Фармацевтическая композиция для лечения дерматозов, поддающихся глюкокортикостероидной терапии, и способ ее получения

Изобретение относится к области медицины, конкретно к композиции для лечения дерматозов. Фармацевтическая композиция для лечения поражений кожи включает в качестве действующего вещества мометазона фуроат и в качестве вспомогательных веществ - гидрофобную фазу, гидрофильную фазу, матирующую добавку, макрогола цетостеарат, глицерилмоностеарат и цетостеариловый спирт. Гидрофобная фаза представляет собой вазелин и воск белый. Гидрофильная фаза представляет собой гексиленгликоль, фосфорную кислоту и воду. Матирующая добавка представляет собой алюминия крахмала октенилсукцинат и титана диоксид. Фармацевтическая композиция выполнена в виде мягкой лекарственной формы, предпочтительно в виде крема. Способ получения композиции включает суспендирование матирующей добавки в расплавленном вазелине, прибавление глицерилмоностеарата, цетостеарилового спирта, макрогола цетостеарата и воска белого к суспензии и эмульгирование в полученной смеси раствора мометазона фуроата в гидрофильной фазе. Новая композиция характеризуется высокой фармакологической активностью, стабильностью при хранении, хорошей экструзией из упаковки, высокой степенью однородности и оптимальным значением рН. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции для лечения воспалительных явлений и зуда при дерматозах.

Лечение дерматозов приобретает особую важность в связи с увеличением их частоты, в том числе среди детей, а также в связи с учащением тяжелых, часто торпидных и резистентных к терапии форм этих заболеваний. Заболеваемость аллергодерматозами составляет 6-15%, псориазом - 2-4% населения Земного шара, что определяет актуальность и социально-экономическую значимость этой проблемы.

В последние годы существенно расширились возможности фармакотерапии хронических распространенных дерматозов, что связано не только с достижениями фундаментальных медико-биологических дисциплин, позволившими изучить важные аспекты патогенеза распространенных дерматозов, но и с внедрением в медицинскую практику новых лекарственных препаратов и, тем самым, созданием предпосылок для рациональной лекарственной общей и наружной терапии.

Значительное место в лечении хронических дерматозов принадлежит рационально подобранной наружной терапии. Наружная терапия совершенно оправданно рассматривается как чрезвычайно важная составная часть комплексного лечения дерматологических больных. В настоящее время возрос интерес к наружной терапии кортикостероидами, что связано с разработкой и внедрением в медицинскую практику местных средств, позволяющих направленно воздействовать на область локализации патологического процесса и свести до минимума осложнения, которые часто возникают при пероральном или парентеральном применении. В этом направлении ведется работа как по созданию новых эффективных кортикостероидов, так и по разработке новых составов наружной терапии, включающих известные кортикостероиды.

Из кортикостероидов последнего поколения значительный интерес представляет мометазона фуроат. Благодаря своим биохимическим и фармакологическим свойствам мометазона фуроат нашел широкое применение в лечебной практике, в том числе в педиатрии. По сравнению с другими сильными кортикостероидами при местном применении мометазона фуроат оказывает менее выраженные побочные эффекты, что позволяет его применять у детей в возрасте от 2 до 12 лет.

Тем не менее при применении препарата в педиатрической практике вполне вероятны побочные явления в виде жжения, зуда, фурункулеза, атрофии кожи. Мометазона фуроат плохо растворим в большинстве обычно применямых в фармацевтической промышленности растворителей, он является светочувствительным соединением и на его деструкцию очень сильно влияет рН среды, а продукты деструкции многократно усиливают побочное действие на кожу. Все это накладывает существенные проблемы в выборе вспомогательных ингредиентов и разработке технологии получения при создании лекарственного препарата на его основе.

В патенте США № 5446070 описана фармацевтическая композиция, включающая кортикостероид, в том числе мометазона фуроат, пропиленгликоль, глицерин и биоадгезив. В качестве последнего предлагается смола или производное целлюлозы, например оксиметилцеллюлоза. Однако такая композиция с мометазона фуроатом показывает невысокую терапевтическую эффективность.

