Средство "форидон-гель" для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний
Владельцы патента RU 2280438:
Государственное предприятие "Государственный научный центр лекарственных средств" (ГНЦЛС) (UA)
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и к средству для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Заявляемое средство содержит (масс.%) активное вещество форидон (3,00-6,00) и фармацевтически приемлемый носитель - гелевую основу (остальное), в состав которой входят загуститель, неводные гидрофильные растворители, гидрофобные растворители, консервант, нейтрализующий агент, эмульгатор и вода очищенная. Технический результат, который получают при осуществлении изобретения, заключается в достижении высокого уровня пролонгации специфической активности, уменьшении или исключении негативных побочных эффектов. 7 з.п. ф-лы, 5 табл.
Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию, производству и применению средств в форме гелей для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Известно средство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний - мазь "Нитро", которая содержит 2% нитроглицерина и мазевую основу, включающую парафин, цетанол, оксипропилцеллюлозу, вазелин. Мазь относится к препаратам пролонгированного действия (эффект проявляется через 30-40 мин и продолжается в течение 2-5 час) и назначается как дополнительное средство для профилактики приступов стенокардии совместно с нитратами, которые применяются перорально (1).
Известно лекарственное средство "Изомак" в форме спрея, содержащее в одной дозе по 1,25 мг действующего вещества изосорбида динитрата (200 доз во флаконе). Применяют "Изомак" в качестве антиангинального средства (2).
Известно лекарственное средство сердечно-сосудистого действия "Изокет" в форме таблеток, содержащих по 20, 40 и 60 мг изосорбида динитрата; в форме аэрозоля (300 доз во флаконе емкостью 15 мл по 1,25 мг действующего вещества в одной дозе); в форме раствора для инфузий (0,1% действующего вещества в ампуле по 10 мл); в форме крема (по 50 г во флаконе с содержанием в 1 г мази 100 мг действующего вещества). Применяют "Изокет" в качестве антиангинального средства (3).
Известно средство "Дигоксин" для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы в форме таблеток по 0,00025 г, 0,0001 г и в форме 0,025% инъекционного раствора в ампулах по 1 мл. Средство применяют при лечении сердечной недостаточности, оно проявляет высокую кардиотоническую активность. Значительным недостатком "Дигоксина" является достаточно большой спектр противопоказаний, в частности наличие кумулятивного эффекта при длительном применении, что приводит к нарушениям деятельности сердечно-сосудистой системы (4).
Известно лекарственное средство сердечно-сосудистого действия "Дигитоксин" в форме таблеток по 0,0001 г и в форме свечей по 0,00015 г. Средство применяют при лечении сердечной недостаточности, что требует длительных сроков лечения, особенно при склонности к тахикардии. Дигитоксин проявляет высокую кардиотоническую активность. Доза средства и сроки лечения им должны быть строго индивидуальны, так как в связи с кумулятивными свойствами лекарственного средства у больных проявляются негативные побочные эффекты, характерные для гликозидов при передозировании и длительном применении препарата, что приводит к тяжелым нарушениям деятельности сердечно-сосудистой системы (5).
Наболее близким к заявляемому средству является лекарственное средство "Форидон" в форме таблеток, содержащее 0,01 г действующего вещества форидона (2,6-диметил-3,5-диметоксикарбонил-4-(2-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридин) и фармацевтически приемлемый носитель. Форидон относится к антагонистам ионов кальция, его применяют в качестве гипотензивного, спазмолитического, коронарорасширяющего средства при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы. Сроки лечения форидоном зависят от тяжести заболевания и могут составлять несколько месяцев. Начальный терапевтический эффект наступает в конце первой недели, стойкий - через 2-3 недели. Срок полувыведения препарата из организма составляет 2-4 часа. Принимают внутрь 3 раза в сутки, суточная доза - до 150 мг. Возможны побочные действия в виде покраснения лица, головной боли, тахикардии, которая проходит после уменьшения дозы или отмены препарата (6).
