продуктам [ФДА (FDA)] для приема человеком или которое, выдерживая установленные критерии и практические рекомендации, соответствует тем параметрам, по которым оно может быть утверждено ФДА для введения человеку. В настоящем контексте термин "нетоксичный" используется также для разграничения антагонистов рецептора НМДА, или блокаторов, используемых по способу настоящего изобретения, от антагонистов рецептора НМДА, таких как МК 801 (соединение 5-метил-10,11-дигидро-SH-дибенз[a,d]циклогептен-5,10-имин), СРР (соединение 3-[2-карбоксипиперазин-4-ил]пропил-1-фосфоновой кислоты) и РСР (соединение 1-(фенилциклогексил)пиперидин), токсичность которых однозначно снимает вопрос об их терапевтическом использовании.

Термин "облегчающий боль" в контексте настоящего описания включает выражения "подавляющий боль" и "ингибирующий боль", поскольку изобретение относится к облегчению как уже имеющейся боли, так и к подавлению (супрессии) или ингибированию боли, которая может развиваться в результате прогрессирования протекающих в организме процессов, сопровождающихся болевыми ощущениями.

Краткое описание фигур Фиг. 1 - гистограмма, иллюстрирующая разницу (выраженную в баллах) в развитии механической гипералгезии, наблюдаемой у лабораторных животных с индуцированным артритом перед и после введения методом чрескожной инъекции каждого из ряда исследуемых веществ; фиг. 2 - гистограмма, иллюстрирующая разницу (по рейтингу) в спонтанном поведении животных в ответ на боль (длительность поднятия больной лапки) другому индикатору артритной боли, наблюдаемой у животных перед и после инъекции каждого из ряда исследуемых веществ; фиг. 3 - гистограмма, иллюстрирующая разницу в среднем количестве тугоподвижных суставов, которая выполняет функцию еще одного индикатора артритной боли, до и после инъекции животным каждого из исследуемых веществ; фиг.4 - гистограмма, иллюстрирующая разницу в развитии механической гипералгезии у животных перед и после перорального введения каждого из исследуемых веществ; фиг. 5 - гистограмма, иллюстрирующая разницу в спонтанном поведении животных в ответ на боль (по рейтингу) перед и после перорального введения каждого из исследуемых веществ;
фиг. 6 - гистограмма, иллюстрирующая разницу в средней оценке тугоподвижного сустава, которая выполняет функцию еще одного индикатора артритной боли, до и после перорального введения животным каждого из исследуемых веществ;
фиг. 7 - гистограмма, иллюстрирующая разницу (выраженную в баллах) в развитии механической гипералгезии, наблюдаемой у лабораторных животных с индуцированным артритом перед и после перорального введения каждого из ряда исследуемых веществ;
фиг. 8 - гистограмма, иллюстрирующая разницу в спонтанном поведении животных в ответ на боль (по рейтингу) перед и после перорального введения каждого из дополнительных исследуемых веществ; и
фиг. 9 - гистограмма, иллюстрирующая разницу в средней оценке тугоподвижности суставов, которая выполняет функцию еще одного индикатора артритной боли, до и после перорального введения животным каждого из дополнительных исследуемых веществ.

Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
В соответствии с настоящим описанием может быть использован любой ненаркотический анальгетик. Как уже упоминалось, НСПВС представляет собой один из классов таких ненаркотических анальгетиков, которые могут применяться по методу настоящего изобретения. Обширный перечень НСПВС приведен в книге Гудмана и Гилмана (Goodman and Gilman s "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8th ed., McGraw-Hill, Inc. 1990, p.638-670, "Remington s Pharmaceutical Sciences", 17 th ed., Mack Publishing Company (1985), рр.1116-1122) и в патенте США 4777174. Конкретные примеры НСПВС, которые могут использоваться по методу настоящего изобретения, включают аспирин, диклофенак, дифлузинал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, мелкофенамовая кислота, мефенамовая кислота, набуметон, напроксен, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, зомепрак, их смеси и их фармацевтически приемлемые соли. Такие "coal tar" анальгетики, как ацетаминофен, составляют другой класс ненаркотических анальгетиков, пригодных для применения по описываемому методу.