В патенте США № 4808610 предложена фармацевтическая композиция, содержащая мометазона фуроат, гидрофобную фазу, гидрофильную фазу, матирующую добавку и целевую добавку. Гидрофильная фаза в известном составе содержит кислоту, предпочтительно фосфорную кислоту, и целевая добавка означает такие вещества, как эмульгатор, консервант, сурфактант и подобные вспомогательные вещества. В качестве целевой добавки композиция содержит предпочтительно эфир полиэтиленгликоля (Ceteareth-20) и стеариловый спирт и стеарат пропиленгликоля. В способе получения известного состава (по патенту США 4808610) готовят раствор фосфорной кислоты в воде с рН 2,5±0,2, прибавляют гексиленгликоль и в полученной гидрофильной фазе растворяют мометазона фуроат. Раствор активного ингредиента эмульгируют в расплаве эмульгаторов в гидрофобной фазе, после чего маленькими порциями вносят матирующую добавку. Готовый препарат проявляет высокую терапевтическую активность. Однако повышенная кислотность отрицательно действует на кожу и может усилить раздражающий побочный эффект, а снижение количества кислоты в известном составе приводит к нестабильности композиции и существенно снижает срок годности состава. Кроме того, известные композиции характеризуются недостаточно хорошей экструзией состава из туб, что создает неудобства при нанесении препарата на кожу больному.

Задача данного изобретения заключается в создании новой фармацевтической композиции для наружного применения на основе мометазона фуроата с оптимальным сочетанием вспомогательных веществ для мягкой лекарственной формы, а также разработке способа получения композиции для лечения дерматозов.

Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества мометазона фуроат и в качестве вспомогательных веществ гидрофобную фазу, гидрофильную фазу, матирующую добавку и макрогола цетостеарат, которая дополнительно содержит глицерилмоностеарат и цетостеариловый спирт при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:

Мометазона фуроат 0,05-0,15
Гидрофобная фаза 41,6-75,8
Гидрофильная фаза 6,7-23,7
Матирующая добавка 6,5-16,5
Макрогола цетостеарат - 2,5-6,5
Глицерилмоностеарат - 2,0-7,0
Цетостеариловый спирт - 2,5-8,5

Заявляемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментально и является оптимальным.

Активным веществом препарата является мометазона фуроат (9,21-дихлор-11β-гидрокси-16α-метил-3,20-диоксопрегна-1,4-диен-17-ил фуран-2-карбоксилат) - синтетический глюкокортикостероид, обладающий противовоспалительным, противозудным и антиэкссудативным действием.

В качестве гидрофобной фазы используют вазелин и воск белый. Предпочтительное соотношение вазелина и воска белого составляет, г/100 г композиции:

Вазелин 38,1-68,0
Воск белый 3,5-7,8

В качестве гидрофильной фазы применяют гексиленгликоль, разведенную фосфорную кислоту и воду.

Предпочтительное соотношение гексиленгликоля, разведенной фосфорной кислоты и воды составляет, г/100 г композиции:

Гексиленгликоль 6,0-18,0
Фосфорная кислота разведенная 0,2-2,5
Вода 0,5-3,2

Разведенная фосфорная кислота в рамках данного изобретения означает 10% раствор фосфорной кислоты в воде и может быть при необходимости приготовлена, например, разбавлением концентрированной ортофосфорной кислоты.

В качестве матирующей добавки композиция содержит алюминия крахмала октенилсукцинат и титана диоксид. Предпочтительное соотношение алюминия крахмала октенилсукцината и титана диоксида составляет, г/100 г композиции:

Алюминия крахмала октенилсукцинат 6,0-15,0
Титана диоксид 0,5-1,5

Предпочтительно в качестве глицерилмоностеарата применять глицерилмоностеарат 40-55.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде мягкой лекарственной формы, предпочтительно в виде крема, и представляет собой сложную дисперсную систему, которая является одновременно эмульсией (вода/масло), раствором (по отношению к активному ингредиенту) и суспензией (по отношению к матирующей добавке).

Заявляемое качественное и количественное соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментально и является оптимальным.

Введением в состав глицерилмоностеарата и цетостеарилового спирта в сочетании с другими вспомогательными ингредиентами в заявленном соотношении достигается кремообразная консистенция лекарственной формы, стабильность эмульсии в процессе хранения и хорошая экструзия готовой лекарственной формы из упаковки (туб), что очень важно для удобства использования больным.

Предлагаемая композиция характеризуется также однородным распределением и минимальным размером частиц гидрофильной фазы эмульсии, отсутствием агломерации частиц матирующей добавки. Частицы гидрофильной фазы, в которой присутствует мометазона фуроат, практически не видны под микроскопом. В результате достигается максимально равномерное распределение активного ингредиента в лекарственной форме. Заявленный состав стабилен в процессе хранения. При выходе за заявленные интервалы по изобретению размеры частиц существенно увеличиваются, эмульсии становятся нестабильными и расслаиваются в процессе хранения.

