Способ прогнозирования продолжительности безрецидивного периода у больных раком молочной железы

Изобретение относится к области медицины, в частности к биохимическим исследованиям в онкологии. Сущность изобретения заключается в том, что у больных до начала лечения определяют в суточной моче содержание общих 17-оксикортикостероидов, кортизола, кортизона, тетрагидрокортизола, тетрагидрокортизона, рассчитывают величину соотношения концентрации общих 17-оксикортикостероидов к сумме концентраций кортизола, кортизона, тетрагидрокортизола, тетрагидрокортизона и при величине соотношения менее 2,0 (1,1-1,6) прогнозируют продолжительность безрецидивного периода от 3-х до 6-ти лет после окончания комплексного лечения, а при величине соотношения более 2,0 (2,4-3,2) - развитие рецидива в сроки до 1,5 лет после лечения. Способ обеспечивает точность, доступность, не требует больших материальных затрат. 1 табл.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к биохимическим исследованиям в онкологии, и может быть использовано в диагностическом гормональном исследовании для определения сроков безрецидивного периода после комплексного лечения больных раком молочной железы репродуктивного возраста с III стадией заболевания.

В результате многочисленных экспериментальных и клинических исследований в онкологии в настоящее время не вызывает сомнений то обстоятельство, что особенности гормонального статуса организма в значительной степени определяют как межиндивидуальные различия риска возникновения и развития злокачественного процесса, так и реакцию на лечебные воздействия, а также и вероятность рецидива заболевания в более или менее отдаленные сроки после радикального лечения. Разработка надежных лабораторных тестов для прогноза течения рака молочной железы, расширяющих возможности таких клинических прогностических факторов, как размеры опухоли, наличие метастазов в лимфоузлы, гистологический тип и степень дифференцировки новообразования, может существенно влиять на схему противоопухолевых мероприятий при данной патологии и на дальнейшую тактику ведения больных.

Известен “Способ прогнозирования рецидива рака вульвы”, который основан на определении в сыворотке крови больных до начала лечения гормона пролактина (Неродо Г.А., Марьяновская Г.Я., Чернявская Г.Я. и др., патент №2023266 от 15.11.94, Бюл. №21). Авторы установили, что в случаях, когда его исходная концентрация превышала 400 Мм/мл, в ближайшие сроки после лечения у пациенток развивался рецидив рака вульвы. Несмотря на то, что данному гормону принадлежит, вероятно, важная роль в качестве инициатора и промотора возникновения рака молочной железы, предлагаемый авторами способ не может быть использован в прогнозировании его рецидива. Это обусловлено тем фактом, что данные литературы о концентрации пролактина при раке молочной железы свидетельствуют о широкой индивидуальной вариабельности показателя при этой локализации злокачественного процесса, препятствующей однозначной оценке связи между уровнем гормона и заболеванием молочной железы, а следовательно, и его дальнейшим течением.

Известен “Способ диагностики рака” путем использования в качестве биохимических опухолевых маркеров свободных полиаминов - спермидина, спермина и путресцина (Балицкая О.В., Берлинских Н.К., Кононенко Н.Г. Вопр.онкол, 1992, т. 38, №6, с.674). Этот способ выбран нами в качестве прототипа. Полиамины, являясь факторами роста, играют важную роль в процессах пролиферации и дифференцировки клеток. Нарушение их метаболизма, сопровождающееся интенсивным выходом из клеток в биологические жидкости (кровь, моча), относится к одному из наиболее ранних событий при опухолевом росте. Исходя из этого авторы определяли содержание свободных полиаминов в плазме крови и в форменных элементах крови у детей с нефробластомой до и после лечения. Фоновое содержание свободных полиаминов у детей с онкопатологией превышало норму в форменных элементах крови в 92,4% случаев, в плазме - в 63% случаев. После хирургического удаления опухоли у 58% детей отмечалось снижение содержания полиаминов, а в дальнейшем, в разные сроки после основного курса лечения, динамика их уровня коррелировала с эффективностью лечения и течением заболевания. Представленные данные показывают, что повышенные уровни полиаминных маркеров констатируют наличие опухолевого процесса, при этом, однако, они не дают перспективной информации о его направленности, в связи с чем не могут быть применены на долечебном этапе в качестве прогностического теста развития опухолевой болезни.

