Способ получения производных n-пиперидино-1,5-дифенилпиразол-3-карбоксамида

Объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), в которой R₁ обозначает атом водорода или галогена или (С₁-С₄)алкильную группу; R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ обозначает каждый независимо от другого атом водорода или галогена или (C₁-С₄)алкильную, (С₁-С₄)алкоксильную, трифторметильную группу, а также его солей. Предложенный способ заключается в том, что вводят во взаимодействие производное пентана формулы Х-(СН₂)₅-Х'(II), в которой каждый Х и X' независимо обозначает атом галогена или группу YSO₂O-, в которой Y обозначает (С₁-С₄)алкильную, (С₁-С₄)перфторалкильную, фенильную группу, незамещенную или замещенную метильной, хлоро- или нитрогруппой, и соответствующее производное пиразол-3-карбогидразида. Объектом изобретения также является способ получения N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида (римонабанта) и его солей. Технический результат - разработка альтернативного способа получения соединений формулы (I) и, в частности, чистого римонабанта, который показал активность в клинике при ожирении и зависимости от табакокурения. 2 н. и 9 з.п. ф-лы.

 

Объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы:

в которой

R₁ обозначает атом водорода или галогена или (С₁-С₄)алкильную группу;

R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ обозначают каждый независимо от другого атом водорода или галогена или (С₁-С₄)алкильную, (С₁-С₄)алкоксильную, трифторметильную группу;

а также его солей.

Соединения формулы (I) описаны в ряде патентов и патентных заявок ЕР 0656354 В, ЕР 1150961 В, в качестве антагонистов рецепторов СВ₁ каннабиноидов. Более конкретно N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид или римонабант показал активность в клинике при ожирении и зависимости от табакокурения.

Из уровня техники известно получение соединения формулы (I) путем взаимодействия N-аминопиперидина и функционального производного кислоты:

Этот способ синтеза описан, в частности, в патенте ЕР 0656354 В при получении римонабанта. В качестве функционального производного используют, например, сложный алкиловый эфир или хлорид кислоты.

Согласно настоящему изобретению получают соединение формулы (I) способом, отличающимся тем, что вводят во взаимодействие производное пентана формулы Х-(СН₂)₅-Х'(II), в которой каждый Х и Х' независимо обозначает атом галогена или группу YSO₂O-, в которой Y обозначает (С₁-С₄)алкильную, (С₁-С₄)перфторалкильную, фенильную группу, незамещенную или замещенную метильной, хлоро- или нитрогруппой, и производное пиразол-3-карбогидразида формулы:

в которой R_1, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ имеют те же значения, что определены выше для (I).

Реакцию проводят в присутствии основания в растворителе и при температуре от комнатной температуры до температуры нагревания с обратным холодильником растворителя.

Более конкретно в способе согласно изобретению используют соединение формулы (II), в которой каждый Х и Х' независимо обозначает атом галогена.

Также более конкретно используют соединение формулы (II), в которой каждый Х и Х' независимо обозначает группу YSO₂O-, в которой Y имеет указанное выше значение.

Частный вариант осуществления настоящего изобретения отличается тем, что получают римонабант путем взаимодействия соединения формулы (II) и 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбогидразида формулы:

В соответствии с частным вариантом осуществления вводят во взаимодействие 1,5-дигалогенопентан формулы (II) и 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбогидразид (IIIa).

Более конкретно вводят во взаимодействие 1,5-дибромпентан и 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбогидразид (IIIa).

Реакцию проводят в присутствии органического основания, такого как третичный амин, например триэтиламин, или неорганического основания, такого как NaOH, KOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃.

Реакцию проводят в ароматическом растворителе, например толуоле или хлорбензоле, в эфирном растворителе, например тетрагидрофуране или диметоксиэтане или в диоксане, или в нитрильном растворителе, таком как ацетонитрил или пропионитрил.

Предпочтительно реакцию проводят в ацетонитриле в присутствии триэтиламина или Na₂CO₃ или K₂CO₃.

Более предпочтительно реакцию проводят в ацетонитриле при нагревании с обратным холодильником в присутствии Na₂CO₃.

Более конкретно объектом настоящего изобретения является способ получения N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида и его солей, отличающийся тем, что вводят во взаимодействие 1,5-дибромпентан и соединение формулы (IIIa) в присутствии Na₂CO₃ в ацетонитриле при нагревании с обратным холодильником.

Под атомом галогена понимают атом брома, хлора или йода.

Соединения формулы (III) и их получение известны из предшествующего уровня техники: Canadian J. Chem. 1963, 41 (7), 1813-1818; J.Chem.Engineering Data, 1977, 22(1), 104-110; J.Med.Chem., 2002, 45, 2708-2719.

В публикации J.Med.Chem., 2002 описан, в частности, 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбогидразид и его получение из хлорида соответствующей кислоты.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его.

В этих примерах и в описании использованы следующие аббревиатуры:

DCM: дихлорметан.

Масс-спектры измеряли методом ионизации, называемым Electrospray (ES).