Среди нетоксичных веществ, блокирующих рецептор НМДА, которые в этой связи могут применяться как усилители действия рассматриваемых анальгетиков - НСПВС или ацетаминофена, следует отметить декстрометорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан) и его метаболит декстрофан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан), их смеси и их фармацевтически приемлемые соли. Другие пригодные для применения нетоксичные вещества, блокирующие рецептор НМДА, включают мемантин, пирролохинолин, хинон и цис-4-(фосфометил)-2-пиперидинкарбоновую кислоту. Предпочтительным для применения по методу настоящего изобретения среди антагонистов рецептора НМДА является декстрометорфан в виде гидробромида в связи с доказанной для него высокой безопасностью и хорошей доступностью. Несмотря на то, что декстрофан и его фармацевтически приемлемые соли также демонстрируют хорошие результаты, к настоящему времени нет данных об их коммерческом производстве.

В добавление к блокатору рецептора НМДА или вместо него, для целей усиления анальгетического действия может использоваться также хотя бы одно нетоксичное вещество, блокирующее основную последовательность активации рецептора НМДА.

Активация рецептора НМДА, который относится к подтипу рецепторов возбужденных аминокислот, индуцирует изменения в функциональной активности нервных клеток и, в частности, их способность к возбуждению или ингибированию в присутствии аддиктивных веществ путем увеличения внутриклеточной концентрации Са⁺⁺. Основная последовательность активации рецептора НМДА включает следующую последовательность, или каскад, явлений, протекающих в нервных клетках;
а) перемещение и активация протеинкиназ, таких как протеинкиназа С, --> фосфорилирование субстратных протеинов, таких как цитозольные ферменты, канальные белки, рецепторные белки и др., --> изменение в функциональной активности;
б) инициация экспрессии раннего гена (с-fos, c-jun, zif-268 и др.) либо за счет увеличения внутриклеточного содержания Са⁺⁺ или Са⁺⁺-активируемых протеинкиназ --> экспрессии функциональных генов, ответственных за продуцирование клеточных ферментов (таких, как протеинкиназы), рецепторных белков (таких, как НМДА-рецептор), белков канала переноса ионов (таких, как К⁺, Nа⁺, Са⁺⁺ - каналы), нейропептидов (таких, как динофрин) и др. --> изменения в функциональной активности;
в) активация ферментов и других клеточных компонентов, индуцируемых Са⁺⁺/кальмодулином (или другими Са⁺⁺-связывающими белками), --> активация Са⁺⁺ /кальмодулин-протеинкиназных систем, например Са⁺⁺/кальмодулинкиназы II, --> аутофосфорилирование ферментов (в частности, Са⁺⁺/кальмодулинкиназы II) или других функциональных белков --> изменения в функциональной активности;
г) активация конститутивной синтазы оксида азота, индуцируемой Са⁺⁺/кальмодулином, а также индукция индуцируемой синтазы оксида азота --> продуцирование оксида азота --> i) продуцирование циклического гуанозинмонофосфата через активацию гуанозинциклазы, приводящую к активации протеинкиназ и экспрессии раннего гена; ii) непосредственная модификация белков, таких как ферменты, рецепторные и/или канальные белки; iii) модификация липидной мембраны и/или модификация нуклеиновой кислоты через раскисление свободных радикалов; iv) индукция нейротоксичности при высоких уровнях содержания оксида азота; v) тормозящее воздействие на соседние нейроны или глиальные клетки, такое как облегчение высвобождения глютамата/активация НМДА-рецептора и/или ингибирование пост-синаптических НМДА-рецепторов --> изменения в функциональной активности;
д) взаимодействие с циклическим аденозинмонофосфатом /системой протеинкиназы А, системой фосфолипазы С-инозита трифосфата - Са⁺⁺/системы диацилглицерин-протеинкиназы, системы фосфолипаза А2-арахидоновая кислота /простаноиды/ лейкотриены --> изменения в функциональной активности, индуцированные вторичными системами мессенджеров, отличными от НМДА-рецептора /Са⁺⁺/Са⁺⁺-кальмодулин/протеинкиназных систем;
е) взаимодействия с другими подтипами рецепторов возбужденных аминокислот, включающими рецепторы не НМДА-типа и метаботропные рецепторы, а также последовательность внутриклеточных явлений, возникающих после активации таких подтипов рецепторов возбужденных аминокислот - изменения в функциональной активности, индуцированные активацией рецептора не НМДА-типа и метаботропного рецептора.

