Трансдермальный гранисетрон
Изобретение относится к области медицины. Предложен адгезивный пластырь для трансдермального введения гранисетрона, включающий акриловый адгезив, содержащий некислотные нуклеофильные частицы, которые повышают поток гранисетрона через кожу. Предложено применение гранисетрона для изготовления лекарственного средства и способ лечения или профилактики рвоты, связанной с активностью 5-НТ3 рецепторов, где лекарственным средством является адгезивный пластырь. Применение гранисетрона для изготовления лекарственного средства и способ лечения или профилактики тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией, где лекарственным средством является пластырь. Применение гранисетрона для изготовления лекарственного средства и способ лечения или профилактики состояний, выбранных из зуда, фибромиалгии и связанной с ней болью, мигрени, тревоги, когнитивных и психотических расстройств, депрессии, шизофрении, психоза при послеродовой депрессии, синдрома раздраженного толстого кишечника, алкоголизма, обструктивного дыхания во сне, тошноты, возникающей при езде или в полете, потери когнитивной функции, такой как болезнь Альцгеймера, недержания мочи, дискинезии, системной красной волчанки, зуда, вызванного приемом лекарственных препаратов, преждевременного семяизвержения, расстройства пищевого поведения, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств двигательной функции желудка, синдрома хронической усталости, диспепсии и кокаиновой зависимости, где лекарственным средством является адгезивный пластырь. 7 н. и 28 з.п. ф-лы, 6 табл., 6 ил.
Настоящее изобретение относится к трансдермальным пластырям, содержащим гранисетрон, их применению и методам их изготовления.
Тошнота и рвота зачастую являются наиболее изнуряющими и отвращающими от лечения симптомами препаратов, вводимых пациентам, больным раком. Побочные эффекты в виде рвоты не только неприятны, но и при определенных условиях могут вести к серьезному обезвоживанию и истощению.
Пациенты, принимающие противораковые препараты, имеющие в качестве побочного эффекта выраженную способность вызывать рвоту (такие как цисплатин, стрептозотоцин, кармустин, прокарбазин, мехлоретамин и дактиномицин), особенно страдают и с этой целью пользуются интенсивным сопутствующим приемом противорвотных препаратов, чтобы сдерживать неукротимую тошноту и рвоту. Другими группами пациентов, пользующимися такими схемами лечения, являются страдающие от послеоперационной тошноты и рвоты.
Цитотоксическая химиотерапия, как представляется, высвобождает серотонин из некоторых клеток тонкого кишечника. Высвобожденный серотонин может стимулировать афферентный блуждающий нерв через 5-НТ3(5-гидрокситриптамин3) рецепторы, таким образом стимулируя рвотный рефлекс. Соответственно, предполагается, что препараты-антагонисты 5-НТ3 рецепторов, такие как ондансетрон, гранисетрон и трописетрон, проявляют свое действие блокированием серотонина, как периферически, на окончаниях блуждающего нерва, так и центрально, на хеморецепторах триггерной зоны.
Противорвотные антагонисты 5-НТ3 рецепторов обычно вводятся внутривенно, орально или ректально. Внутривенное введение может производиться только под наблюдением врача и вызывает значительный дискомфорт у пациента, такой как покраснение и жжение в месте инъекции. Трудности в педиатрической практике вызваны нелюбовью детей к иглам, и они всегда возникают при виде игольных шприцов. Оральное введение имеет недостатки, связанные с частотой приема (до 4 раз в день), а также затруднительностью такого способа приема у пациентов, страдающих от тяжелой тошноты и рвоты, у пациентов, страдающих раком головы и шеи и не могущих хорошо глотать. Прерывистость орального приема может также вызывать проблемы, связанные с отклонениями от терапевтического интервала (часто ответственных за побочные эффекты). Ректальное введение только в некоторой степени обходит прерывистость орального введения и является не самым удобным, не широко приемлемым подходом к приему лекарств.
Следовательно, существует потребность в неоральных системах доставки лекарственных средств, способствующих поддерживать постоянные уровни противорвотных лекарственных средств в плазме в течение длительных периодов времени. Действительно, в настоящее время имеются другие показания для антагонистов 5-НТ3 рецепторов, которые не могут быть полностью использованы и это может привести к преимуществам более регулируемой доставки по сравнению с доступной в настоящее время.
5-НТ3 рецепторы расположены в основном в периферических и центральных нейронах, и представляется, что они принимают участие в деполяризации периферических нейронов, боли и рвотном рефлексе. Таким образом, другие показания включают зуд (Porzio et al.), мигрень, тревожность, когнитивные и психотические расстройства, и более специфично, лечение или предупреждение депрессии, шизофрении, послеродового психоза, фибромиалгических болей, синдрома раздраженной толстой кишки, алкоголизма, затрудненного дыхания во сне, болезни движения, снижения когнитивной функции, недержания мочи, дискинезии, системной красной волчанки, зуда, вызванного приемом лекарственных препаратов, синдрома хронической усталости (CFS-The, et al., 2003), преждевременного семяизвержения, и расстройств процесса приема пищи, таких как булимия.
Трансдермальное ведение лекарств является признанным методом для поддержания относительно постоянного уровня терапевтического агента в плазме, одновременно исключающим боль, дискомфорт и неудобство внутривенного, орального или ректального способов введения лекарственных препаратов. Следовательно, после химиотерапии или в послеоперационном периоде трансдермальная противорвотная терапия имеет возможность облегчить страдания пациентов, которые не только испытывают тошноту и рвоту, вызванную начальной терапией, но и страдают от значительного дискомфорта, вызванного собственно состоянием здоровья.
Различные попытки были предприняты для создания успешного способа трансдермального введения антагонистов 5-НТ3 рецепторов. Тем не менее большая часть патентных публикаций на эту тему просто включают возможность трансдермального введения как один из способов среди многих, как возможный путь введения.
Похожим образом различные патентные публикации, относящиеся к специфическим трансдермальным и ионофорезным приспособлениям, называют ондансетрон, среди других, для возможного включения в эти приспособления. US-A-5372819 (Minnesota Mining and Manufacturing Company) называет, среди широчайшего списка других компонентов различных классов, метоклопрамид и ондансетрон как противорвотные для включения в трансдермальный пластырь. Тем не менее, это не является ни конкретным примером для любого из перечисленных лекарственных препаратов, демонстрирующим терапевтический потенциал приспособления, ни представляет результатов, касающихся трансдермального введения данных веществ. Подобны вышеуказанному в WO 94/07468 (Cygnus Inc.) указаны гранисетрон и ондансетрон в качестве типичных противорвотных средств в более коротком перечне соединений для включения в другое трансдермальное устройство.