рН Водного извлечения из композиции заявленного состава лежит в интервале 3,0-5,0, что позволяет снизить вероятность нежелательных побочных реакций при применении и одновременно препятствует деструкции активного ингредиента при производстве и в процессе хранения.

Результаты фармакологических исследований показали, что предлагаемая композиция по эффективности лечебного действия не уступает препарату сравнения (прототипу).

Выбор ингредиентов и их соотношение существенно влияет на способ получения лекарственного средства.

Согласно предлагаемому способу суспендируют матирующую добавку в части гидрофобной фазы, прибавляют глицерил моностеарат, цетостеариловый спирт, макрогола цетостеарат и остаток гидрофобной фазы, перемешивают до однородного состояния и в полученной смеси эмульгируют раствор мометазона фуроата в гидрофильной фазе.

В предпочтительном варианте способа матирующую добавку суспендируют в вазелине. Более предпочтительно суспендировать матирующую добавку в два приема, вначале вводится смесь диоксида титана с частью алюминия крахмала октенилсукцината, затем остаток алюминия крахмала октенилсукцината.

Отличительной особенностью заявленного способа получения противодерматозной композиции является изменение порядка смешения композиции, а именно введение матирующей добавки на начальном этапе - в часть гидрофобной фазы, а не в готовый состав, как в известном способе.

Применение заявленного способа получения противодерматозного средства позволяет более эффективно осуществлять гомогенизацию композиции (практически без разрушения коагуляционной структуры) и уменьшить воздействие деструкционных факторов на активный ингредиент в процессе производства

Типовой пример. Растворяют мометазона фуроат при нагревании в смеси гексиленгликоля, воды и разведенной фосфорной кислоты. В расплавленный вазелин при 70°С загружают алюминия крахмала октенилсукцинат и титана диоксид и гомогенизируют до однородного состояния. Добавляют глицерилмоностеарат 40-55 (марки Cutina GSM), цетостеариловый спирт, макрогола цетостеарат и белый воск при перемешивании и эмульгируют в полученной однородной смеси ранее приготовленный раствор мометазона фуроата. Охлаждают до комнатной температуры. Получают крем белого цвета, который расфасовывают в тубы.

Конкретные примеры осуществления изобретения представлены в таблице.

Полученная композиция на основе мометазона фуроата по примерам 1,2,3 отвечает нормативным требованиям на микробиологическую чистоту и однородность и имеет срок годности более 2 лет.

Таблица
Компоненты Примеры, г/100 г композиции:
1 2 3
Мометазона фуроат 0,1 0,05 0,15
Гидрофобная фаза 58,9 75,75 41,65
Гидрофильная фаза 15,0 6,7 23,7
Матирующая добавка 11,0 6,5 16,5
Глицерилмоностеарат 6,0 2,0 7,0
Макрогола цетостеарат 4,0 6,5 2,5
Цетостеариловый спирт 5,0 2,5 8,5

1. Фармацевтическая композиция с противовоспалительным, антиэкссудативным и противозудным действием, включающая в качестве действующего вещества мометазона фуроат и в качестве вспомогательных веществ гидрофобную фазу, представляющую собой вазелин и воск белый, гидрофильную фазу, представляющую собой гексиленгликоль, фосфорную кислоту и воду, матирующую добавку, представляющую собой алюминия крахмала октенилсукцинат и титана диоксид, а также макрогола цетостеарат, отличающаяся тем, что дополнительно содержит глицерилмоностеарат и цетостеариловый спирт при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:

Мометазона фуроат 0,05-0,15
Гидрофобная фаза 41,6-75,8
Гидрофильная фаза 6,7-23,7
Матирующая добавка 6,5-16,5
Макрогола цетостеарат 2,5-6,5
Глицерилмоностеарат 2,0-7,0
Цетостеариловый спирт 2,5-8,5

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве глицерилмоностеарата она содержит глицерил моностеарат 40-55.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит вазелин и воск белый в следующем соотношении, г/100 г композиции:

Вазелин 38,1-68,0
Воск белый 3,5-7,8

4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит гексиленгликоль, фосфорную кислоту и воду в следующем соотношении, г/100 г композиции:

Гексиленгликоль 6,0-18,0
Фосфорная кислота
(в расчете на 10%-ный раствор) 0,2-2,5
Вода 0,5-3,2

5. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит алюминия крахмала октенилсукцинат и титана диоксид в следующем соотношении, г/100 г композиции:

Алюминия крахмала октенилсукцинат 6,0-15,0
Титана диоксид 0,5-1,5

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что она выполнена в виде мягкой лекарственной формы.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что она выполнена в виде крема.