Вещество, которое блокирует НМДА-рецептор, будет эффективно препятствовать прохождению всей цепочки основных внутриклеточных процессов, связанных с этим рецептором. Однако даже при активации НМДА-рецептора возможно, в соответствии с настоящим изобретением, лечить болевое состояние путем введения ненаркотического анальгетика и вещества, блокирующего хотя бы одно звено в последовательности основных внутриклеточных процессов. Таким образом, такое вещество, которое препятствует транслокации и активации протеинкиназы С или индуцированной кальмодулином активации конститутивной синтазы оксида азота, равно как и индукции индуцируемой синтазы оксида азота, также будет полезно для реализации настоящего изобретения.

Нетоксичные вещества, которые блокируют основную последовательность внутриклеточных процессов, происходящих после активации НМДА-рецептора и которые в этой связи полезны с точки зрения реализации настоящего изобретения, включают ингибиторы протеинкиназы С, т.е. ганглиозиды, такие как ганглиозид GМ₁ (моносиалоганглиозид) и ганглиозид GT_1b (трисиалоганглиозид); амфифатические длинноцепочечные основания, такие как сфингозин, N,N,N-триметилфингозин, сфинганин и психозин; хинолилоксазол-2-оны, такие как 4-метил-5-(3-хинолинил)-2-(3Н)-оксазолон и фенил-5-(2-хинолинил)-2-3(3Н)-оксазолон; 1,4-бис-(аминогидроксиалкиламино)-антрахиноны, такие как 1,4-бис-(3-пропиламино-2-гидроксипропиламино)-9,10-антрацендион и 1,4-бис-(3-бензиламино-2-гидроксипропиламино)-9,10-антрацендион; смеси и фармацевтически приемлемые соли каждого из вышеназванных веществ.

Другие нетоксичные вещества, которые блокируют основную цепочку внутриклеточных процессов, возникающих после активации НМДА-рецептора, и в качестве таковых полезные для реализации настоящего изобретения, включают ингибиторы кальмодулина, такие как фенотиазины, в частности хлорпромазин, сульфоксид хлорпромазина, дималеат прохлорперазина, перфеназин, трифторперазин, флуфеназин, энантат флуфеназина, деканоат флуфеназина, тиоридазин, безилат мезоридазина, пиперацетазин, дималеат ацетофеназина, дималеат карфеназина, дималеат бутаперазина и сульфоксид фенотиазина; нафталинсульфонамиды, такие как N-(6-аминогексил)-5-хлор-1-нафталинсульфонамид, N-(6-аминогексил)-5-хлор-2-нафталинсульфонамид и N-(6-аминогексил)-5-бром-2-нафталинсульфонамид; 4-замещенный-4Н,6Н-пирроло[1,2-а][4,1]бензоксазепины, такие как 1,3-дигидро-1-{ 1-[(4-метил-4Н, 6Н-пирроло[1,2-а][4,1]бензоксазепин-4-ил)метил]-4-пиперидинил)2Н-бензимидазол-2-он; бензгидрилы, такие как N-[2] (дифенилметилтиоэтил] -2-(трифторметил) бензолэтанамин, N-[2-(бис(4-фторфенил)метилтио)этил] -2-(трифторметил)бензолэтанамин и N-[2-(бис(4-фторфенил)метилтио)этил] -3-(трифторметил)бензолэтанамин; трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин, 2-хлоримипрамин и амитриптилин; пенфлуридол; галоперидол; пимозид; клозапин; калмидазолин; смеси и фармацевтически приемлемые соли каждого из вышеназванных веществ.

Из двух групп усилителей анальгезии предпочтительны антагонисты НМДА-рецептора и среди них по указанным выше причинам наиболее предпочтителен декстрометорфан.