В выкладке Японской патентной заявке №8-34731 описаны перкутанные препараты гранисетрона, использующие такие формы, как кремы, линименты, лосьоны, гели, липкие ленты и пластыри. Эти препаративные формы содержат носители и вещества, улучшающие проницаемость, которые могут быть выбраны из спиртов, жирных кислот, их эфиров и других. В Примерах этой публикации использовалась кожа безволосых мышей, чтобы обеспечить проницаемость сходную с имеющейся у человека. Несмотря на то, что кожа этих животных имеет в 10 раз более высокую проницаемость, чем человеческая, была необходимость использовать 100 см2 пластыря. Цель настоящего изобретения - уменьшить размер пластыря, необходимого для достижения противорвотного уровня препарата в плазме.
Ондансетрон является широко применяемым антагонистом 5-НТ3. Благодаря системной природе противорвотного действия, для достижения эффекта необходимы относительно высокий уровень ондансетрона в плазме. Следовательно, успешное чрескожное введение терапевтически эффективного количества ондансетрона требует, чтобы трансдермальное устройство обеспечивало относительно высокий поток лекарственного вещества через кожу. Такой высокий поток может поддерживаться в течение клинически значимого периода времени только, если лекарственного вещества содержится в пластыре достаточно много, чтобы истощение запаса лекарственного вещества не уменьшало со временем поступление вещества, то есть высокий поток поддерживался.
Высокое содержание лекарственного вещества в трансдермальном пластыре обычно достигается применением так называемого «резервуарного пластыря». Резервуарный пластырь содержит раствор лекарственного вещества, который позволяет создать более высокое его содержание, чем обычно может быть достигнуто в альтернативной технологии матричного пластыря. Это высокое содержание лекарственных веществ достигается применением относительно больших объемов растворителей, таких как этанол или пропиленгликоль, которые зачастую раздражают кожу. Благодаря объему своего содержимого резервуарные пластыри зачастую физически и визуально пухлые и, однажды использованные, не приклеиваются к поверхности кожи. Такие качества делают их косметически неприемлемыми для многих пациентов.
Более того, приклеивание резервуарных пластырей к коже может быть субоптимальным, если клейкий слой расположен только по краю пластыря, что предназначено для того, чтобы позволить лекарственному веществу проникать из центрального резервуара через контролирующую его поступление мембрану, соприкасающуюся с кожей.
По контрасту, обычные пластыри имеют способность приклеиваться к коже гораздо более эффективно, благодаря тому факту, что площадь адгезива, контактирующая с кожей равна общей эффективной площади пластыря, вследствие этого обеспечивается максимально надежное сопряжение между кожей и пластырем. Это обеспечивает эффективное использование кожи в качестве пути доставки лекарств, так же как и простоту наблюдения за тем, чтобы пластырь оставался на месте.
Однако сама природа матричных пластырей устанавливает ограничение на количество активного материала, поскольку резервуар для лекарственного вещества обеспечивается адгезивной матрицей. Матричные пластыри просто не подходят для лекарств, которые должны вводиться в больших количествах, таких как ондансетрон, так как они не могут нести достаточно лекарственного вещества. Например, WO00/47208 (Sam Yang Corporation) и EP-A-1064939 (Novosis Pharma AG) описывают резервуарные пластыри с трансдермальным ондансетроном, в то же время WO 00/47208 специально исключает матричные пластыри на том основании, что получаемое содержание лекарственного вещества неэффективно.
WO 01/74338 описывает фармацевтический препарат лерисетрона в виде трансдермальной терапевтической системы (ТТС), содержащей подложку, соединенный с ней по меньшей мере однослойный чувствительный к давлению адгезив, резервуар активной субстанции лерисетрона на основе силиконового адгезива, чувствительного к давлению и удаляемый защитный слой.
WO98/53815, 3M описывает композиции, содержащие трописетрон или гранисетрон в акриловых адгезивах, подходящих для их трансдермального введения. Тем не менее адгезивы, содержащие нуклеофильные группы, такие как гидроксил, считаются неподходящими, так как показано, что трописетрон нестабилен в их присутствии. Авторы предполагают, что эта нестабильность может быть вызвана повышенным количеством поперечных связей внутри адгезива, которые могут вызвать связывание лекарственного средства с полимером, и основная природа лекарственных средств может катализировать этот процесс. Такая реакция может вызвать образование нежелательных продуктов распада лекарственного средства, а также можно ожидать снижения поступления вещества от любой связи лекарственное средство/полимер.
Тем не менее было обнаружено, что в то время как адгезивы, содержащие электроотрицательные группы, такие как СООН, не могут быть использованы в изготовлении эффективных трансдермальных пластырей, адгезивы, содержащие гидроксильные группы значительно лучше работают, чем ненуклеофильные, электронейтральные адгезивы, и такие адгезивы существенно улучшают приток, например, гранисетрона.
Таким образом, в первом аспекте, данное изобретение предоставляет пластырь, подходящий для трансдермального введения гранисетрона, содержащий акриловый адгезив с некислотными гидроксильными группами.
Пластыри в данном изобретении предпочтительно содержат гранисетрон (N-эндо-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил-1-метилиндазол-3-карбоксамид гидрохлорид) или рамосетрон [(R)-5-(1-метил-3-индолил)карбонил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол гидрохлорид)], или их смесь в качестве активного ингредиента, причем смесь менее предпочтительна. Надо отметить, что все ссылки, относящиеся к гранисетрону, включают и рамосетрон и их смеси, если не указано иначе, или не очевидно.
Предпочтительно, чтобы некислотные гидроксильные группы или ОН группы, обеспечивались простым приемом включения подходящих мономеров во время изготовления адгезивного полимера. Подходящие мономеры могут включать акрилаты и метакрилаты, замещенные любым желаемым способом. В частности предпочтительными акрилатами являются гидроксиметил, гидроксиэтил и гидроксипропилакрилаты, особенно гидроксиэтилакрилат (ГЭА). Из метакрилатов предпочтительны гидроксиметил и гидроксиэтил метакрилаты.
