Фармацевтическая композиция, обладающая сердечно-сосудистым действием, и способ ее получения

 

Композицию выполняют в виде твердой лекарственной формы, которая содержит в качестве действующего вещества пентоксифиллин и в качестве вспомогательных веществ - аэросил, крахмал, микрокристиллическую целлюлозу, молочный сахар, соль стеариновой кислоты и, необязательно, поливинилпирролидон. Получают новый фармацевтический состав влажным гранулированием смеси действующего вещества - пентоксифиллина со вспомогательными веществами - крахмалом, микрокристаллической целлюлозой, молочным сахаром, аэросилом, количество которого составляет от 0 до 100 мас.% от общего количества аэросила в композиции, и, необязательно, поливинилпирролидоном, и последующими - сушкой, опудриванием сухих гранул солью стеариновой кислоты и оставшейся частью аэросила и таблетированием окончательной смеси. Лекарственная форма может быть покрыта пленочной оболочкой на основе производного целлюлозы, предпочтительно - на основе метилцеллюлозы или оксипропилметилцеллюлозы. Твердая дозированная форма на основе пентоксифиллина обладает устойчивостью к размытию поверхностного слоя в процессе нанесения пленочной оболочки, и, как следствие, таблетки препарата имеет удовлетворительный внешний вид. Отклонения в содержании действующего вещества соответствуют требованиям Госфармакопеи XI издания, при этом препарат устойчив при хранении и легко высвобождает действующее вещество. 2 с. и 10 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения нарушений периферического и мозгового кровообращения, включая облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно, атеросклеротическую цереброваскулярную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, ишемические состояния после перенесенного инфаркта миокарда, сосудистую патологию органов зрения и слуха, диабетические ангиопатии.

Пентоксифиллин или 3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-ксантин, или 1-(5-оксогексил)-теобромин - сердечно-сосудистое средство из группы пуринов. Соединение оказывает сосудорасширяющее действие, блокирует фосфодиэстеразу и способствует накоплению цАМФ в клетках, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови - тормозит агрегацию тромбоцитов и уменьшает вязкость крови, способствует улучшению снабжения тканей кислородом.

Среди многообразия различных лекарственных средств на основе пентоксифиллина удобство и простота применения однозначно выделяют твердые лекарственные формы, и исследования и разработка составов в этом ряду продолжаются до настоящего времени. Субстанция пентоксифиллина не обладает сыпучестью, поэтому для того, чтобы получить качественные таблетки требуется введение вспомогательных веществ.

В патенте России № 2092161, 1997 описано лекарственное средство, содержащее в качестве действующего вещества пентоксифиллин и в качестве вспомогательных ингредиентов производные целлюлозы (микрокристаллическую целлюлозу и этилцеллюлозу) и соль стеариновой кислоты.

Указанное средство получают смешением пентоксифиллина со вспомогательными веществами, увлажнением смеси раствором этилцеллюлозы, влажным гранулированием, сушкой, опудриванием и таблетированием. При необходимости таблетки покрывают пленочной оболочкой. Вышеуказанный состав характеризуется замедленным высвобождением пентоксифиллина, что не всегда приемлемо.

В патенте РФ № 2190408, 2002 предложена твердая дозированная форма, включающая ядро, которое состоит из пентоксифиллина, крахмала, молочного сахара, стеариновой кислоты и модификатора поверхности, в качестве которого используют смесь метилцелллюлозы и поливинилпирролидона. Указанное ядро имеет оболочку на основе производного целлюлозы.

Способ получения данной композиции включает увлажнение смеси пентоксифиллина, молочного сахара, метилцеллюлозы и крахмала раствором поливинилпирролидона, гранулирование влажной массы и сушку гранулята до остаточной влажности 1-2%. После сухого гранулирования к измельченному грануляту добавляют стеариновую кислоту, смесь таблетируют и на полученные ядра наносят пленкообразующий состав до получения пленки удовлетворительной толщины.

В патенте РФ № 2157209, 2000 описано сердечно-сосудистое средство в виде твердой дозированной формы, которое включает ядро, содержащее пентоксифиллин и вспомогательные вещества - аэросил, крахмал, молочный сахар, тальк и соль стеариновой кислоты, и оболочку на основе производного целлюлозы.