К недостаткам прототипа следует отнести малый период его действия (срок полувыведения препарата из организма составляет 2-4 часа), побочные действия в виде покраснения лица, головной боли, тахикардии, которая проходит после уменьшения дозы или отмены препарата. Такие явления в значительной степени можно отнести на счет негативных свойств лекарственной формы форидона - таблеток, которая в данном случае является краткодействующей формой и которую нельзя отнести к достаточно приемлемым формам для препаратов на основе антагонистов кальция в связи с резким повышением и падением концентрации действующего вещества в плазме крови и рефлекторными реакциями, которые сопровождают это явление (см. рекомендации Кардиологического научного центра РАМН: Новый медицинский журнал. - 1996. - №3-4. - С.12-16). Таким образом, к причинам, которые препятствуют в прототипе достижению технического результата, получаемого в заявляемом изобретении, следует отнести то, что его качественный и количественный состав не позволяет достигнуть высокого уровня пролонгации специфической активности, уменьшить или исключить негативные побочные эффекты.
В основу изобретения поставлена задача создания средства на основе форидона в форме геля, качественный и количественный состав которого позволил бы достичь высокого уровня пролонгации специфической активности, уменьшить или исключить негативные побочные эффекты.
Поставленная задача решается тем, что в средстве для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, содержащем активное вещество форидон и фармацевтически приемлемый носитель, в соответствии с изобретением в качестве фармацевтически приемлемого носителя используют гелевую основу, содержащую загуститель, неводные гидрофильные растворители, гидрофобные растворители, консервант, нейтрализующий агент, эмульгатор и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, масс.%:
| форидон (ФС 42У-4/37-1307-01) | 3,00-6,00 |
| гелевая основа | остальное |
Поставленная задача решается также тем, что в соответствии с изобретением в качестве загустителя используют карбомер, или сакап, или акмид.
Поставленная задача решается также тем, что в соответствии с изобретением в качестве неводных гидрофильных растворителей используют глицерин, или полиэтиленоксид-200, или полиэтиленоксид-400, или полиэтиленоксид-600, или пропиленгликоль, или диметилсульфоксид, или спирт этиловый, или спирт пропиловый, или их смеси.
Поставленная задача решается также тем, что в соответствии с изобретением в качестве гидрофобных растворителей используют масло вазелиновое, или масло подсолнечное, или масло персиковое, или масло кунжутное, или масло касторовое, или диметикон.
Поставленная задача решается также тем, что в соответствии с изобретением в качестве консерванта используют раствор формальдегида, или нипагин, или нипазол, или триклозан, или их смеси.
Поставленная задача решается также тем, что в соответствии с изобретением в качестве нейтрализующего агента используют 15-25% раствор аммиака, или натрия гидроксид, или калия гидроксид, или триэтаноламин, или этаноламин, или диизопропаноламин, или аминометилпропанол, или трис(гидроксипропилэтилендиамин), или этоксилированные жирноалифатические амины, или натрия тетраборат, или трометамол.
Поставленная задача решается также тем, что в соответствии с изобретением в качестве эмульгатора используют твин-80, или твин-60, или твин-40, или пемулен.
Поставленная задача решается также тем, что в соответствии с изобретением карбомер представляет собой полиакриловую кислоту или ее смолы.
Технический результат, который получают при осуществлении изобретения, заключается в достижении высокого уровня пролонгации специфической активности, уменьшении или исключении негативных побочных эффектов.
Приводим конкретные примеры осуществления изобретения.
Пример 1. В реактор загружают воду очищенную, добавляют при перемешивании карбомер (Карбопол-934) и оставляют на 10-12 часов, после чего полученную смесь снова перемешивают и добавляют к ней при перемешивании 25% раствор аммиака до рН 5,0-7,0, получая однородную прозрачную гелевую массу. В смеситель загружают масло вазелиновое, подогревают до температуры 55-65°С, добавляют при перемешивании измельченный форидон и диспергируют его, получая суспензию форидона в масле вазелиновом. В реактор с гелевой массой при перемешивании последовательно загружают глицерин, пропиленгликоль, спирт этиловый, твин-80, раствор формальдегида и суспензию форидона, перемешивают до однородности, получая целевой продукт - гель форидона, который фасуют в тубы.
Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, масс.%:
| форидон | 3,00 |
| карбомер (карбопол 934) | 0,50 |
| глицерин | 5,00 |
| пропиленгликоль | 9,00 |
| раствор аммиака 25% | 0,20 |
| спирт этиловый 96% | 6,50 |
| раствор формальдегида | 0,05 |
| масло вазелиновое | 8,00 |
| твин-80 | 5,00 |
| вода очищенная | остальное |
Пример 2. Заявляемое средство получают аналогично примеру 1 при следующем соотношении компонентов, масс.%:
| форидон | 3,50 |
| карбомер (карбопол 974 PNF) | 0,70 |
| глицерин | 5,40 |
| пропиленгликоль | 4,00 |
| раствор аммиака 25% | 0,30 |
| спирт этиловый 96% | 9,50 |
| раствор формальдегида | 0,06 |
| масло вазелиновое | 9,10 |
| твин-80 | 5,50 |
| вода очищенная | остальное |
Пример 3. Заявляемое средство получают аналогично примеру 1 при следующем соотношении компонентов, масс.%:
| форидон | 4,50 |
| карбомер (карбопол 941) | 2,50 |
| глицерин | 5,00 |
| пропиленгликоль | 4,00 |
| раствор аммиака 15% | 2,00 |
| спирт этиловый 96% | 10,50 |
| раствор формальдегида | 0,05 |
| масло вазелиновое | 8,00 |
| твин-80 | 5,00 |
| вода очищенная | остальное |
Пример 4. Заявляемое средство получают аналогично примеру 1 при следующем соотношении компонентов, масс.%:
| форидон | 5,00 |
| карбомер (карбопол 934) | 1,00 |
| глицерин | 6,00 |
| пропиленгликоль | 7,50 |
| раствор аммиака 20% | 0,60 |
| спирт этиловый 96% | 8,00 |
| раствор формальдегида | 0,10 |
| масло вазелиновое | 10,00 |
| твин-80 | 7,00 |
| вода очищенная | остальное |
Пример 5. Заявляемое средство получают аналогично примеру 1 при следующем соотношении компонентов, масс.%:
| форидон | 5,50 |
| карбомер (карбопол 940) | 0,50 |
| глицерин | 12,00 |
| пропиленгликоль | 9,00 |
| раствор аммиака 20% | 0,20 |
| спирт этиловый 96% | 6,50 |
| раствор формальдегида | 0,20 |
| масло вазелиновое | 12,00 |
| твин-80 | 10,00 |
| вода очищенная | остальное |
Пример 6. Заявляемое средство получают аналогично примеру 1 при следующем соотношении компонентов, масс.%:
| форидон | 6,00 |
| карбомер (карбопол 974 PNF) | 2,50 |
| глицерин | 12,00 |
| пропиленгликоль | 5,00 |
| раствор аммиака 15% | 2,00 |
| спирт этиловый 96% | 10,50 |
| раствор формальдегида | 0,20 |
| масло вазелиновое | 12,00 |
| твин-80 | 10,00 |
| вода очищенная | остальное |
Пример 7. В реактор загружают воду очищенную, добавляют при перемешивании карбомер (карбопол 940) и оставляют на 10-12 часов, после чего полученную смесь снова перемешивают и добавляют к ней при перемешивании триэтаноламин до рН 5,0-7,0, получая однородную прозрачную гелевую массу. В смеситель загружают масло вазелиновое, подогревают до температуры 55-65°С, добавляют при перемешивании измельченный форидон и диспергируют его, получая суспензию форидона в масле вазелиновом. В реактор с гелевой массой при перемешивании последовательно загружают глицерин, пропиленгликоль, спирт этиловый, твин-80, раствор формальдегида и суспензию форидона, перемешивают до однородности, получая целевой продукт - гель форидона, который фасуют в тубы.
Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, масс.%:
| форидон | 5,00 |
| карбомер (карбопол 940) | 1,00 |
| глицерин | 6,00 |
| пропиленгликоль | 7,50 |
| триэтаноламин | 1,00 |
| спирт этиловый 96% | 8,00 |
| раствор формальдегида | 0,10 |
| масло вазелиновое | 10,00 |
| твин-80 | 7,00 |
| вода очищенная | остальное |
Пример 8. В реактор загружают воду очищенную, добавляют при перемешивании карбомер (карбопол 934) и оставляют на 10-12 часов, после чего полученную смесь снова перемешивают и добавляют к ней при перемешивании натрия гидроксид до рН 5,0-7,0, получая однородную прозрачную гелевую массу. В смеситель загружают масло вазелиновое, подогревают до температуры 55-65°С, добавляют при перемешивании измельченный форидон и диспергируют его, получая суспензию форидона в масле вазелиновом. В реактор с гелевой массой при перемешивании последовательно загружают глицерин, пропиленгликоль, спирт этиловый, твин-80, раствор формальдегида и суспензию форидона, перемешивают до однородности, получая целевой продукт - гель форидона, который фасуют в тубы.
Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, масс.%:
| форидон | 5,00 |
| карбомер (карбопол 934) | 1,00 |
| глицерин | 6,00 |
| пропиленгликоль | 7,50 |
| натрия гидроксид | 0,32 |
| спирт этиловый 96% | 8,00 |
| раствор формальдегида | 0,10 |
| масло вазелиновое | 10,00 |
| твин-80 | 7,00 |
| вода очищенная | остальное |
Пример 9. В реактор загружают воду очищенную, добавляют при перемешивании сакап и оставляют на 10-12 часов, после чего полученную смесь снова перемешивают и добавляют к ней при перемешивании 15% раствор аммиака до рН 5,0-7,0, получая однородную прозрачную гелевую массу. В смеситель загружают масло вазелиновое, подогревают до температуры 55-65°С, добавляют при перемешивании измельченный форидон и диспергируют его, получая суспензию форидона в масле вазелиновом. В реактор с гелевой массой при перемешивании последовательно загружают пропиленгликоль, спирт этиловый, твин-80, раствор формальдегида и суспензию форидона, перемешивают до однородности, получая целевой продукт - гель форидона, который фасуют в тубы.
Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, масс.%:
| форидон | 5,00 |
| сакап | 1,60 |
| пропиленгликоль | 5,80 |
| раствор аммиака 15% | 1,00 |
| спирт этиловый 96% | 7,10 |
| раствор формальдегида | 0,10 |
| масло вазелиновое | 10,50 |
| твин-80 | 7,70 |
| вода очищенная | остальное |
Пример 10. В реактор загружают воду очищенную, добавляют при перемешивании акмид и оставляют на 10-12 часов, после чего полученную смесь снова перемешивают и добавляют к ней при перемешивании калия гидроксид до рН 5,0-7,0, получая однородную прозрачную гелевую массу. В смеситель загружают масло вазелиновое, подогревают до температуры 55-65°С, добавляют при перемешивании измельченный форидон и диспергируют его, получая суспензию форидона в масле вазелиновом. В реактор с гелевой массой при перемешивании последовательно загружают глицерин, спирт этиловый, твин-80, раствор формальдегида и суспензию форидона, перемешивают до однородности, получая целевой продукт - гель форидона, который фасуют в тубы.
Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, масс.%:
| форидон | 5,00 |
| акмид | 0,80 |
| глицерин | 12,00 |
| калия гидроксид | 0,30 |
| спирт этиловый 96% | 7,10 |
| раствор формальдегида | 0,10 |
| масло вазелиновое | 10,50 |
| твин-80 | 7,70 |
| вода очищенная | остальное |
Пример 11. В реактор загружают воду очищенную, добавляют при перемешивании карбомер (карбопол 974 PNF) и оставляют на 10-12 часов, после чего полученную смесь снова перемешивают и добавляют к ней при перемешивании аминометилпропанол до рН 5,0-7,0, получая однородную прозрачную гелевую массу. В смеситель загружают масло касторовое, подогревают до температуры 55-65°С, добавляют при перемешивании измельченный форидон и диспергируют его, получая суспензию форидона в масле касторовом. В реактор с гелевой массой при перемешивании последовательно загружают полиэтиленоксид-400, пропиленгликоль, спирт этиловый, твин-80, нипагин и суспензию форидона, перемешивают до однородности, получая целевой продукт - гель форидона, который фасуют в тубы.
Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, масс.%:
| форидон | 5,00 |
| карбомер (карбопол 974 PNF) | 1,00 |
| полиэтиленоксид-400 | 6,90 |
| пропиленгликоль | 7,30 |
| аминометилпропанол | 0,80 |
| спирт этиловый 96% | 8,00 |
| нипагин | 0,10 |
| масло касторовое | 8,50 |
| твин-80 | 9,70 |
| вода очищенная | остальное |
Пример 12. В реактор загружают воду очищенную, добавляют при перемешивании карбомер (карбопол 940) и оставляют на 10-12 часов, после чего полученную смесь снова перемешивают и добавляют к ней при перемешивании калия гидроксид до рН 5,0-7,0, получая однородную прозрачную гелевую массу. В смеситель загружают диметикон, подогревают до температуры 55-65°С, добавляют при перемешивании измельченный форидон и диспергируют его, получая суспензию форидона в диметиконе. В реактор с гелевой массой при перемешивании последовательно загружают глицерин, пропиленгликоль, диметилсульфоксид, пемулен, нипагин и суспензию форидона, перемешивают до однородности, получая целевой продукт - гель форидона, который фасуют в тубы.
Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, масс.%:
| форидон | 5,00 |
| карбомер (карбопол 940) | 1,00 |
| глицерин | 7,00 |
| пропиленгликоль | 7,30 |
| калия гидроксид | 0,30 |
| диметилсульфоксид | 10,00 |
| нипагин | 0,10 |
| диметикон | 10,00 |
| пемулен | 5,00 |
| вода очищенная | остальное |
Пример 13. В реактор загружают воду очищенную, добавляют при перемешивании карбомер (карбопол 940) и оставляют на 10-12 часов, после чего полученную смесь снова перемешивают и добавляют к ней при перемешивании этаноламин до рН 5,0-7,0, получая однородную прозрачную гелевую массу. В смеситель загружают масло подсолнечное, подогревают до температуры 55-65°С, добавляют при перемешивании измельченный форидон и диспергируют его, получая суспензию форидона в масле подсолнечном. В реактор с гелевой массой при перемешивании последовательно загружают спирт изопропиловый, твин-80, смесь нипагина и нипазола и суспензию форидона, перемешивают до однородности, получая целевой продукт - гель форидона, который фасуют в тубы.
Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, масс.%:
| форидон | 5,00 |
| карбомер (карбопол 940) | 1,25 |
| этаноламин | 0,60 |
| спирт изопропиловый | 30,00 |
| нипагин/нипазол | 0,12 мг/0,03 мг |
| масло подсолнечное | 8,50 |
| твин-80 | 9,70 |
| вода очищенная | остальное |
Пример 14. В реактор загружают воду очищенную, добавляют при перемешивании карбомер (карбопол 934) и оставляют на 10-12 часов, после чего полученную смесь снова перемешивают и добавляют к ней при перемешивании калия гидроксид до рН 5,0-7,0, получая однородную прозрачную гелевую массу. В смеситель загружают диметикон, подогревают до температуры 55-65°С, добавляют при перемешивании измельченный форидон и диспергируют его, получая суспензию форидона в диметиконе. В реактор с гелевой массой при перемешивании последовательно загружают спирт этиловый, пемулен, триклозан и суспензию форидона, перемешивают до однородности, получая целевой продукт - гель форидона, который фасуют в тубы.
Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, масс.%:
| форидон | 5,00 |
| карбомер (карбопол 934) | 1,10 |
| калия гидроксид | 0,30 |
| спирт этиловый 96% | 30,00 |
| триклозан | 0,20 |
| диметикон | 10,00 |
| пемулен | 5,00 |
| вода очищенная | остальное |
Заявляемое средство - лекарственный препарат сердечно-сосудистого действия для местного применения в форме геля однородной консистенции, белого или с немного желтоватым оттенком цвета, со слабым специфическим запахом.
Сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия и др.) являются одной из главных причин инвалидности и смертности населения. При этом наблюдается не только количественное увеличение этих заболеваний, но и поражение этими видами патологии все более молодых групп населения. Лечение таких больных должно быть комплексным и включать как борьбу с факторами риска ишемической болезни сердца, так и с клиническими проявлениями стенокардии. В патогенезе ишемической болезни сердца наряду с атеросклеротическим стенозированием коронарных артерий является признанной роль динамического коронарного стеноза, проявления которого уменьшают или ликвидируют препараты на основе антагонистов кальция, одним из представителей которых является форидон - активное вещество заявляемого средства. Необходимо принимать во внимание высокую эффективность антагонистов кальция при применении их в качестве антигипертензивных препаратов.