Для проявления усиливающего анальгетическую активность действия нетоксичный антагонист НМДА-рецептора и/или вещество, которое блокирует основную последовательность внутриклеточных реакций, следующих за активацией НМДА-рецептора, должны присутствовать в количестве, достаточном для усиления анальгезии. Это количество для данного вещества данного типа может быть определено экспериментально каждым специалистом со средним уровнем знаний в данной области при выполнении рутинной процедуры подбора дозировки, используя представленные в описании экспериментальные данные. В случае использования в качестве антагониста НМДА-рецептора декстрометорфана обычно рекомендуемая взрослому человеку доза составляет как минимум 15 мг, а предпочтительно около 20 мг. Единичные дозированные формы могут содержать меньше указанного количества декстрометорфана, при этом должна практиковаться кратность применения доз, для того чтобы обеспечивать указанную минимальную дозу декстрометорфана. Так, 1 или 2 таблетки, каждая из которых содержи 325 мг аспирина или ацетаминофена (или другого ненаркотического анальгетика) и 15 мг декстрометорфана, могут быть введены в одно то же время (до 4-х раз в течение 24-часового периода) с целью обеспечения процесса усиления анальгезии по методу настоящего изобретения.

Уровень дозирования для ненаркотического анальгетика должен быть достаточен для того, чтобы индуцировать эффективную степень анальгезии. Так, для взрослых людей типичный уровень единичной дозы может варьировать от 50 до примерно 650 мг в случае аспирина, в случае дифлузинала эта доза будет варьировать от примерно 125 мг до примерно 500 мг, для натрия-зомепирака она будет варьировать от примерно 25 до 100 мг, для ибупрофена: от примерно 50 до примерно 400 мг, для напроксена: от примерно 125 до примерно 500 мг, для флурбипрофена: от примерно 25 до примерно 50 мг, для фенопрофена: от примерно 60 до примерно 200 мг, для пироксикама: от примерно 10 до примерно 20 мг, для мефенамовой кислоты: от примерно 125 до примерно 250 мг, для фенбуфена: от примерно 100 до примерно 400 мг, для кетопрофена: от примерно 25 до примерно 50 мг и для ацетаминофена эта доза будет варьировать от примерно 50 до примерно 650 мг. Если необходимо, могут использоваться другие дозировки наркотического анальгетика, которые могут быть больше или меньше вышеуказанных.

Несмотря на то, что ненаркотический анальгетик и усилитель анальгезии не обязательно должны вводиться вместе, они тем не менее должны присутствовать в организме в одно и то же время и в эффективных количествах. При этом, хотя раздельное, с целью удобства, введение анальгетика и усилителя анальгезии входит в рамки настоящего изобретения, предпочтительно вводить их совместно в виде одной терапевтической композиции. В изобретении рассматриваются все способы такого введения: они могут вводиться перорально, ректально или с помощью внутривенной, внутримышечной, подкожной, интратекальной, эпидуральной или интрацеребровентрикулярной инъекций.

Терапевтическую композицию, содержащую ненаркотический анальгетик и усилитель анальгезии, в обычном случае готовят с применением одного или более фармацевтически приемлемых ингредиентов, в соответствии с принятой и хорошо известной практикой. Так, композиция может иметь вид жидкости, порошка, эликсира, раствора для инъекции и др. Препараты для перорального использования могут изготавливаться в виде таблеток или твердых капсул, в которых фармакологически активные ингредиенты смешиваются с инертным твердым наполнителем, таким как карбонат кальция, фосфат кальция или каолин, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активные ингредиенты смешиваются с масляной средой, в частности с жидким парафином или оливковым маслом.

Водные суспензии могут содержать фармацевтически приемлемые носители, такие как суспендирующие агенты, в частности натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагант и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие агенты, такие как натуральные фосфатиды, в частности лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, такими как полиоксиэтилена стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, в частности полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиоксиэтилена сорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, в частности это может быть этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более вкусовых веществ и один или более подсластителей, таких как сахароза, сахарин или цикламатнатрия или кальция.