Гидроксильные группы адгезивов данного изобретения предпочтительно не связаны с другими полярными группами или частями любых других групп. В частности, желательно, чтобы ОН группа не была частью СООН, NCOH или подобных групп. Несмотря на то, что минимальный уровень таких групп может быть допустимым, предпочтительно, чтобы адгезивы данного изобретения по существу не имели определяемого уровня таких групп.
Адгезивы данного изобретения предпочтительно чувствительны к давлению. Чувствительные к давлению акриловые адгезивы обычно изготавливаются из значительного количества первичного мономера - акрилата, который, в большинстве коммерческих акриловых адгезивов, ограничен или 2-этилгексилакрилатом, или бутилакрилатом. Другие мономеры могут подойти, если они имеют достаточно низкую температуру стеклования (Тg).
Модифицированные мономеры также обычно используются и могут быть выбраны из любого винилового мономера. Модифицированные сомономеры могут быть выбраны из имеющих модифицированный эффект липкости, такие как винилацетат и стирол в полиакрилатах, или винилпирролидон и акрилонитрил в полиметакрилатах, и сомономеры, содержащие функциональные группы, которые могут включать вышеуказанные, куда желательно включить ОН группу.
Типичный уровень первичных мономеров находится между 50 и 90% весовыми, но не более 98%, а модифицированные мономеры, такие как винилацетат, стирол или метакрилонитрил, обычно присутствуют в количестве от 10 до 40% весовых. Сомономеры с функциональными или гидроксильными группами предпочтительно присутствуют в количестве от 0,5 до 20% весовых, предпочтительно от 3 до 10% весовых от всех мономеров. Если содержание мономера с функциональной группой повышено, то соответственно должен быть понижен уровень других составляющих. Дополнительно, адгезив может содержать мономеры, имеющие поперечные связи, такие как глицидилметакрилат в количестве от 0,05 до 1% весовой, вместо эквивалентного количества первичного мономера.
Адгезивный пластырь данного изобретения эффективен без дополнительного введения пластификаторов или усилителей проницаемости, таких как изопропила миристат (ИПМ). Это является преимуществом, так как сокращает количество составляющих и исключает возможный источник раздражения, а также исключает субстанцию, которая уменьшает клеящую способность адгезива. Усилители проницаемости обычно требуются в трансдермальных пластырях. Тем не менее, в пластыре настоящего изобретения присутствие полярных заместителей производит удивительный эффект на чрескожное прохождение, увеличивая проницаемость до уровня, на котором все содержимое может быть израсходовано в течение 24 часов, если необходимо.
Действительно, в норме ожидается, что любая форма химического взаимодействия с адгезивом будет только препятствовать проницаемости и чрескожному проникновению посредством замедления высвобождения. В сопровождающих Примерах показано, что присутствие гидроксильных групп в адгезиве на самом деле облегчает высвобождение, в сравнении с высвобождением в прямо сравниваемых адгезивах, не имеющих полярных групп. Особенно удивительно то, что начальные уровни высвобождения на несколько порядков выше, чем у ненуклеофильных адгезивов, и позволяют изготавливать трансдермальные пластыри с адгезивом данного изобретения для использования в обстоятельствах, когда требуется поддержание эффективного уровня гранисетрона на протяжении часов.
Пластыри настоящего изобретения также имеют способность высвобождать гранисетрон фактически неравномерно, но идеально для лечения рвоты, вызванной химическими агентами. Такая рвота может подразделяться на острую и отсроченную, где острая рвота вызвана непосредственно химиотерапией и высоким уровнем антинеопластических лекарств, а отсроченная форма является более поздним ответом. Острая реакция требует более высокого уровня противорвотных в течение периода около 12 часов со времени приема препарата, тогда как отсроченная форма требует более низкого уровня в течение последующих дней. Пластыри настоящего исследования могут употребляться для обеспечения такого режима и, при самостоятельном применении, будут склонны обеспечивать такой режим.
Надо отметить, что термин «пластырь» включает любую адгезивную конструкцию, подходящий для приклеивания и подачи гранисетрона на кожу, и в общем виде состоит из подложки с адгезивом с одной стороны, и физиологически эффективным количеством гранисетрона, помещенного или способного быть помещенным, в адгезив. Такая конструкция может изготавливаться в виде гибкой полоски, которая, например, может быть нарезана на порции.
При однократной химиотерапии антагонисты 5HT3 обычно применяются для предупреждения острой тошноты и рвоты, связанной с приемом вызывающего рвоту химиотерапевтического препарата. В то время как эффективность этих агентов в острых случаях ясна, наиболее подходящая доза и зависимость между эффективностью и уровнем в плазме не выяснены. Опубликованные исследования также ясно показывают эффективность антагонистов 5HT3 (вводимых с дексаметазоном) при отсроченной рвоте (Guillem et al., 1998; Friedman et al., 2000), но снова нет данных о зависимости от дозы.
Несмотря на недостаток информации, касающейся терапевтической релевантности, плазматический профиль является все же полезным маркером для демонстрации биоэквивалентности при прерывистых формах дозирования. Большинство форм дозирования (инъекции, таблетки и сиропы для приема внутрь) антагонистов 5HT3 проявляют типичный для лекарств прерывистого приема плазматический профиль, то есть короткое Тmax и относительно высокую Cmax с последующим снижением его уровня в плазме, соответствующим периоду полувыведения.
Наиболее общим режимом приема гранисетрона в сочетании с химиотерапией является начальная доза 1-2 мг перед лечением, для предупреждения острой рвоты, и последующей 2 мг дневной дозой в течение 3-5 дней в комбинации с дексаметазоном, для предотвращения отсроченной рвоты. Последующий двухразовый ежедневный прием 1 мг у пациентов, больных раком (Справочник практического врача, 2001), обеспечивает пиковые значения уровня в плазме около 6 нг/мл и значения клиренса 0,52 л/час/кг. Для пациента весом 60 кг эти данные означают, что приток около 190 мкг/час из трансдермального пластыря будет достаточен для поддержания уровня в плазме 6 нг/мл. Тем не менее для достижения эффекта при отсроченной рвоте поддержания Cmax в плазме на данном уровне не требуется (Cupissol et al., 1993), а минимальный необходимый уровень в плазме неизвестен.