8. Способ получения фармацевтической композиции, охарактеризованной в п.1, по которому суспендируют указанную матирующую добавку в расплавленном вазелине, к суспензии добавляют глицерилмоностеарат, цетостеариловый спирт, макрогола цетостеарат и воск белый и в полученной смеси эмульгируют раствор мометазона фуроата в гидрофильной фазе.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к дерматологии и представляет собой средство наружного применения для кожи, содержащее в качестве активных компонентов соединение железа и соединение, выбранное из 5-аминолевулиной кислоты, соли 5-аминолевулиной кислоты, сложного эфира 5-аминолевулиной кислоты, сложного эфира соли 5-аминолевулиной кислоты, N-ацил-5-аминолевулиной кислоты, соли N-ацил-5-аминолевулиной кислоты и сложного эфира N-ацил-5-аминолевулиной кислоты, при этом соединение железа выбрано из цитрата железа (II), цитрата натрия-железа, цитрата аммония-железа, ацетата железа, оксалата железа, сукцината железа (II), сукцината и цитрата натрия-железа, пирофосфата железа (II), пирофосфата железа (III), гемового железа, декстрана железа, лактата железа, глюконата железа (II), диэтилентриаминпентаацетата натрия-железа, диэтилентриаминпентаацетата аммония-железа, этилендиаминтетраацетата натрия-железа, этилендиаминпентаацетата аммония-железа, триэтилентетраамина железа, дикарбоксиметилглутамата натрия-железа и дикарбоксиметилглутамата аммония-железа.

Изобретение относится к соединениям карбоновой кислоты, представленным формулой (I), где R1 представляет (1) атом водорода, (2) С1-4 алкил; Е представляет -СО-; R2 представляет (1) атом галогена, (2) С1-6 алкил, (3) тригалогенметил; R3 представляет (1) атом галогена, (2) С1-6 алкил; R4 представляет (1) атом водорода; R5 представляет (1) С1-6 алкил; представляет фенил; G представляет (1) С1-6 алкилен; представляет 9-12-членный бициклический гетероцикл, содержащий гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, одного или двух атомов кислорода; m представляет 0 или целое число от 1 до 4, n представляет 0 или целое число от 1 до 4, и i представляет 0 или целое число от 1 до 11, где R2 могут быть одинаковыми или разными, когда m равно 2 или более, R3 могут быть одинаковыми или разными, когда n равно 2 или более, и R5 могут быть одинаковыми или разными, когда i равно 2 или более; и R 12 и R13, каждый независимо, представляют (1) С1-4 алкил, (2) атом галогена, (3) гидроксил или (4) атом водорода, или R12 и R13, взятые вместе, представляют (1) оксо или (2) С2-5 алкилен, и где, когда R12 и R13, каждый, одновременно представляют атом водорода, соединение карбоновой кислоты, представленное формулой (I), представляет соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений (1)-(32), перечисленных в п.1 формулы изобретения.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для лечения аллергических заболеваний кожи. .

Изобретение относится к новым производным имидазо[1,2-с]пиримидинилуксусной кислоты формулы (I) или к его солям: где R1 представляет собой , ,в которой n представляет собой целое число от 0 до 6; Y представляет собой арил, где указанный арил является необязательно замещенным в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена или C1-6алкила, необязательно, замещенного моно-, ди- или тригалогеном; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород или галоген; и R4 представляет собой водород.
Изобретение относится к медицине, а именно к созданию лекарственной композиции в форме геля для наружного применения, обладающего противовоспалительным и противоаллергическим действием.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к получению средств, используемых в дерматовенерологии. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. .

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для фотодинамической терапии гнойных ран и трофических язв. .

Изобретение относится к применению композиций для местного применения, которые содержат эпидермальный фактор роста. .
Изобретение относится к медицине, дерматологии и может быть использовано для лечения псориаза. .
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения больных псориазом. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к набору средств для лечения угревой болезни. .
Изобретение относится к медицине. .
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтическим средствам, применяемым для защиты кожного покрова от поражающих факторов химической и биологической природы, бактериальной или грибковой инфекций, для предупреждения возникновения профессиональных кожных заболеваний, для профилактики контактных дерматитов, в том числе аллергического характера, а также для оказания первой доврачебной помощи и дальнейшего лечения раневых дефектов кожи, мягких тканей или слизистой оболочки, и может быть использовано в промышленности, строительстве, сельском хозяйстве, медицине и быту.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается не содержащей красителей суспензии ацетаминофена, включающей эффективное количество невосстанавливающего подсластителя, эффективное количество воды и эффективное количество суспендирующей системы, и способов ее получения.
Наверх