Форидон (2,6-диметил-3,5-диметоксикарбонил-4-(2-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридина) - антагонист ионов кальция, проявляющий гипотензивную, спазмолитическую и коронарорасширяющую активность. Применяют форидон при гипертонической болезни I-II степени, стенокардии напряжения в дозе от 20 до 30 мг 3 раза в день, суточная доза - до 150 мг. Срок полувыведения препарата из организма составляет 2-4 час. Побочным действием форидона может быть головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, покраснение лица, кожная сыпь. В редких случаях отмечены тошнота, рвота, запор, нарушения сна, нервозное состояние, отеки нижних конечностей. При использовании основного действующего вещества - форидона в количестве, меньше заявляемых значений, не достигается необходимый лечебный эффект, а при использовании в количестве больше заявляемых значений не наблюдается дозозависимого повышения уровня специфической активности при вероятном наличии побочных явлений.
При проведении доклинических и клинических исследований заявляемого средства как основной препарат сравнения использовали форидон в форме таблеток. Среди разнообразных способов введения лекарственных веществ в организм использование таблетированной формы обеспечивает сравнительно малую биодоступность действующих веществ. Поэтому значительный интерес представляет путь введения их через кожу, при котором осуществляется длительное и беспрерывное поступление действующих веществ в сосудистое русло, что способствует пролонгированию терапевтического эффекта.
Трансдермальный путь введения форидона в организм в заявляемом качественном и количественном составе компонентов имеет много преимуществ в сравнении с оральным способом введения, а именно: возможность уменьшения дозы препарата; уменьшение или исключение проявлений токсичности препарата или других побочных эффектов при необходимости увеличения дозы; исключение фактора биотрансформации форидона в печени, в результате чего его биодоступность составляет всего 20-50%; возможность более точного выбора места применения. До настоящего времени неизвестно применение форидона в форме геля.
Качественный и количественный состав заявляемого средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний фармакологически обоснован в экспериментах на животных путем сравнительных исследований различных по составу образцов гелей. Определен необходимый и достаточный состав ингредиентов и подобраны условия проведения технологического процесса, что в комплексе обеспечивает многонаправленное фармакотерапевтическое действие заявляемого средства, необходимые химико-физические и механико-технологические свойства его лекарственной формы.
Доклинческие исследования специфической активности заявляемого средства на животных (как препарат сравнения использовали таблетки форидона) показали, что заявляемое средство проявляет антиангинальное, антиаритмическое и гипотензивное действие на уровне препарата сравнения, но с пролонгирующим эффектом. Длительность антиангинального действия увеличивается примерно в 2 раза и продолжительность его составляет 10-12 час (продолжительность действия препарата сравнения составляет 4-8 час). Продолжительность антиаритмического действия заявляемого средства увеличивается до 8-10 час.
При длительном применении (в течение 3 месяцев) заявляемое средство не проявило аллергизирующего, местнораздражающего действия и негативного воздействия на жизненно важные органы животных. Результаты исследований на животных острой токсичности препарата свидетельствуют, что заявляемое средство относится к практически нетоксичным препаратам.
Новая лекарственная форма форидона позволяет уменьшить или исключить последствия таких негативных проявлений, характерных для препаратов на основе антагонистов кальция, как резкое повышение и падение концентрации действующего вещества в плазме крови и рефлекторные реакции, которые сопровождают это явление.
Таким образом, заявляемое средство обеспечивает более медленное достижение максимальной концентрации форидона в плазме крови, системное действие препарата, а также более длительное присутствие действующего вещества в организме.
Клинические исследования заявляемого средства проводились на 45 пациентах, больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения 1-П функциональных классов, а также больных гипертонической болезнью I и II стадии: 1 группа (основная - 30 больных), в комплексной терапии которых применяли заявляемое средство, 2 группа (контрольная - 15 больных), которая получала базисную терапию за исключением заявляемого средства и других блокаторов кальциевых каналов. Средний возраст пациентов составлял 52,2 года. Назначали сначала ежедневно 2 раза в сутки по 500 мг геля (25 мг форидона). Суточная доза форидона - 50 мг. Гель наносили и слегка втирали или на кожу живота, или на верхнюю часть передней поверхности грудной клетки, или на кожу предплечья. При достижении начального терапевтического эффекта в течение 2-3 недель дозу препарата можно уменьшить до 250 мг (12,5 мг форидона). Суточная доза составляет 25 мг форидона. Применяется для лечения больных ишемической болезнью сердца, больных с нестабильной стенокардией, при гипертонической болезни сердца I и II стадии, в комплексной терапии больных острым инфарктом миокарда, при артериальных гипертензиях, для повышения толерантности к физическим нагрузкам.