Болеутоляющая фармацевтическая композиция настоящего изобретения готовится в виде дозированной пролонгированной формы, различные виды которой известны, в частности они были описаны в патентах США 4788005, 4816264, 4828836, 4834965, 4834985, 4996047, 5071646 и 5133974. Кроме того, вдобавок к ненаркотическому анальгетику (а) и усилителю анальгезии (б), лекарственная композиция настоящего изобретения может содержать, по крайней мере одно, другое фармакологически активное вещество (б), в частности наркотический анальгетик, такой как кодеин, или местный анестетик, такой как лидокаин, дибукаин или бупивакаин (в том случае, когда композиция готовится для целей инъекции).

В таблице единичные дозированные формы являются типичными для описываемой в настоящем изобретении терапевтической композиции.

Следующие примеры иллюстрируют метод и композицию настоящего изобретения на примере снижения артритной боли, индуцированной у крыс Спрэг-Доли (Sprague-Dawley).

А. Процедура тестирования
Артритная боль (моноартрит) была индуцирована у крыс внутрикапсульной инъекцией полного адъюванта (Butler et al., Pain, 48, 1992, рр.73-81). Полный адъювант был получен на основ 60 кг убитых клеток Mycobacterium butyricum в смеси парафинового масса (6 мл), 0,9% NaCl (4 мл) и Твина 80 (1 мл). Крыс подвергали легкой анестезии изофлураном, вводимым в смеси газа N₂O/O₂. Каплю полного адъюванта (0,05 мл) инъецировали тарсотибиально в голеностопный сустав (arsotibial) иглой 26 размера. Через 7 дней после инъекции развивается моноартритная боль, которая достигает пика примерно чрез 2 недели (Butler et al., ibid.).

К 12-ому дню после инъекции полного адъюванта были выполнены следующие бихевиоральные тесты на наличие артритной боли с целью установления базового уровня (балльные значения) в соответствии с методиками, описанными в литературе (Butler et al., ibid., Perrot et al., Pain, 52, 1993, рр.41-47).

(1) Механическая гипералгезия
Для определения механической гипералгезии был использован текста Рандалла-Селитто (Randall-Selitto test) (Butler et al., ibid; Perrot et al., ibid). На область пораженного артритом и не пораженного голеностопного сустава было наложено дозированное (в граммах) механическое воздействие. Крыса отдергивала заднюю лапку или издавала звук, когда накладываемая сила достигала болевого порога. Эту силу регистрировали как степень механической гипералгезии.

(2) Спонтанное поведение животных, связанное с болью (поднятие лапки)
Каждой крысе позволяли свободно передвигаться без ограничения в плексигласовом цилиндре с открытым верхом (диаметр цилиндра 19 см, высота 30 см) и давали возможность привыкнуть к цилиндру в течение 5 минут перед началом наблюдения. В течение 10-минутного наблюдения регистрировали общую длительность (в секундах) периода, в течение которого животное поднимало пораженную артритом лапку.

(3) Количественная оценка (в баллах) тугоподвижности суставов
Исследовали наличие ограничения в полном диапазоне сгибания или разгибания сустава после проведенной в него инъекции. Подвергнутый инъекции сустав свободно сгибался и разгибался до определенного момента, после которого животное оказывало сопротивление дальнейшему движению осматриваемого сустава. У крыс с артритом максимальная оценка тугоподвижности суставов составляет 2 балла, в том случае когда имеется ограничение в полном диапазоне движения, как при сгибании, так и при разгибании пораженного сустава.

Пример 1
После оценки базового уровня для каждого из описанных тестов животным вводили в виде разовой дозы внутрибрюшинно или перорально одно из следующих исследуемых веществ: (1) один ибупрофен, (2) один декстрометорфан-HBr, (3) комбинацию ибупрофена и декстрометорфана-HBr или (4) один солевой раствор (контроль). Через 1 час (в случае внутрибрюшинной инъекции) или 2-х часов (в случае перорального введения) после каждого введения повторяют описанные выше бихевиоральные тесты для определения воздействия каждого вводимого вещества на выраженность артритной боли.

Б. Результаты тестирования
На фиг.1-6 представлены результаты указанных тестов.