Известное лекарственное средство получают традиционным методом влажной грануляции, который включает увлажнение смеси пентоксифиллина с аэросилом, крахмалом и молочным сахаром, влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, введение соли стеариновой кислоты.

Известные препараты устойчивы при хранении и легко высвобождают действующее вещество. Однако таблетки-ядра с известными составами характеризуются высокой пористостью и водопроницаемостью, что затрудняет процесс покрытия ядер пленочной оболочкой вследствие размытия поверхностного слоя ядра.

Другой недостаток известных композиций заключается в том, что необходимым компонентом состава является тальк, который обладает вредным воздействием на организм человека. При лечении, как правило, необходим продолжительный курс приема препарата (до 1 месяца), что существенно увеличивает риск неблагоприятных последствий от введения в организм больного большого количества талька в составе лекарственной формы.

Задача настоящего изобретения заключается в создании фармацевтической композиции сердечно-сосудистого действия в виде твердой дозированной формы, которая обладает устойчивостью к размытию поверхностного слоя в процессе нанесения пленочной оболочки, и, как следствие, новый препарат имеет удовлетворительный внешний вид, и отклонения в содержании действующего вещества соответствуют требованиям действующей в РФ Госфармакопеи XI издания (ГФ XI), при этом препарат устойчив при хранении и легко высвобождает действующее вещество.

Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция сердечно-сосудистого действия, содержащая в качестве действующего вещества пентоксифиллин и в качестве вспомогательных веществ аэросил, крахмал, молочный сахар, соль стеариновой кислоты и дополнительно - микрокристаллическую целлюлозу при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Пентоксифиллин 31,0-60,0

Аэросил 0,2-3,5

Крахмал 11,0-25,0

Микрокристаллическая композиция 5,0-29,6

Молочный сахар 2,0-25,0

Соль стеариновой кислоты 0,2-1,5

Указанная композиция выполняется в виде таблетки, которая может быть покрыта с целью улучшения органолептических свойств пленочной оболочкой, предпочтительно на основе производного целлюлозы, более предпочтительно - метилцеллюлозы или оксипропилметилцеллюлозы.

Заявляемая пропорция ингредиентов является оптимальной, найдена экспериментально и обеспечивает достижение технического результата, соответствующего поставленной задаче, а именно полученная таблетка обладает высокой прочностью к истиранию (прочность на истирание не мене 99,0%) и устойчивостью к размытию поверхностного слоя в процессе нанесения оболочки, в результате чего готовая лекарственная форма имеет удовлетворительный внешний вид (без шероховатостей) и отклонения в содержании действующего вещества не превышают пределы, определяемые ГФ XI. Препарат также легко высвобождает действующее вещество и устойчив при хранении. Кроме того, в новом составе необязательно присутствие талька, что снижает побочное действие препарата.

Применяемый согласно изобретению крахмал может быть картофельный, и/или кукурузный, и/или рисовый, и/или модифицированный крахмал. В качестве последнего предпочтительно применять натрий гликолаткрахмал (коммерческие продукты - модифицированный крахмал марки "Приможел" или марки "Эксплотаб").

В качестве соли стеариновой кислоты используются стеараты кальция, магния, алюминия или других металлов, предпочтительно стеарат кальция и/или стеарат магния.

Заявляемое средство может дополнительно включать поливинилпирролидон, что позволяет получить более однородный по гранулометрическому составу гранулят. Предпочтительно применять среднемолекулярный поливинилпирролидон.

Способ получения заявляемой фармацевтической композиции включает влажное гранулирование смеси действующего вещества - пентоксифиллина со вспомогательными веществами - крахмалом, микрокристаллической целлюлозой, молочным сахаром, аэросилом, количество которого составляет от 0 до 100 мас.% от общего количества аэросила в композиции, и, необязательно, поливинилпирролидоном, и последующие сушку, опудривание сухих гранул и таблетирование окончательной смеси.

В качестве увлажнителя может применяться дистиллированная вода, крахмальный клейстер или в случае введения в состав поливинилпирролидона - водный раствор последнего.