Минимальный терапевтический уровень в плазме, требуемый для эффективного применения лекарственного средства, в идеале устанавливается титрованием, пролонгированной инфузией IV вместе с анализом клинической реакции пациента. Непрерывная инфузия гранисетрона со скоростью только 40 мкг/час обеспечила (Kalaycio et al.,1998) облегчение отсроченной рвоты у раковых пациентов, предполагается, что в данном случае больше подходит поддержание более низкого плазматического уровня (около 1,5 нг/мл).
Основным ограничением применения пластыря является задержка в достижении необходимого эффективного уровня в плазме. В то время как значение Tmax при оральном введении гранисетрона составляет около 2-х часов, при трансдермальном введении оно значительно больше. Уровни, обеспечиваемые пластырем настоящего изобретения, начинают проявлять эффективность примерно через 2 часа, таким образом пластыри данного изобретения могут быть полезны для лечения острой рвоты.
В общем, пластыри согласно настоящему изобретению предпочтительно накладываются пациентам от 2 до 48 часов перед лечением, причем период от 6 до 24 часов предпочтительнее. Хорошие результаты получены, когда пластырь, например, накладывался от 12 до 16 часов до начала терапии.
В контексте тошноты и рвоты надо отметить, что пластыри данного изобретения годятся для лечения любых форм тошноты и рвоты, вызванных активацией 5-НТ3-рецепторов. Такие условия в общем характерны для лечения рака, включая лучевую терапию, многодневную терапию, дробную терапию и терминальную терапию рака, каждая из которых рассматривается отдельно настоящим изобретением. Другие формы лечения рака могут также рассматриваться в изобретении, включая приведенные в описании.
Когда желательно обеспечить постоянный высокий уровень гранисетрона, пластырь может накладываться, например, два раза в день, или так часто, как это предписывается опытным врачом.
Уровень гранисетрона в адгезиве DuroTak 387-2287, производимом National Starch, может достигать около 10% весовых, 8% весовых - это выше, чем желательный уровень, так как может произойти кристаллизация. Таким образом, в предпочтительных адгезивах изобретения уровень гранисетрона ниже, чем 8% весовых. Желательно обеспечить уровень гранисетрона выше чем 4% весовых, 5% более предпочтительно. В частности, предпочтительно обеспечить уровень от 6 до 7,7% весовых. Для предпочтительных адгезивов, в пластырях, содержащих до 7,7% не было замечено кристаллизации через 1 месяц. Концентрация гранисетрона в пластыре находится в пределах от 6 до 8%, но принимая во внимание возраст и вес пациентов, так же как их физическое состояние и другие сопутствующие терапии, подходящий уровень гранисетрона определяется опытным врачом. В настоящее время предпочтительный уровень составляет 6% весовых.
В целом, желательно избегать кристаллизации гранисетрона в пластырях данного изобретения из соображений стоимости. Тем не менее кристаллизация просто предоставляет резервуар лекарственного вещества, которое может растворяться в пластыре и откуда оно может доставляться пациенту, когда в пластыре истощится, хотя бы частично, начальный уровень гранисетрона. Если пластырь предназначен для немедленной быстрой доставки, например, то кристаллизация не представляет преимущества в дополнение к стоимости продукции.
Следует также отметить, что пластырь может быть любого подходящего размера. В целом, пластыри размером до 100 см2 или более, подходят для введения эффективных доз гранисетрона пациенту. Если желателен такой размер, то это может достигаться применением одного пластыря, который может иметь любую желаемую форму, такую как круглая или квадратная, и который может быть например, перфорированным, или же могут применяться два и более пластыря. Надо также отметить, что лечение можно начинать с одного или более пластырей полной желательной площади, а достигнутый уровень гранисетрона может поддерживаться, например, регулярным наложением меньших пластырей через интервалы, определенные опытным врачом.
В общем, при содержании гранисетрона около 6% весовых было найдено, что подходящий размер пластыря находится между 10 и 100 см2, предпочтительнее между 15 и 50 см2, где пластырь размером около 40 см2 в целом обеспечивает уровень в плазме, эквивалентный приему таблетки, содержащей 1 мг гранисетрона. Пластыри могут поставляться различных размеров, или могут отрезаться нужного размера, и, таким образом, размер пластыря и содержание лекарства может просто подбираться опытным врачом, с широким варьированием его уровня в плазме.
Также преимуществом данного изобретения является то, что поток из пластыря настолько велик, что маленькие пластыри могут легко употребляться для получения достаточного эффекта, а большие пластыри, такие как описано в WO98/53815, обычно не являются необходимыми, если только, например, не требуется массивного поступления лекарства.
Полярные группы полимерных цепей адгезива дают дополнительное преимущество, увеличивая адгезию к коже. Включение таких групп также увеличивает возможности лекарственной формы поскольку позволяет достигнуть поперечного связывания адгезива, таким образом улучшая когезию адгезивной матрицы в условиях трехмерной стабильности.
Следует отметить, что пластыри настоящего изобретения могут содержать компоненты, отличные от адгезива и гранисетрона. Подходящие подложки, например, описаны ниже. Они могут иметь любую подходящую форму, могут быть, например, в виде пленок и тканей. Пленки могут быть выбраны за то, что пропускают воздух, или за окклюзионные качества. Можно применять металлизированные пленки, но в общем предпочтительно использовать пластмассы, такие как полиэтилена терефталат (ПЭТ). Материалы могут быть выбраны тканые и нетканые, при том что нетканые обычно обеспечивают большую гибкость. Такие материалы обычно сильно пористые, и желательно пропитывать их веществом, отталкивающим лекарственное вещество, и дополнительно водооталкивающим веществом, как это обычно делается.
Адгезив обычно наносится слоем непосредственно на подложку, которая в свою очередь может быть многослойной. Адгезив подходит для прямого склеивания с большинством подложек, но может возникнуть необходимость или желание, в некоторых обстоятельствах, обеспечить более крепкое соединение адгезива с подложкой, такое как с помощью поперечно-связующего слоя.