На фиг.1-3 и 4-6 изображены результаты, наблюдаемые при внутрибрюшинной инъекции и пероральном введении (n=5-6/группу) соответственно.

Фиг.1: Механическая гипералгезия - внутрибрюшинное введение
Для выражения степени механической гипералгезии было использовано различие в количественной оценке (значение для непораженной задней конечности минус значение для пораженной конечности), отражающее воздействие силы ( в граммах), наложенной на область голеностопного сустава, которая приводит к звуковой реакции животного или отдергиванию лапки. Между группами до введения исследуемых веществ не наблюдалось различий в баллах. При исследовании по прошествии одного часа после введения веществ различие в баллах достоверно снижалось у крыс, получающих разовую внутрибрюшинную инъекцию 25 мг/кг ибупрофена или 25 мг/кг декстрометорфана-HBr, в сравнении с солевыми контролями. Комбинированная внутрибрюшинная инъекция ибупрофена и декстрометорфана-HBr (по 25 мг/кг каждого) приводила к значительно более сильному снижению рейтинга, чем в случае введения по одиночке ибупрофена и декстрометорфана-HBr, что указывает на значительное усиление терапевтического воздействия комбинации ибупрофена и декстрометорфана-HBr, х=Р<0,05, К - коэффициент Уоллера-Дункана по т-тесту (Waller-Duncan K ratio t-test) ("SAS Procedures Guide", Version 6,34-d ed., Sas Instityte Inc., Cary, NC, 1990, p.705, et seg Мао еt. al., Brain Res., 576, 1997, pp.254-262), в сравнении с солевыми контролями. (х)= р<0,05, К - коэффициент Уоллeра-Дункана по т-тесту, в сравнении с данными, полученными для групп, принимавших раздельно ибупрофен и декстрометорфан-HBr соответственно, а также с солевыми контролями.

Фиг. 2: Спонтанное поведение, связанное с болью, - внутрибрюшинное введение
Регистрировали длительность (в секундах) периода времени, в течение которого животное поднимало от поверхности как пораженную, так и не пораженную заднюю лапку в течение 10-минутного наблюдения и рассматривали этот показатель как признак, указывающий на наличие спонтанной артритной боли. Тогда как все исследованные крысы не поднимали не пораженную заднюю лапку в течение всего периода наблюдения, они часто поднимали пораженную конечность в исследованиях, проводившихся до введения препаратов. Объединенная внутрибрюшинная инъекция ибупрофена и декстрометорфана-HBr (25 мг/кг каждого), а не порознь (также в дозе по 25 мг/г), значительно снижала длительность поднятия задней лапки через 1 час после введения, х=Р<0,05; К - коэффициент Уоллера-Дункана по т-тесту, в сравнении с группами, в которых вводили раздельно ибупрофен и декстрометорфан-HBr соответственно, а также с солевыми контролями.

Фиг.3: Тугоподвижность суставов - внутрибрюшинное введение
Ограничение в полном диапазоне процессов сгибания или разгибания пораженного сустава оценивалось как один балл. У крыс с артритным поражением максимальная тугоподвижность сустава оценивается в два балла, если отмечается ограничение движения в полном диапазоне как при сгибании, так и при разгибании пораженного сустава. Средняя оценка тугоподвижности суставов в баллах показана на фиг.3. Тугоподвижность суставов отмечалась как при сгибании, так и при разгибании пораженной задней конечности до проведения лечения. Комбинированная внутрибрюшинная инъекция ибупрофена и декстрометорфана-HBr (25 мг/кг каждого), но не двух этих средств по одиночке (также в дозе по 25 мг/кг), значительно снижала выраженность (в баллах) тугоподвижности суставов при исследовании через час после введения, что указывало на значительное снижение тугоподвижности пораженного сустава, х=р<0,05, У-тест Манн-Уитни (Mann-Whitney U test) ("SAS Procedures Guide, ibid.; Mao et al., ibid.) в сравнении с группами, получавшими только ибупрофeн или только декстрометорфан-HBr соответственно, и с солевыми контролями.