По данным изучения динамики показателей клинических анализов крови больных 1 и 2 групп можно сделать вывод, что заявляемое средство не оказывает никакого негативного воздействия на эти показатели.
Результаты исследований воздействия заявляемого средства и препарата сравнения на состояние больных ишемической болезнью серца (стабильной стенокардией) приведены в таблице 1.
| Таблица 1 Динамика частоты приступов стенокардии у больных 1 и 2 групп | ||
| Группы больных | Средняя частота приступов стенокардии в сутки | |
| До лечения | После лечения | |
| 1 | 2,74±0,32 | 0,75±0,18* |
| 2 | 2,63±0,29 | 0,81±0,21* |
| *р>0,05 в сравнении между группами; р<0,05 в сравнении с исходными данными. |
На основании анализа динамики частоты приступов стенокардии у больных 1 и 2 групп можно сделать вывод, что у больных ишемической болезнью сердца (стабильной стенокардией) заявляемое средство в сочетании со средствами базисной терапии проявляет достоверное воздействие на частоту возникновения приступов стенокардии, способствует их уменьшению.
| Таблица 2 Динамика изменений электрокардиограмм больных 1 и 2 групп | |||
| Группа больных | Количество наблюдений | Позитивная динамика ЭКГ (уменьшение признаков ишемии) | |
| Абсолютное количество | % | ||
| 1 | 23 | 20 | 86,9 |
| 2 | 11 | 9 | 81,8 |
| р>0,05 в сравнении между группами. |
Изучение показателей динамики изменений электрокардиограмм 1 и 2 групп больных (таблица 2) позволило установить, что в 86,9% случаев в 1 группе и в 81,8% случаев во 2 группе улучшились показатели электрокардиограммы.
| Таблица 3 Динамика изменений артериального давления у больных гипертонией 1 и 2 групп | ||||
| Группа больных | Уровень артериального давления, мм рт.ст. | |||
| До лечения | После лечения | |||
| САД | ДАД | САД | ДАД | |
| 1 | 175,6±2,54 | 108,13±2,18 | 153,7±2,49 | 89,92±1,78 |
| 2 | 176,2±2,28 | 105,74±2,23 | 159,2±3,41 | 91,5±3,27 |
| р>0,05 в сравнении между группами |
Данные таблицы 3 свидетельствуют, что у больных гипертонией в обеих группах наблюдается снижение диастолического артериального давления (ДАД), однако это снижение больше в 1 группе. При этом в 1 группе больных превалирует снижение систолического артериального давления (САД).
Полученные результаты являются подтверждением наличия в заявляемом средстве противоишемических, антиангинальных и гипотензивных свойств.
В таблице 4 приведены результаты клинических исследований антиангинального эффекта заявляемого средства и препарата сравнения.
| Таблица 4 Антиангинальный эффект заявляемого средства (1 группа) и препарата сравнения (2 группа) | ||
| Показатели клинического обследования | Количество больных, (%) | |
| 1 группа (n=30) | 2 группа (n=15) | |
| Уменьшение болевого синдрома | 66% | 60% |
| Исчезновение болевого синдрома | 30% | 27% |
| Уменьшение частоты приступов стенокардии (за неделю) | 77% | 60% |
| Уменьшение признаков гипоксии миокарда по данным ЭКГ | 63% | 53% |
| Уменьшение процессов реполяризации в миокарде по данным ЭКГ | 57% | 47% |
Данные таблицы 4 свидетельствуют, что заявляемое средство проявляет более значительное антиангинальное действие, чем препарат сравнения.
В таблице 5 приведены результаты клинического исследования динамики показателей артериального давления при применении заявляемого средства и препарата сравнения.
| Таблица 5 Динамика показателей артериального давления у больных при применении заявляемого средства (1 группа) и препарата сравнения (2 группа) | ||||
| Артериальное давление (АД) | 1 группа | 2 группа | ||
| До лечения | После лечения | До лечения | После лечения | |
| АД систолическое | 187,4±6,8 | 143,4±4,5* | 189,5±9,6 | 144,5±5,6* |
| АД диастолическое | 100,6±3,8 | 87,6±3,5* | 101,7±9,1 | 88,3±5,7* |
| р - <0,05 по отношению к исходным данным р* - >0,05 в сравниваемых группах |
Проведенные исследования свидетельствуют, что заявляемое средство соответствует оптимальным показателям переносимости препарата, не вызывает патологических изменений лабораторных показателей при клинических обследованиях больных.