В то время как обычно нежелательно и не необходимо вводить другие ингредиенты в адгезив настоящего изобретения, надо отметить, что дополнительные компоненты могут при желании быть добавлены, и такие лекарственные формы или условия с другими ингредиентами могут иметь преимущества. Например, добавление растительного масла может использоваться для дальнейшего улучшения раннего высвобождения, подходящие примеры включают кокосовое масло и арахисовое масло. Такие ингредиенты как мягчители и липкие агенты тоже могут включаться, но в общем желательно минимизировать такие ингредиенты.
Пластыри настоящего изобретения также полезны при лечении рвоты, вызванной дробной химиотерапией. Режим дробной химиотерапии включает введение препаратов химиотерапии в следующие друг за другом дни в сниженных дозах, что предназначено для уменьшения побочных эффектов и увеличения эффективности. К сожалению, побочные эффекты, связанные с дробной химиотерапией, также включают значительную тошноту и рвоту, и в связи с этим антагонисты 5-НТ3, включая гранисетрон, также применяются в этом режиме лечения. Дробная химиотерапия обычно назначается на период свыше 5 дней, (хотя это может варьировать), и связанные с ней симптомы тошноты и рвоты предупреждаются дневными дозами противорвотных - в случае гранисетрона это 2 мг в день. Отсюда, схема приема подобна той, что применяется для предупреждения острой и отсроченной рвоты, связанной с однократной дозой химиотерапии. Пластыри, предохраняющие от тошноты и рвоты, связанной с дробной химиотерапией, могут быть сконструированы таким образом, чтобы доставлять более высокие дозы лекарственного вещества, чем для однократной дозы химиотерапии, и это легко достигается манипуляциями с площадью пластыря и содержащейся в нем дозой.
Пластыри данного изобретения также могут использоваться для лечения и профилактики послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР). Отметим, что применяемое, как здесь указано, лечение включает профилактику. ПОТР остается частым и неприятным симптомом для пациентов, перенесших оперативное вмешательство. Примерно 20-30% хирургических больных страдают симптомами ПОТР, в зависимости от индивидуальных факторов, вида и продолжительности анестезии и вида хирургического вмешательства. ПОТР может вызывать дегидратацию, нарушение баланса электролитов, увеличение продолжительности нахождения в послеоперационном блоке, увеличение времени пребывания в стационаре и потерю трудоспособности. Как в случае с тошнотой и рвотой, вызванной химиотерапией, добавление дексаметазона к назначениям повышает эффективность лечения.
Обычный режим приема для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты - это однократный прием антагонистов 5-НТ3 немедленно перед или после операции. Такие дозы могут быть заменены трансдермальным пластырем, наложенным перед операцией, в свете последних исследований возможно снижение дозы гранисетрона, необходимой для предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты. На основании клинических данных одного из исследований возможно предположить, что гранисетрон был эффективен для предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты в таких низких дозах, как 0,1 мг, которые легко могут быть введены пластырями данного изобретения.
Другими показаниями, как указано выше, могут быть зуд, лечение и профилактика фибромиалгии и связанных с ней болей, мигрень, тревожность, когнитивные и психотические расстройства, депрессия, шизофрения, послеродовой психоз, синдром раздраженного толстого кишечника, алкоголизм, обструктивное дыхания во сне, болезнь движения, потеря когнитивной функции, такая как болезнь Альцгеймера, недержание мочи, дискинезия, системная красная волчанка, зуд, вызванный приемом лекарственных препаратов, преждевременное семяизвержение, расстройства процесса приема пищи, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства моторики желудка (диаррея), синдром хронической усталости, диспепсия и кокаиновая зависимость.
Настоящее изобретение далее иллюстрировано следующими, не ограничивающими его, Примерами, сопровождаемыми Фигурами, где:
Фиг.1 показывает проникновение (мкг/см2) гранисетрона из препаративных форм, содержащих 3% гранисетрона в разных адгезивах через кожу мышей in vitro;
Фиг.2 показывает проникновение гранисетрона из препаратов гранисетрона в адгезивных полимерах через кожу мышей in vitro;
Фиг.3 показывает относительное проникновение гранисетрона из выбранного адгезива через кожу человека in vitro в процентах;
Фиг.4 показывает экспериментальное и смоделированное in vitro проникновение гранисетрона из выбранного адгезива через кожу человека;
Фиг.5 показывает смоделированные плазматические профили гранисетрона от наложения 10 см2 пластыря в сравнении с профилями в плазме, полученными экспериментально; и
Фиг.6 показывает основной уровень гранисетрона в плазме после наложения одного 15 см2 пластыря добровольцам.
Пример 1.
Для изучения возможности введения гранисетрона в адгезив, содержащий нуклеофильные мономеры, лекарственное вещество было помещено в четыре различных адгезива, производимых National Starch. Как перечислено в Таблице 1, один адгезив содержал полимер без функциональных групп, два содержали полимер с кислотной функциональной группой и четвертый содержал гидроксильную функциональную группу.
| Таблица 1 | |||
| Адгезив | Химическое вещество | Функциональная группа | % мономера с функциональной группой |
| DT 4098 | Акрилат-винилакрилат | Нет | 0 |
| DT 2052 | Акрилат-винилакрилат | СООН | 5 |
| DT 2353 | Акрилат | СООН | 5 |
| DT 2287 | Акрилат-винилакрилат | ОН | 5 |
«-% мономера с функциональной группой» обозначает примерный уровень (вес.%) СООН или ОН содержащего мономера, использованного для изготовления адгезива, с 10% допуском.
Сопроводительная Фиг.1 представляет проникновение (мкг/см2) из 3% препаратов гранисетрона через кожу мышей in vitro в адгезивах, перечисленных в Таблице 1. Каждый из этих образцов обладал покрывающим слоем весом 85 г/м2, чтобы обеспечить содержание лекарственного вещества приблизительно 260 мкг/см2. Кристаллизация не наблюдалась ни в одном их изготовленных образцов.