Фиг.4: Механическая гипералгезия - пероральное введение
Для всех групп до введения исследуемых веществ не наблюдалось различия в балльном рейтинге. Комбинированное разовое пероральное введение ибупрофенa и декстрометорфанa-HBr (50 мг/кг каждого), но не раздельно каждого из двух веществ (также в дозе 50 мг/кг каждого), приводило к значительному снижению разницы в рейтинге (в баллах) при исследовании через два часа после введения, что указывало на существенное повышение уровня анальгезии при введении комбинации ибупрофенa и декстрометорфанa-HBr в сравнении с другими исследованными веществами, х=Р<0,05, К - коэффициент Уоллeра-Дункана по т-тесту, в сравнении с солевыми контролями.

Фиг.5: Спонтанное поведение, связанное с болью, - пероральное введение
Тогда как исследованные животные не поднимали в процессе наблюдения не пораженную заднюю конечность, они часто поднимали заднюю пораженную лапку при наблюдении перед введением лекарственных препаратов. Объединенное пероральное разовое введение ибупрофена и декстрометорфана-HBr (50 мг/кг каждого), но не порознь двух веществ (также в дозе по 50 мг/кг), приводило к значительному снижению длительности поднятия пораженной задней конечности при наблюдении через два часа после введения, х=Р<0,05, К - коэффициент Уоллера-Дункана по т-тесту, при сравнении с солевыми контролями.

Фиг.6: Тугоподвижность суставов - пероральное введение
На фиг. 6 приведена средняя оценка тугоподвижности суставов в баллах. Тугоподвижность суставов отмечается как во время сгибания, так и во время разгибания пораженной конечности до введения исследуемых веществ. Объединенное разовое пероральное введение ибупрофена и декстрометорфана-HBr (50 мг/кг каждого), но не по отдельности каждого из этих веществ (также в доз по 50 мг/кг), приводило к значительному снижению выраженности тугоподвижности суставов (в баллах) при исследовании через два часа после введения, что указывало на существенное снижение тугоподвижности пораженного сустава, х= Р<0,05, У-тест Манн-Уитни, в сравнении с группами, принимавшими только ибупрофен или только декстрометорфан соответственно, а также с солевыми контролями.

Пример 2
Для каждого из трех А тестов проводилось определение базового уровня. В соотвтствии с процедурами (1) - (3), по прошествии времени более 14 дней после инъекции адъюванта каждая крыса получала пероральную дозу следующих исследуемых веществ: (1) ацетаминофена (АЦЕ), одного в разных дозах, (2) декстрометорфана-HBr (ДМ), одного в дозе 50 мг/кг, (3) различные комбинации АЦЕ и ДМ, (4) одного солевого раствора (контроль). Через 1,5 часа после каждого введения повторяли описанные выше бихевиоральные тесты для определения воздействия каждого исследуемого вещества на выраженность артритной боли.

Б. Результаты тестирования
На фиг.7-9 представлены результаты вышеописанных тестов.

Фиг.7: Механическая гипералгезия
Для выражения степени механической гипералгезии был использован процент изменения болевого порога, при котором животное отдергивало лапку, как до, так и после введения каждого вещества. Через 1,5 часа после введения исследуемых веществ порог отдергивания лапки не снижался у крыс, получавших разовую пероральную дозу в 50-400 мг/кг ацетаминофена или 50 мг/кг декстрометорфана-HBr в сравнении с солевыми контролями. Объединенное пероральное введение ацетаминофена (400 мг/кг) и декстрометорфана-HBr (50 мг/кг) приводило к значительному повышению порогов отдергивания лапки, что указывало на значительное усиление терапевтичепского эффекта комбинации ацетаминофена и декстрометорфана-HBr, х= Р<0,05, К - коэффициент Уоллера-Дункана по т-тесту ("SAS Procedures Guidе", Version 6, 34 ed., SAS Institute Inc., Cary, NC, 1990, pp. 705 et sed. Mao et al, Brain Res., 576, 1997, рр.254-262) в сравнении с солевыми контролями.