Влажная грануляция может быть проведена или традиционным способом на установке для получения гранулята из влажных смесей путем протирания влажной массы через перфорированную сетку или в псевдоожиженном ("кипящем") слое. В последнем случае операции смешивания, гранулирования, сушки, а при необходимости, и опудривания можно проводить в одной установке - аппарате псевдожиженного слоя, что, во-первых, упрощает технологическую схему процесса, во-вторых, сокращает время процесса, поскольку сокращается время гранулирования и особенно сушки полученного гранулята.

Для опудривания сухих гранул применяют соль стеариновой кислоты или ее смесь с аэросилом. Последний может быть введен в состав фармацевтической композиции либо перед влажной грануляцией совместно с действующим веществом, либо на стадии опудривания, либо в два приема - часть аэросила перед влажной грануляцией и остаток совместно с солью стеариновой кислоты. Предпочтительное количество аэросила, вводимого на стадии опудривания, составляет 30,0-100,0 мас.% от общего количества аэросила в композиции.

Опудривающий состав также может включать крахмал. Предпочтительное количество крахмала, применяемого для опудривания, составляет 5,0-40,0% от общей массы крахмала, содержащегося в лекарственной форме.

Проведение повторного гранулирования после сушки дополнительно улучшает технологические параметры таблетной массы и соответственно снижает отбраковку таблеток в процессе таблетирования.

При необходимости создания лекарственной формы с оболочкой способ получения может быть дополнен стадией нанесения оболочки, предпочтительно на основе производного целлюлозы, более предпочтительно - метилцеллюлозы или оксипропилметилцеллюлозы.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые являются лишь поясняющими и ни в коем случае не ограничивают настоящее изобретение.

Пример 1. Смесь просеянных порошков пентоксифиллина (89,7 г; 43,5 мас.%), аэросила (4,1 г; 2,0 мас.%), микрокристаллической целлюлозы (41,2 г; 20,0 мас.%), молочного сахара (38,1 г; 18,5 мас.%) и сухого картофельного крахмала (23,2 г; 11,25 мас.%) увлажняют 85,5 г дистиллированной воды, перемешивают до равномерного распределения влаги, гранулируют на установке для получения гранулята и сушат до остаточной влажности 2%. После сухого гранулирования полученную массу опудривают смесью 2,05 г стеарата магния (1,0 мас.%) и частью крахмала (25,0 мас.% от общего количества крахмала). Суммарное количество крахмала в композиции - 15,0 мас.%. Готовую смесь прессуют на таблеточной машине. Получают таблетки со средней массой 0,23 г, прочность на истирание - 99,5%, содержание основного вещества - 0,099 г (по ГФ XI от 0,095 до 0,105 г), высвобождение действующего вещества (тест "растворение") - 98% через 45 мин (по ГФ XI - не менее 75%). На полученные таблетки наносят пленкообразующий состав, содержащий 3,78% оксипропилметилцеллюлозы, 0,81% твина 80 и 0,82% диоксида титана до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки, покрытые оболочкой, имеют гладкую, однородную поверхность (в соответствии с требованиями ГФ XI) и имеют срок годности более 2 лет.

Пример 2. В аппарате псевдоожиженного слоя к смеси порошков 224,2 г пентоксифиллина (43,5 мас.%), 41,2 г микрокристаллической целлюлозы (8,0 мас.%), 25,8 г молочного сахара (5,0 мас.%) и 122,4 г кукурузного крахмала (23,75 мас.%) добавляют 15%-ный водный раствор среднемолекулярного поливинилпирролидона (поливинилпирролидон - 15,5 мас.%) путем распыления этого раствора над псевдоожиженной массой. Влажный гранулят сушат при температуре поступающего воздуха 50°С до остаточной влаги 3,5 мас.% и высушенные гранулы опудривают смесью 5,1 г стеарата кальция (1,0 мас.%), 10,15 г аэросила (2,0 мас.%) и 6,4 г модифицированного крахмала марки “Приможел” (1,25 мас.%). Готовую массу прессуют на таблеточной машине и на полученные таблетки со средней массой 0,23 г, имеющие прочность на истирание 99,7%, наносят пленкообразующий состав. Наслаивание продолжают до получения пленки удовлетворительной толщины. Содержание ингредиентов в оболочке, % от массы ядра: оксипропилметилцеллюлоза - 2,17, двуокись титана - 0,38, полиэтиленгликоль - 1,33. Полученные таблетки, покрытые оболочкой, удовлетворяют фармакопейным требованиям по внешнему виду, содержание пентоксифиллина - 0,1 г (по ГФ ХI от 0,095 до 0,105 г).