Таблица 2 показывает уровни проникновения из различных образцов за разные интервалы времени, и показывает, что уровень притока из DT 2287 в 30 раз больше, чем полученные у ненуклеофильного электронейтрального DT 4098. Причина такого высокого уровня расхождения в высвобождении лекарственного вещества из адгезива DT 2287.
| Таблица 2. | |||||||
| Адгезив | Функциональная группа | Проницаемость (мкг/см2) | |||||
| 3 | 6 | 12 | 24 | 36 | 48 | ||
| DT 4098 | Нет | 1 | 2,9 | 13,4 | 48,5 | n/s | 129,8 |
| DT 2052 | СООН | 0,8 | 2,3 | 16,1 | 15,9 | 24,8 | 33,3 |
| DT 2353 | СООН | 0,3 | 0,8 | 1,7 | 3,7 | 5,4 | 7,2 |
| DT 2287 | ОН | 31,7 | 92,0 | 170,8 | 256,6 | 282,4 | 290,4 |
Проницаемость из адгезивов, содержащих кислотные группы, была гораздо ниже, чем из адгезивов без функциональных групп.
В Таблице 3 представлены те же самые данные, что и в таблице 2, но интерпретированные таким образом, чтобы показывать примерный поток.
| Таблица 3. | |||||||
| Адгезив | Функциональная группа | Примерный поток (мкг/см2/час) | |||||
| 3 | 6 | 12 | 24 | 36 | 48 | ||
| DT 4098 | Нет | 0,33 | 0,48 | 1,1 | 2,0 | - | 2,7 |
| DT 2052 | СООН | 0,27 | 0,38 | 1,3 | 0,66 | 0,69 | 0,69 |
| DT 2353 | СООН | 0,10 | 0,13 | 0,14 | 0,15 | 0,15 | 0,15 |
| DT 2287 | ОН | 10,6 | 15,3 | 14,2 | 10,7 | 7,8 | 6,05 |
В таблице 4 представлены те же данные, пересчитанные так, чтобы отражать абсолютный поток, который взят как градиент в избранной временной точке через начальные шесть часов, и демонстрировать дальнейшее превосходство пластырей данного изобретения. Ожидается, что пластыри со значительно большим количеством лекарственного средства будут доставлять более высокие дозы за более длительное время.
| Таблица 4. | |||||||
| Адгезив | Функциональная группа | Абсолютный поток (мкг/см2/час) | |||||
| 3 | 6 | 12 | 24 | 36 | 48 | ||
| DT 4098 | Нет | 0,33 | 0,63 | 1,8 | 2,9 | - | 3,3 |
| DT 2052 | СООН | 0,27 | 0,5 | 2,3 | - | 0,74 | 0,71 |
| DT 2353 | СООН | 0,10 | 0,17 | 0,15 | 0,17 | 0,15 | 0,15 |
| DT 2287 | ОН | 10,6 | 20,1 | 13,1 | 7,2 | 2,2 | 0,67 |
Наблюдалась удивительно высокая степень проницаемости гранисетрона из адгезива, содержащего гидроксильную группу (Фиг.1). Поток из этой препаративной формы был существенно выше, так, что гранисетрон истощался в устройстве всего через 24 часа (что отражается в уплощении кривой проницаемости для состава с DT 2287 на Фиг.1). Это полное истощение означает, что, похоже, нет никакого остаточного взаимодействия между лекарственным веществом и данным адгезивом. Относительное истощение в составах, выраженное в %, наблюдавшееся после 24 часового периода, представлено на Фиг.2, которая представляет проницаемость (% от дозы) гранисетрона через кожу мышей in vitro из составов, содержащих адгезивные полимеры с различными функциональными группами, и ясно демонстрирует удивительную эффективность состава DT 2287.
Пример 2.
Исследована стабильность лекарственного препарата в самом лучшем составе из Примера 1.
Данные стабильности для пластырей, имеющих в составе DT 2287 и хранившихся при трех температурных режимах, как показано в таблице 5. Не наблюдалось снижения содержания гранисетрона в пластырях даже при условиях 40°С лекарственное вещество оставалось стабильным в данном устройстве.
| Таблица 5 Стабильность гранисетрона в пластырях |
||
| Температура хранения | Время хранения | % гранисетрона |
| 40°С | 6 недель | 99,3 |
| 25°С | 6 недель | 99,4 |
| 5°С | 6 недель | 99,4 |
| Стандарт | 99,5 |
Фиг.3 показывает проницаемость гранисетрона через кожу человека in vitro из DT 387-2287 адгезива (n=4) и представляет применение покрывающего состава, содержащего 8% гранисетрона, с весом на единицу площади 110 г/м2. Это соответствует содержанию гранисетрона около 880 мкг/см2. Через 96 часов общая проницаемость составила около 600 мкг/см2, что равно около 70% содержимого пластыря. Хотя проницаемость после 96 часов вышла на плато, можно допустить, что пластырь продолжал бы доставлять лекарственное вещество еще в течение 24 часов.
Фиг.4 - это кривая градиента Фиг.1 с течением времени, то есть изображение потока во времени. Фиг.4 показывает экспериментальную и смоделированную in vitro проницаемость гранисетрона через кожу человека из DT 2287 адгезива (мкг/см2/час). Профиль этого потока был смоделирован и использован как исходные данные для простой фармакокинетической модели (основанной на PK данных, полученных от пациентов) для предсказания действия in vivo пластыря 10 см2, как показано на Фиг.5.
Фиг.5 моделирует профили гранисетрона в плазме при использовании 10 см2 пластыря в сравнении с экспериментальными профилями, при стабильных условиях после повторяющегося приема пациентами 1 мг гранисетрона орально.
Данные в Фиг.3 показывают, что лекарственная форма будет доставлять лекарственное вещество через кожу в течение нескольких дней и подходит для пятидневного периода, так, как гранисетрон часто назначается. Фиг.3 также показывает предсказанный эффект от применения трансдермального пластыря в разное время, то есть до химиотерапии, и демонстрирует как такое устройство может применяться на практике для защиты против острой и отсроченной рвоты, так же как от рвоты, связанной с дробной химиотерапией.
Пример 3.
Замедленное введение гранисетрона in vivo у мужчин
Приготовление пластырей
Пластыри с гранисетроном были выработаны из покрывающего раствора, приготовленного следующим образом.
1. Определили содержание твердого DT 2287 и адгезив растворили в этилацетате с нижней границей 49% по спецификации. Раствор затем перемешивался в мешалке в течение 15 минут.
2. Гранисетрон растворяли в диметилацетамиде (ДМА), пока не был получен прозрачный раствор (примерно 67 мг/мл).
3. Адгезивный раствор со стадии 1 смешали с раствором гранисетрона, полученным на стадии 2.