С целью определения пролонгированности действия заявляемого средства были проведены исследования его клинической фармакокинетики (на 6 пациентах со средним весом 68,3 кг). Заявляемое средство наносили на предплечье в дозе 1 г, что соответствует 50 мг форидона. Эта доза выбиралась с учетом эффективности доз и находилась ниже диапазона токсического уровня форидона. Полученные значения фармакокинетических параметров свидетельствуют о постепенном поступлении форидона в системный кровоток и подтверждают оптимальность созданной лекарственной формы, которая позволяет исключить эффект быстрого нарастания концентрации действующего вещества в крови, характерного для антагонистов ионов кальция. Анализ изучения фармакокинетической кривой заявляемого средства показал, что период времени, в течение которого концентрация форидона находится в плазме крови на уровне терапевтической, составляет 12 час, что значительно больше, чем при применении таблеток форидона, период действия которых составляет 3-4 час.
Таким образом, заявляемое средство превосходит препарат сравнения по уровню антиангинального и антигипертензивного действия и клинической переносимости, не вызывает патологических изменений лабораторных показателей при клиническом обследовании больных; обеспечивает длительное системное действие, при котором терапевтическая концентрация форидона в плазме крови сохраняется в течение 12 часов.
Заявляемое средство позволяет обеспечить более эффективную защиту больных стенокардией, приступы которой чаще всего наблюдаются в ночные и предутренние часы, за счет постоянного поддержания в крови необходимой концентрации форидона, в результате чего достигается пролонгация эффекта, обеспечивается более длительное гипотензивное действие в сравнении с таблетками, уменьшается частота приема и количество заявляемого средства в сутки (например, для таблеток форидона - 3-4 раза в сутки, а для "Форидона-геля" - 2 раза в сутки).
В процессе проведения клинических исследований была выявлена возможность интраназального применения заявляемого средства, при котором терапевтический эффект форидона проявляется уже через 10 мин и продолжается в течение 8-10 час.
Таким образом, рациональный выбор новой лекарственной формы и комбинации ее ингредиентов в заявляемом средстве выполняет поставленную в изобретении задачу пролонгации терапевтического действия, уменьшения дозы активного вещества и количества приемов в сутки, уменьшения или исключения негативных побочных эффектов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, 1997, Т.1, с.389.
2. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2001 г., Б-245.
3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2001 г., Б-245.
4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, 1997, Т.1, с.360.
5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, 1997, Т.1, с.359.
6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, 1997, Т.1, с.411 (прототип).
1. Средство для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, содержащее активное вещество форидон и фармацевтически приемлемый носитель, отличающееся тем, что в качестве фармацевтически приемлемого носителя используют гелевую основу, содержащую загуститель, неводные гидрофильные растворители, гидрофобные растворители, консервант, нейтрализующий агент, эмульгатор и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Форидон | 3,00-6,00 |
| Гелевая основа | Остальное |
2. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве загустителя используют карбомер, или сакап, или акмид.
3. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве неводных гидрофильных растворителей используют глицерин, или полиэтиленоксид-200, или полиэтиленоксид-400, или полиэтиленоксид-600, или пропиленгликоль, или диметилсульфоксид, или спирт этиловый, или спирт пропиловый, или их смеси.
4. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве гидрофобных растворителей используют масло вазелиновое, или масло подсолнечное, или масло персиковое, или масло кунжутное, или масло касторовое, или диметикон.
5. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве консерванта используют раствор формальдегида, или нипагин, или нипазол, или триклозан, или их смеси.
6. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве нейтрализующего агента используют 15-25%-ный раствор аммиака, или натрия гидроксид, или калия гидроксид, или триэтаноламин, или этаноламин, или диизопропаноламин, аминометилпропанол, или трис(гидроксипропил-этилендиамин), или этоксилированные жирноалифатические амины, или натрия тетраборат, или трометамол.
7. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве эмульгатора используют твин-80, или твин-60, или твин-40, или пемулен.
8. Средство по п.2, отличающееся тем, что карбомер представляет собой 34 полиакриловую кислоту или ее смолы.