Пример 3. Получение таблеток осуществляют по примеру 1, исходя из 31,0 мас.% пентоксифиллина, 0,2 мас.% аэросила, 29,6 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 25,0 мас.% молочного сахара, 11,0 мас.% кукурузного крахмала, 3,0 мас.% поливинилпирролидона и 0,2 мас.% стеарата магния, с тем отличием, что в качестве увлажнителя применяют 1% раствор поливинилпирролидона, весь крахмал вводят до грануляции, и количество аэросила, вводимого на стадии опудривания, составляет 30 мас.% от общего количества аэросила. Таблетки-ядра имеют прочность на истирание 99,3%. После нанесения пленочной оболочки на основе метилцеллюлозы полученные таблетки пентоксифиллина соответствуют фармакопейным требованиям по внешнему виду и содержанию действующего вещества.

Пример 4. Получение таблеток осуществляют по примеру 2, исходя из 60,0 мас.% пентоксифиллина, 3,5 мас.% аэросила, 5,0 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 2,0 мас.% молочного сахара, 18,0 мас.% крахмала, 10,0 мас.% поливинилпирролидона и 1,5 мас.% стеарата магния, с тем отличием, что в качестве увлажнителя применяют 10% раствор поливинилпирролидона, и количество крахмала, вводимого на стадии опудривания, составляет 40 мас.% от общего количества крахмала в композиции. Таблетки-ядра имеют прочность на истирание 99,6%. После нанесения пленочной оболочки на основе оксипропилметилцеллюлозы полученные таблетки пентоксифиллина соответствуют фармакопейным требованиям.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, обладающая сердечно-сосудистым действием, которая содержит в качестве действующего вещества пентоксифиллин и в качестве вспомогательных веществ аэросил, крахмал, молочный сахар и соль стеариновой кислоты, отличающаяся тем, что дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Пентоксифиллин 31,0-60,0

Аэросил 0,2-3,5

Крахмал 11,0-25,0

Микрокристаллическая целлюлоза 5,0-29,6

Молочный сахар 2,0-25,0

Соль стеариновой кислоты 0,2-1,5

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит в качестве крахмала картофельный, и/или кукурузный, и/или модифицированный крахмал.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что содержит в качестве соли стеариновой кислоты магниевую и/или кальциевую соли.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что дополнительно содержит поливинилпирролидон.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что имеет пленкообразующую оболочку на основе производного целлюлозы.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что содержит в качестве производного целлюлозы метилцеллюлозу или оксипропилметилцеллюлозу.

7. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей сердечно-сосудистым действием и охарактеризованной в любом из пп.1-4, включающий влажное гранулирование смеси действующего вещества - пентоксифиллина со вспомогательными веществами - крахмалом, микрокристаллической целлюлозой, молочным сахаром, аэросилом, количество которого составляет от 0 до 100% от общего количества аэросила в композиции, и, необязательно, поливинилпирролидоном и последующие сушку, опудривание сухих гранул солью стеариновой кислоты и оставшейся частью аэросила и таблетирование окончательной смеси.

8. Способ по п.7, в котором влажное гранулирование проводят в псевдоожиженном слое.

9. Способ по п.7 или 8, в котором на стадии опудривания используют аэросил в количестве 30,0-100,0% от общего количества аэросила в композиции.

10. Способ по любому из пп.7-9, в котором часть крахмала применяют для опудривания.

11. Способ по п.10, в котором количество крахмала, применяемого для опудривания, составляет 5,0-40,0% от общего количества крахмала в композиции.

12. Способ по любому из пп.7-11, в котором после сушки проводят сухое гранулирование.