Целью изобретения является определение до начала лечения срока возникновения рецидивов после комплексного лечения у больных раком молочной железы репродуктивного возраста с III стадией заболевания.

Поставленная цель достигается тем, что у больных раком молочной железы III стадии репродуктивного возраста до начала лечения определяют в суточной моче содержание общих 17-оксикортикостероидов, кортизола, кортизона, тетрагидрокортизола, тетрагидрокортизона, рассчитывают величину соотношения концентрации общих 17-оксикортикостероидов к сумме концентраций кортизола, кортизона, тетрагидрокортизола, тетрагидрокортизона и при величине соотношения менее 2,0 (1,1-1,6) прогнозируют продолжительность безрецидивного периода от 3-х до 6-ти лет, а при величине соотношения более 2,0 (2,4-3,2) - развитие рецидива в сроки до 1,5 лет после лечения.

Изобретение “Способ прогнозирования продолжительности безрецидивного периода у больных раком молочной железы” является новым, так как неизвестен в области медицины при биохимическом исследовании гормональных отклонений в качестве диагностического теста рецидива рака молочной железы.

Новизна изобретения заключается в том, что у репродуктивных больных раком молочной железы III стадии до начала лечения определяют в суточной моче величину соотношения концентрации общих 17-оксикортикостероидов к сумме концентраций кортизола, кортизона, тетрагидрокортизола, тетрагидрокортизона и при величине соотношения менее 2,0 (1,1-1,6) прогнозируют продолжительность безрецидивного периода от 3-х до 6-ти лет после окончания комплексного лечения, а при величине соотношения более 2,0 (2,4-3,2) - развитие рецидива в сроки до 1,5 лет после лечения.

Изобретение “Способ прогнозирования продолжительности безрецидивного периода у больных раком молочной железы” является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, в медицинских учреждениях онкологического профиля, онкодиспансерах, научно-исследовательских онкологических институтах.

“Способ прогнозирования продолжительности безрецидивного периода у больных раком молочной железы” выполняется следующим образом.

Эндокринной системе, в частности, коре надпочечников принадлежит важная роль в механизмах адаптации и резистентности организма как в норме, так и при развитии патологии, поскольку продуцируемые ею гормоны оказывают влияние на различные биохимические и физиологические процессы. Развитие злокачественного новообразования сопряжено с многочисленными сбоями в синтезе и секреции гормонов и в центральных регуляторных звеньях эндокринной системы и в ее периферических отделах, в том числе и в коре надпочечников. В организме-опухоленосителе нарушаются также и метаболические превращения гормонов, направленные на их инактивацию и выведение. Основным глюкокортикоидом коры надпочечников является кортизол, путем окисления он превращается в неактивный кортизон. Оба эти соединения подвергаются дальнейшему метаболизму с образованием тетрагидрокортизола и тетрагидрокортизона, экскретируемых из организма с мочой вместе с частью не подвергшихся обменным процессам кортизола и кортизона. Все перечисленные соединения по своей химической структуре относятся к 17-оксикортикостероидам (17-ОКС). Величина их суточного выведения является прямым показателем состояния глюкокортикоидной функции надпочечников. Одновременное определение содержания в моче больных общих 17-ОКС и четырех фракций - кортизола, кортизона и их тетрагидропроизводных позволяет оценить индивидуальные различия в состоянии секреции и метаболизма основного глюкокортикоида коры надпочечников на фоне развивающегося рака молочной железы. Этот подход использован нами для анализа роли исходного глюкокортикоидного статуса в характере постлечебного развития заболевания.

Под наблюдением находились 12 больных раком молочной железы репродуктивного возраста с III стадией процесса. До начала лечения у всех пациенток исследовали содержание в суточной моче общих 17-ОКС, концентрацию кортизола, кортизона и их тетрагидропроизводных. Определение гормонов и их метаболитов проводили общепринятыми биохимическими методами.