Целью процесса было получить ламинат с показателем массы на площадь 110 г/см2, низким уровнем растворителей и ограничить разложение лекарственного вещества при сушке ламината.
Покрывающий раствор был нанесен на прокладочный материал (FL2000 100 мкм), чтобы получить массу на площадь 110 г/см2. Затем он был заламинирован пленкой подложки Hostaphan MN 15 MED. Изготовление и стабильность покрывающего раствора не представили проблем. Активный и плацебо растворы легко наносились с требуемым показателем массы на площадь 110 г/см2. Хорошие результаты были получены при нанесении при 90°С со скоростью нанесения 0,1 м/мин. Пластыри (15 см2) были извлечены из ламината и упакованы в алюминиевые мешочки. Каждый 15 см2 мешочек содержит 6% весовых гранисетрона в адгезиве (общее содержание около 10 мг на мешочек или 660 мкг/см2).
1 стадия исследования на добровольцах проводилось, чтобы установить системную биодоступность гранисетрона из пластыря вместе с местной и системной переносимостью устройства. Пластыри накладывали на живот добровольцев на 5 дней (120 часов) и забирали образцы крови в течение периода наложения. Результаты представлены в Таблице 6 и на Фиг.6, показывающие значения уровня гранисетрона в плазме после наложения одного 15 см2 пластыря добровольцам (n=11).
| Таблица 6. | ||
| Предмет | AUC(0-132)(час·нг/мл) | Cmax (нг/мл) |
| Среднее значение | 148 | 1,9 |
| SD | 117 | 1,3 |
| % CV | 79 | 72 |
| Геометрическое значение | 114 | 1,5 |
| Геометрическое значение % CV | 88 | 72 |
| AUC = площадь под кривой, от времени ноль до 132 часов Cmax = максимальная концентрация SD = стандартное отклонение % CV = процентный коэффициент вариабельности |
Данные в Фиг.6 являются уровнями гранисетрона в образцах, полученных от добровольцев.
Исследование показало замедленную биодоступность гранисетрона via 15 см2 трансдермальный пластырь. Пластырь демонстрирует низкую способность раздражения кожи и приемлемую адгезивность. Гранисетроновый пластырь был безопасным и хорошо переносимым всеми добровольцами, как местно, так и системно.
Принимая во внимание данные, полученные в результате исследования in vivo на добровольцах, о применении пластыря 15 см2 и фармакокинетический анализ и сравнение с известным Cmax (3,6 нг/мл) у добровольцев, принимавших однократно 1 мг таблетку гранисетрона (Physicians Desk Reference, entry for Kytril), позволяют сделать заключение, что незначительно больший пластырь, примерно 40 см2, обеспечил бы соответствующие уровни гранисетрона, оптимальные по эффективности. Пластырь такой площади легко приемлем. Понятно, что размер пластыря может определяться в зависимости от потребности пациента и опыта врача, и могут применяться пластыри желательного размера, больше и меньше чем 40 см2.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Porzio G, Aielli F, Narducci F, Cannita K, Piccolo D, Marchetti P. Pruritus in a patient with advanced cancer successfully treated with continuous infusion of granisetron. Support Care Cancer. (2004) Jan 21.
Biswas BN and Rudra A. Comparison of granisetron and granisetron plus dexamethasone for the prevention of postoperative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy. Acta Anaesthesiol. Scand. 47, 79-83 (2003).
The, GK, Prins J., Bleijenberg, G., van der Meer, J. W., Neth. J. Med., 2003, Sep; 61(9): 285-9.
Cupissol D, Bressolle F, Adenis L, Carmichael J, Bessell E, Allen A, Wargenau M, and Roman D. Evaluation of the bioequivalence of tablet and capsule formulations of granisetron in patients undergoing cytotoxic chemotherapy for a malignant disease. J. Pharm. Sci. 82,1281-1284 (1993).
Friedman CJ, Burris HAI, Yocom К Blackburn LM and Gruben. Oral granisetron for the prevention of acute late onset nausea and vomiting in patients treated with moderately emetogenic chemotherapy. Oncologist 5,136-143 (2000).
Gralla RJ, Osaba D, Kris MG, Kirkbride P, Hesketh PJ, Chinnery LW, Clark--Snow R, Gill DP, Groshen S, Grunberg S, Koeller JM, Morrow GR, Perez EA, Silber JH, and Pfister DG. Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based, clinical practice guidelines. J. of Clinical Oncology. 17, 2971-2994 (1999).
Guillem V, Carrato A, Rifa J. High efficacy of oral granisetron in the total control of cyclophosphamide-induced prolonged emesis. Proceedings of American Society of Oncology, 17 46 (1998).
Haus U, Varga B, Stratz T, Spath M, Muller W. Oral treatment of fibromyalgia with tropisetron given over 28 days: influence on functional and vegetative symptoms, psychometric parameters and pain. Scand. J. Rheumatol. 113, 55-8 (2000).
Kalaycio M, Mendez Z, Pohlman B, Overmoyer B, Boparai N, Jones E, and Bolwell B. Continuous-infusion granisetron compared to ondansetron for the prevention of nausea and vomiting after high-dose chemotherapy. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 124, 265-269 (1998).
Macciocchi A, Chernoff SB and Gallagher SC. A phase II dose-ranging study to assess single intravenous doses of palonosetron for the prevention of highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting. Proceedings of American Society of Oncology, 21, 1480 (2002).
Noble A, Bremer K, Goedhals L, Cupissol D and Dilly SG. A double-blind, randomised, crossover comparison of granisetron and ondansetron in 5-day fractionated chemotherapy: assessment of efficacy, safety and patient preference. Eur. J. Cancer. 30,1083-1088 (1994).
Physicians Desk Reference (2001). Entry for Kytril®.
VanDenBerg CM, Kazmi Y, Stewart J. Weidler DJ, Tenjarla SN, Ward ES, Jann MW. Pharmacokinetics of three formulations of ondansetron hydrochloride in healthy volunteers: 24-mg oral tablet, rectal suppository, and i.v. infusion. Am. J. Health Syst. Pharm. 57, 1046-50 (2000).
de Wit R, Beijnen JH, van Tellingen 0, Schellens JH, de Boer-Dennert M, Verweij J.Pharmacokinetic profile and clinical efficacy of a once-daily ondansetron suppository in cyclophosphamide-induced emesis: a double blind comparative study with ondansetron tablets. Br. J. Cancer 74, 323-6 (1996).