Спектры ядерного магнитного резонанса протона (ЯМР¹Н) регистрировали при 200 МГц или 300 МГц в DSMO-d₆ или в CDCl₃. Химические сдвиги δ выражены в миллионных долях (м.д.).

Сигналы, наблюдаемые при ЯМР, имеют следующие обозначения: с: синглет, су: уширенный синглет; д: дублет; дд: развязанный дублет; т: триплет; тд: развязанный триплет; к: квадриплет; м: массив; мт: мультиплет.

Стадия подготовки 1

5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбогидразид.

В токе азота помещают 20 г хлорида 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоновой кислоты в 100 мл этанола и нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Охлаждают до 20-25°С, затем вводят 50 г гидразингидрата и снова нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов 30 минут. Реакционную среду фильтруют в горячем состоянии, затем выпаривают этанол. Реакционную среду концентрируют, затем обрабатывают 150 мл DCM и отстаивают. Водную фазу удаляют, органическую фазу дважды промывают 100 мл воды, затем DCM выпаривают. После сушки в вакууме получают 16,9 г целевого продукта.

ES⁺: [M+Na]⁺=417,419,421, 423

ES^-: [M-H]^-=393, 395, 397, 399

ЯМР (CDCl₃ 1H при 300 МГц): 2,35 м.д.: с: 3H; 4,0 м.д.: д: 2H; 7,04 м.д.: м: 2H; 7,25 м.д.: bm: 4H; 7,41 м.д.: д: 1Н; 8,04 м.д.: м: 1H.

Пример 1

N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид.

В токе азота помещают 10 г соединения, полученного на стадии подготовки 1, и 5,3 г карбоната натрия в 100 мл ацетонитрила. Реакционную среду нагревают с обратным холодильником ацетонитрила и вводят 6,9 мл 1,5-дибромпентана, затем продолжают нагревать в течение 45 часов. Среду гидролизуют путем добавления 50 мл воды, отстаивают, затем удаляют водную фазу. Органическую фазу промывают 2 раза 50 мл насыщенного водного раствора NaCl. Ацетонитрил выпаривают досуха и получают 18,4 г сырого продукта. Полученный сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан/ацетон: 75/25 об/об). Полученный продукт обрабатывают в 100 мл метилциклогесана и перекристаллизовывают его. Получают 5,7 г чистого целевого продукта.

ЯМР (DMSO-d₆ 1Н при 200 МГц): 1,31 м.д.: bm: 2H ; 1,55 м.д.: bm: 4H; 2,22 м.д.: с: 3H; 4,0 м.д.: д: 2H; 7,22 м.д.: д: 2H; 7,43 м.д.: д: 2H; 7,56 м.д.: дд: 1H; 7,71 м.д.: д: 1H; 7,76 м.д.: д: 1H; 9,02 м.д.: с: 1Н.

1. Способ получения соединения формулы

в которой R₁ обозначает атом водорода или галогена или (С₁-С₄)алкильную группу;

R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ обозначают каждый независимо от другого атом водорода или галогена или (С₁-С₄)алкильную, (С₁-С₄)алкоксильную, трифторметильную группу,

и его солей, отличающийся тем, что

вводят во взаимодействие производное пентана формулы

в которой каждый Х и X' независимо обозначает атом галогена или группу YSO₂O-, в которой Y обозначает (С₁-С₄)алкильную, (C₁-С₄)перфторалкильную, фенильную группу, незамещенную или замещенную метильной, хлоро- или нитрогруппой,

и производное пиразол-3-карбогидразида формулы

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ имеют те же значения, что определены выше для (1), в присутствии основания в растворителе и при температуре от комнатной температуры до температуры нагревания с обратным холодильником растворителя.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в соединении формулы (II) каждый Х и X' независимо обозначает атом галогена.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в соединении формулы (II) каждый Х и X' независимо обозначает группу Y-SO₂-O-, в которой Y имеет значение, определенное в п.1.

4. Способ по п.1 получения N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида и его солей, отличающийся тем, что:

вводят во взаимодействие соединение формулы (II) и 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбогидразида формулы

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что вводят во взаимодействие 1,5-дигалогенопентан и соединение формулы (IIIa).

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что вводят во взаимодействие 1,5-дибромпентан и соединение формулы (IIIa).

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что основание выбирают из триэтиламина, NaOH, КОН, К₂СО₃, Na₂CO₃, Cs₂СО₃.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель выбирают из толуола, хлорбензола, тетрагидрофурана, диметоксиэтана, диоксана, ацетонитрила или пропионитрила.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в присутствии триэтиламина, Na₂CO₃ или К₂СО₃ в ацетонитриле.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в присутствии Na₂CO₃ в ацетонитриле при нагревании с обратным холодильником.

11. Способ получения N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида и его солей, отличающийся тем, что вводят во взаимодействие 1,5-дибромпентан и соединение формулы

в присутствии Na₂CO₃ в ацетонитриле при нагревании с обратным холодильником.