Исходя из того, что в нарушениях гормонального баланса имеют значение не только изменения абсолютных концентраций того или иного гормона, но и их относительные сдвиги, приводящие к изменению соотношения между ними, мы оценивали гормональные отклонения у больных по величине отношения концентрации общих 17-ОКС к сумме концентраций кортизола, кортизона и их тетрагидропроизводных. Установили, что у 54,5% обследованных величина отношения колебалась от 1,1 до 1,6, составляя в среднем 1,47±0,12, а у остальных 45,5% больных - от 2,4 до 3,2 при среднем показателе 2,70±0,18. Различие выявленных уровней концентрации у данных групп больных является статистически достоверным (Р<0,001).

Таблица
Показатели суточной экскреции гормонов и их метаболитов у репродуктивных больных раком молочной железы до начала лечения и продолжительность безрецидивного периода
Безрецидивный период	Общие 17-ОКС мкмоль/сут	Кортизол (F) мкмоль/сут	Кортизон (Е) мкмоль/сут	Тетрагидрокортизол (THF) мкмоль/сут	Тетрагидрокортизон (THE) мкмоль/сут	Соотношение 17-OKC/F+ E+THF+THE
7-18 месяцев	28,69±2,27	0,56±0,06	0,77±0,08	4,27±0,41	5,31±0,39	2,70±0,18*
4-6 лет	17,88±2,15	0,59±0,08	0,96±0,11	4,06±0,46	6,14±0,40	1,47±0,12*
* - статистически достоверное различие между показателями (р<0,001)

После комплексного радикального лечения больные наблюдались в течение 6 лет, затем был проведен сравнительный анализ связи особенностей глюкокортикоидного гомеостаза до начала лечения с продолжительностью безрецидивного периода по уровню соотношения рассматриваемых показателей. Обнаружено, что у больных, имевших до начала лечения величину соотношения концентраций выше 2,0 (2,4-3,2), рецидив развился в течение от 7 до 18 месяцев. В отличие от этого в группе пациенток с величиной соотношения концентраций менее 2,0 (1,1-1,6) безрецидивный период продолжался от 4 до 6 лет.

Анализ полученных данных выявил наличие тесной связи между индивидуальными особенностями глюкокортикоидного статуса у репродуктивных больных на фоне развивающегося рака молочной железы до начала лечения со способностью организма противостоять возникновению рецидива заболевания в течение большего или меньшего срока после основного курса комплексного лечения. Выявленная корреляция может использоваться с целью индивидуализации лечебной тактики у больных раком молочной железы репродуктивного возраста.

Примеры конкретного применения “Способа прогнозирования продолжительности безрецидивного периода у больных раком молочной железы” на больных.

Больная Чиркова М.А., 1953 г.р., история болезни №5692/д, обратилась в Ростовский онкологический институт в апреле 1994 года, когда обнаружила опухоль в левой молочной железе около 5 см в диаметре, подмышечный лимфоузел до 3 см в диаметре. Менструальная функция сохранена.

При пункционной биопсии опухоли №4747-48 обнаружена умеренно дифференцированная карцинома.

Установлен диагноз: рак левой молочной железы с метастазами в левые подкрыльцовые лимфоузлы, Т₃N₂М₀, стадия III, группа II.

В суточной моче до начала лечения исследовано содержание общих 17-ОКС, кортизола, кортизона и их тетрагидропроизводных. Содержание общих 17-ОКС составило 16,9 мкмоль/сут, кортизола - 0,5 мкмоль/сут, кортизона 0,87 мкмоль/сут и их тетрагидропроизводных соответственно 3,98 и 6,30 мкмоль/сут.

Величина отношения концентрации общих 17-ОКС к сумме показателей остальных гормонов равна 1,45.

С 12 апреля по 24 июля 1994 года проведены 3 курса полихимиотерапии, при каждом из которых введено 50 мг метотрексата, 1500 мг 5-фторурацила, 120 мг доксорубицина. Эффект лечения был неполным, опухоль и лимфоузлы сократились на 40%.

С 4 по 31 июля 1994 года подвергалась предоперационной дистанционной гамма-терапии на молочную железу, подкрыльцовое, надключичное и парастернальное поля в дозе 36 - 40 Гр.

26 августа 1994 года выполнена радикальная мастэктомия слева. Гистоанализ №660525-29 - инфильтрирующий протоковый рак, метастазы в подключичные лимфоузлы.

С 23 сентября 1994 года по 10 января 1995 года проведены 4 курса адьювантной полихимиотерапии, при каждом из которых введено 50 мг метотрексата, 3000 мг 5-фторурацила, 60 мг доксорубицина, 1200 мг циклофосфана в сутки.