1. Адгезивный пластырь, подходящий для трансдермального введения гранисетрона, где адгезивом является акриловый адгезив, содержащий некислотные гидроксильные группы, и физиологически эффективное количество гранисетрона помещено в адгезив.
2. Пластырь по п.1, в котором некислотные гидроксильные группы обеспечиваются подходящим образом выбранными сомономерами.
3. Пластырь по п.2, в котором сомономеры выбраны из замещенных акрилатов и метакрилатов.
4. Пластырь по п.3, в котором акрилат выбран из гидроксиметил-, гидроксиэтил- и гидроксипропилакрилатов.
5. Пластырь по п.3, в котором метакрилат выбран из гидроксиметил- и гидроксиэтилметакрилатов.
6. Пластырь по любому из предшествующих пунктов, чувствительный к давлению.
7. Пластырь по любому из предшествующих пунктов, в котором акриловый адгезив содержит основное количество первичного акрилатного мономера.
8. Пластырь по п.7, в котором первичный акрилатный мономер является 2-этилгексилакрилатом или бутилакрилатом.
9. Пластырь по п.1, адаптированный для обеспечения фармакологически эффективного количества гранисетрона примерно через 2 ч.
10. Пластырь по п.1, содержащий примерно до 10 вес.% гранисетрона.
11. Пластырь по п.10, содержащий менее чем 8 вес.% гранисетрона.
12. Пластырь по п.1, содержащий более 4 вес.% гранисетрона.
13. Пластырь по п.1, содержащий гранисетрон в пределах от 6 до 7,7 вес.%.
14. Пластырь по п.1, в котором не наблюдается кристаллизации после одного месяца хранения при комнатной температуре и давлении.
15. Пластырь по п.1 для лечения или профилактики химически вызванной рвоты.
16. Пластырь по п.15, где рвота является острой.
17. Пластырь по п.15, где рвота является отсроченной.
18. Пластырь по п.1 для лечения или профилактики рвоты, связанной с дробной химиотерапией.
19. Пластырь по п.1 для лечения или профилактики послеоперационной тошноты и рвоты.
20. Пластырь по п.1 для лечения или профилактики тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией.
21. Пластырь по п.1 для лечения или профилактики тошноты и рвоты, связанной с лучевой терапией.
22. Пластырь по п.1 для лечения или профилактики послеоперационной тошноты и рвоты, связанной с дробной терапией рака.
23. Пластырь по п.1 для лечения или профилактики состояний, выбранных из зуда, фибромиалгии и связанной с ней болью, мигрени, тревоги, когнитивных и психотических расстройств, депрессии, шизофрении, психоза при послеродовой депрессии, синдрома раздраженного толстого кишечника, алкоголизма, обструктивного дыхания во сне, тошноты, возникающей при езде или в полете, потери когнитивной функции, такой как болезнь Альцгеймера, недержания мочи, дискинезии, системной красной волчанки, зуда, вызванного приемом лекарственных препаратов, преждевременного семяизвержения, расстройства пищевого поведения, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств двигательной функции желудка, синдрома хронической усталости, диспепсии и кокаиновой зависимости.
24. Пластырь по п.1, в котором в адгезиве содержится от 3 до 12 вес.% гранисетрона.
25. Пластырь по п.24, в котором в адгезиве содержится от 4 до 10 вес.% гранисетрона.
26. Пластырь по п.24, в котором в адгезиве содержится от 5 до 8 вес.% гранисетрона.
27. Пластырь по п.1, не содержащий пластификаторов и усилителей проницаемости.
28. Пластырь по п.1, в котором в адгезиве содержится 6% гранисетрона, и адгезив имеет поверхность от 10 до 100 см2.
29. Пластырь по п.28, в котором адгезив имеет поверхность от 15 до 50 см2.
30. Применение гранисетрона для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики рвоты, связанной с активностью 5-НТ3 рецепторов, где лекарственным средством является адгезивный пластырь по любому из пп.1-14 и 24-29 для нанесения на кожу пациента.
31. Применение гранисетрона для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией, причем лекарственным средством является пластырь по любому из пп.1-14 и 24-29 для нанесения на кожу пациента.
32. Применение гранисетрона для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики состояний, выбранных из из зуда, фибромиалгии и связанной с ней болью, мигрени, тревоги, когнитивных и психотических расстройств, депрессии, шизофрении, психоза при послеродовой депрессии, синдрома раздраженного толстого кишечника, алкоголизма, обструктивного дыхания во сне, тошноты, возникающей при езде или в полете, потери когнитивной функции, такой как болезнь Альцгеймера, недержания мочи, дискинезии, системной красной волчанки, зуда, вызванного приемом лекарственных препаратов, преждевременного семяизвержения, расстройства пищевого поведения, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств двигательной функции желудка, синдрома хронической усталости, диспепсии и кокаиновой зависимости, где лекарственным средством является адгезивный пластырь по любому из пп.1-14 и 24-29.
33. Способ лечения или профилактики рвоты, связанной с активностью 5-НТз рецепторов у пациентов, нуждающихся в этом, включающий наложение адгезивного пластыря по любому из пп.1-14 и 24-29 на кожу пациента.
34. Способ лечения или профилактики рвоты, связанной с химиотерапией, у пациентов, нуждающихся в этом, включающий наложение адгезивного пластыря по любому из пп.1-14 и 24-29 на кожу пациента.
35. Способ лечения или профилактики состояний, выбранных из из зуда, фибромиалгии и связанной с ней болью, мигрени, тревоги, когнитивных и психотических расстройств, депрессии, шизофрении, психоза при послеродовой депрессии, синдрома раздраженного толстого кишечника, алкоголизма, обструктивного дыхания во сне, тошноты, возникающей при езде или в полете, потери когнитивной функции, такой как болезнь Альцгеймера, недержания мочи, дискинезии, системной красной волчанки, зуда, вызванного приемом лекарственных препаратов, преждевременного семяизвержения, расстройства пищевого поведения, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств двигательной функции желудка, синдрома хронической усталости, диспепсии и кокаиновой зависимости, у пациентов, нуждающихся в этом, включающий наложение адгезивного пластыря по любому из пп.1-14 и 24-29 на кожу пациента.