Фиг.8: Спонтанное поведение, связанное с болью
Длительность (в секундах) поднятия от поверхности как пораженной, так и не пораженной задней лапки в течение 10-минутного периода наблюдения регистрировалась как показатель спонтанной артритной боли. В то время как исследованные крысы не поднимали не пораженную заднюю конечность, они часто, в ходе наблюдения до введения лекарственных средств, поднимали пораженную заднюю лапку. Объединенное пероральное введение ацетаминофена (400 мг/кг) и декстрометорфана-HBr (50 мг/кг), но не двух веществ раздельно, значительно снижало длительность поднятия пораженной задней лапки при наблюдении через 1,5 часа после введения, х=Р<0,5, К - коэффициент Уоллера-Дункана по т-тесту, в сравнении с группами, получавшими один ацетаминофен или один декстрометорфан-HBr, и с солевыми контролями.

Фиг.9: Тугоподвижность суставов
Ограничение в полном диапазоне либо сгибания, либо разгибания пораженного сустава расценивалось как один балл. У крыс с артритом максимальная оценка тугоподвижности суставов составляет два балла в том случае, если наблюдается ограничение в полном диапазоне движения как при сгибании, так и при разгибании пораженного сустава. Средняя оценка тугоподвижности суставов в баллах представлена на фиг.9. Перед лечением препаратом тугоподвижности сустава наблюдалась как при сгибании, так и при разгибании задней лапки. Объединенное пероральное введение ацетаминофена (400 мг/кг) и декстрометорфана-HBr (50 мг/кг), но не двух веществ раздельно, значительно снижало выраженность тугоподвижности суставов (в балльной оценке) при исследовании животных через 1,5 часа после введения, что указывало на значительное снижение тугоподвижности пораженного сустава, х=<0,05, У-тест Манн-Уитни ("SAS Procedures Guide, ibid.; Mao et al., ibid.), в сравнении с группами животных, получавших только ацетаминофен или только декстрометорфан-НВr, а также с солевыми контролями.

Формула изобретения

1. Способ облегчения боли, который включает одновременное введение млекопитающему, испытывающему боль, исключая такие состояния, как простуда, грипп, кашель, боль во рту и/или дисменорея, ацетаминофена в количестве, достаточном для индуцирования анальгезии и, по крайней мере, одного усилителя анальгезии в количестве, приводящем к усилению анальгезии, выбранного из группы, состоящей из декстрометорфана, декстрорфана и их фармацевтически приемлемых солей.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный ацетаминофен и усилитель анальгезии приготовлены для совместного введения в виде дозированной формы для пролонгированного высвобождения.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что усилитель анальгезии вводится в количестве не менее 15 мг/дозу.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что усилитель анальгезии вводится в количестве не менее 20 мг/дозу.

5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что боль определяется активными участками воспаления.

6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что упомянутая боль представляет собой артритную боль, пояснично-крестцовую боль, мышечно-скелетную боль или боль в горле, связанную с ангиной.

7. Терапевтическая композиция, предназначенная для облегчения боли у млекопитающего, испытывающего боль, исключая такие состояния, как простуда, грипп, кашель, боль во рту и/или дисменорея, включающая, по крайней мере, один усилитель анальгезии, выбранный из группы, состоящей из декстрометорфана, декстрорфана и их фармацевтически приемлемых солей, и ненаркотический анальгетик ацетаминофен, отличающаяся тем, что указанная композиция приготовлена включением указанного ненаркотического анальгетика, в количестве, достаточном, чтобы индуцировать анальгезию, и усилителя анальгезии декстрометорфана, декстрорфана или их фармацевтически приемлемых солей в количестве, достаточном для потенцирования анальгетической эффективности указанного ненаркотического анальгетика.

8. Терапевтическая композиция по п. 7, содержащая, по крайней мере, приблизительно 20 мг декстрометорфана, декстрорфана или их фармацевтически приемлемых солей.

9. Терапевтическая композиция по п.7 или 8 представлена в виде дозированной формы для пролонгированного высвобождения.

10. Терапевтическая композиция по пп.7-9, предназначенная для облегчения боли у млекопитающего, испытывающего боль, где указанная боль представляет собой артритную боль, пояснично-кресцовую боль, мышечно-скелетную боль или боль в горле, связанную с ангиной.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10