Ежегодный контроль с осмотром и необходимыми исследованиями в 1995 - 2000 годах не обнаружили рецидива заболевания.

4 февраля 2002 года при очередном посещении пациенткой института выявлен рецидив заболевания в послеоперационном рубце и надключичных лимфоузлах на стороне поражения.

Таким образом, при низком значении соотношения исследованных гормональных показателей длительность безрецидивного периода у больных составила более 6 лет.

Больная Богданова М.В., 1969 г.р., история болезни №6165/л. обнаружила опухоль в левой молочной железе в 1996 году. Обратилась в Ростовский НИИ онкологии в октябре 1997 года. Менструальная функция была сохранена.

Общее состояние женщины было вполне удовлетворительным. На границе нижних квадрантов левой молочной железы определялась плотная, бугристая, прораставшая кожу опухоль размерами 3х3 см, ограниченно смещаемая.

При пункционной биопсии опухоли №25359-25361 получен цитологический анализ - умеренно дифференцированная карцинома.

До начала лечения 9 октября 1997 года в суточной моче определили показатели общих 17-ОКС, кортизола, кортизона и их тетрагидропроизводных. Содержание общих 17-ОКС составило 26,30 мкмоль/сут, кортизола - 0,62 мкмоль/сут, кортизона - 0,81 мкмоль/сут, тетрагидрокортизола - 3,80 мкмоль/сут, тетрагидрокортизона - 5,0 мкмоль/сут. Отношение общих 17-ОКС к сумме остальных гормонов составило 2,57.

С 15 октября по 5 ноября 1997 года проведены 2 курса полихимиотерапии, в каждом из которых введено 40 мг доксорубицина и 120 мг таксотера. Опухоль уменьшилась на 50%, стала подвижной.

4 декабря 1997 года произведена операция - радикальная мастэктомия слева. Гистоанализ №372201-204 - инфильтрирующий рак с инвазией в окружающую жировую клетчатку и капилляры опухоли, фиброз стромы. В лимфоузлах - выраженный миоматоз, синусовый гистиоцитоз. В послеоперационном периоде проведена дистанционная гамма-терапия на послеоперационный рубец и парастернальное, подкрыльцовое, над- и подключичное поля в дозе 40 Гр.

С 28 февраля по 14 июля 1998 года проведены 5 курсов адьювантной химиотерапии по CMFVA- схеме.

При очередном контрольном осмотре в поликлинике РНИОИ 24 апреля 1999 года обнаружен рецидив рака молочной железы в коже и мягких тканях грудной стенки, подмышечных лимфоузлах справа. Длительность безрецидивного периода составила 14 месяцев.

Таким образом, исходная величина отношения концентраций общих 17-ОКС к сумме остальных показателей более 2,0 (2,57) имела место у женщины с небольшим безрецидивным периодом.

Технико-экономическая эффективность “Способа прогнозирования продолжительности безрецидивного периода у больных раком молочной железы” заключается в том, что определение срока возникновения рецидива после комплексного лечения у больных раком молочной железы III стадии репродуктивного возраста до начала лечения является очень ценным диагностическим фактором, особенно для женщин репродуктивного возраста. Использование способа позволяет планировать индивидуальную лечебную тактику у данной категории больных.

Способ отличается высокой точностью, доступностью, не требует затрат больших материальных средств.

Способ прогнозирования продолжительности безрецидивного периода у больных раком молочной железы, включающий биохимическое исследование, отличающийся тем, что у репродуктивных больных раком молочной железы III стадии до начала лечения определяют в суточной моче содержание общих 17-оксикортикостероидов, кортизола, кортизона, тетрагидрокортизола, тетрагидрокортизона, рассчитывают величину соотношения концентрации общих 17-оксикортикостероидов к сумме концентраций кортизола, кортизона, тетрагидрокортизола, тетрагидрокортизона и при величине соотношения менее 2,0 (1,1-1,6) прогнозируют продолжительность безрецидивного периода от 3-х до 6-ти лет после окончания комплексного лечения, а при величине соотношения более 2,0 (2,4-3,2) - развитие рецидива в срок до 1,5 лет после операции.