Гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение



Гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение
Гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение
Гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение

 


Владельцы патента RU 2401266:

САНОФИ-АВЕНТИС (FR)

Описываются новые тетрагидраты фармацевтически приемлемых кальциевой и магниевой солей ирбесартана в кристаллической форме и получение их в водной среде из натриевой соли. 4 н.п. ф-лы, 2 ил.

 

Объектом настоящего изобретения являются гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение.

Ирбесартан представляет собой блокатор рецепторов АТ1 ангиотензина II, выпускаемый в продажу как антигипертоническое средство и для лечения диабетической нейропатии.

Ирбесартан, химическое название 2-н-бутил-3-[(2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)]метил]-1,3-диазоспиро[4,4]нон-1-ен-4-он формулы

описан в патенте ЕР 454511В. В этом патенте представлены соли с органическими или неорганическими основаниями, например соли щелочных или щелочноземельных металлов, и, в частности, описано получение калиевой соли ирбесартана в органических растворителях.

Соли ирбесартана с неорганической кислотой, а именно гидробромид, гидрохлорид и сульфат, приведены в американском патенте US 6162922 и в его европейском аналоге ЕР 1060165В.

В патенте ЕР 708103В описаны 2 таутомерные формы ирбесартана: форма А и форма В. В нем указывается, что форма А присутствует в виде стабильных негигроскопичных иголок с повышенным электростатическим зарядом. Кроме того, новая кристаллическая структура ирбесартана формы А описана в патенте ЕР 1089994; в нем указано, что кристаллы ирбесартана формы А игольчатой структуры с трудом поддаются фильтрации и сушке и обладают малой текучестью.

Заявителем найдены гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана, обладающие фармацевтическими свойствами, которые можно легко получить способом, стадии которого проходят в водном растворе. Речь идет о гидратах кальциевой соли и магниевой соли ирбесартана и, в частности, о тетрагидрате кальциевой соли ирбесартана и тетрагидрате магниевой соли ирбесартана.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана, а именно кальциевые и магниевые соли ирбесартана; настоящее изобретение относится, в частности, к тетрагидрату кальциевой соли ирбесартана и магниевой соли ирбесартана, и, в частности, к кристаллическим формам этих соединений.

Соли по настоящему изобретению получают способом, отличающимся тем, что

- приготовляют водный раствор натриевой соли ирбесартана;

- затем заменяют натриевую соль ирбесартана требуемой солью щелочноземельных металлов в водной среде.

Гидрат соли щелочноземельного металла ирбесартана, полученный таким образом, отделяют фильтрацией, затем его высушивают.

Таким образом, 2 стадии способа по изобретению осуществляются в водной среде, что дает ряд преимуществ:

- отсутствие растворителей в осадке, следовательно, уменьшение цены и отсутствие проблем, связанных с окружающей средой;

- возможность стерилизации водных растворов на 2 стадиях способа;

- контролируемая кристаллизация образовавшейся соли;

- простота фильтрации и сушки полученной соли;

- отсутствие электростатического заряда и сжатия полученной соли.

Получены порошковые рентгенограммы кристаллических форм тетрагидрата кальциевой соли ирбесартана и тетрагидрата магниевой соли ирбесартана.

Профиль дифракции рентгеновских лучей в порошке в зависимости от угла рассеяния был получен на дифрактометре PhilipsX'pert (θ-θ), типа Брэгг-Брентано; источник CuKα1, λ=1,5406; интервал развертки угла рассеяния 2θ от 2° до 40° при 1° в минуту по Брэггу.

Констатируют, что порошковые диаграммы тетрагидрата кальциевой соли ирбесартана и тетрагидрата магниевой соли ирбесартана почти идентичны.

Линии характеристического спектра порошковых дифрактограмм 2 соединений приведены в следующей таблице:

Пик Угол
Ангстрем
12,62765 7
9,30946 9,5
8,50577 10,4
7,08112 12,5
6,41684 13,8
6,32562 14
5,64430 15,7
5,53914 16
4,82170 18,4
4,7200 18,8

По порошковым рентгенограммам определены параметры кристаллической ячейки для каждой соли.

Тетрагидрат магниевой соли ирбесартана
Расстояние (Å) Углы (°)
a 18,17 Альфа 90
±0,02 Бета 106,89
b 18,60 Гамма 90
±0,02
c 17,49
±0,02

Объем ячейки 5655,3 Å3,

Å обозначает ангстрем.

Тетрагидрат кальциевой соли ирбесартана
Расстояние (Å) Угол (°)
a 17,86 Альфа 90
±0,04 Бета 106,15
b 18,51 Гамма 90
±0,04
c 17,53
±0,04

Объем ячейки 5566,28 Å3.

Близость наблюдаемых значений параметров ячейки кристаллической решетки согласуется с аналогичностью дифрактограмм двух соединений.

Таким образом, объектом настоящего изобретения также является тетрагидрат кальциевой или магниевой соли ирбесартана в кристаллической форме.

В следующих примерах используется аббревиатура ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), что является аналогом сокращения HPLC английского High Performance Liquid Chromatography.

ПРИМЕР 1

Тетрагидрат кальциевой соли ирбесартана

Растворяют 42,8 г ирбесартана в растворе, приготовленном из 4 г соды и 430 мл воды. Этот раствор вливают в раствор, приготовленный из 11,1 г хлорида кальция и 500 мл воды. Полученную таким образом реакционную смесь греют при 50°С в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Образовавшуюся соль фильтруют, промывают 3 раза по 100 мл воды, затем сушат в вакууме при 50°С до постоянного веса. Получают 47,1 г требуемой соли.

Способом ВЭЖХ определяют чистоту продукта 99,6%.

Анализ ЯМР-спектра (ядерный магнитный резонанс) показывает отсутствие соответствующего протону тетразола пика, присутствующего в ЯМР-спектре исходного ирбесартана.

Анализ процентного содержания дает следующий результат:

С25H27N6O · 1/2Ca · 4H2O

Вычислено Найдено
C 57,80% 56,60% 56,42%
H 6,74% 6,66% 6,63%
N 16,18% 15,81% 15,78%

Содержание ирбесартана в соли ирбесартана, определенное способом ВЭЖХ, равно 81,34% (вычислено 82,26%).

Содержание кальция, определенное способом ионной ВЭЖХ, равно 3,86% (вычислено 3,90%).

Потенциометрический способ дает 2 скачка потенциала, соответствующих 40,83% и 39,04%, что согласуется с вычисленным значением (82,26% в сумме).

Потенциометрический способ позволяет определить титрованием хлорной кислотой 2 основных функциональных групп указанной соли количество ирбесартана в соли ирбесартана.

Содержание воды в полученной соли определяют по методу Карла Фишера (15,4%, или 4H2O) и термогравиметрически: термогравиметрия позволяет измерить потерю массы при 100°С, то есть потерю массы воды 12,96% или 4 моль воды на моль продукта.

Порошковая рентгенограмма полученной соли приведена на фиг. 1.

ПРИМЕР 2

Тетрагидрат магниевой соли ирбесартана

Растворяют 42,8 г ирбесартана в растворе, приготовленном из 4 г едкого натра и 430 мл воды. Этот раствор вливают в раствор, приготовленный из 9,52 г хлорида магния и 500 мг воды. Полученную реакционную смесь греют при 50°С в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Образовавшуюся соль фильтруют, промывают 3 раза по 100 мл воды, затем сушат в вакууме при 50°С до постоянного веса. Получают 47,5 г требуемой соли.

Способом ВЭЖХ определяют чистоту продукта 99,6%.

Изучение ЯМР-спектра (ядерный магнитный резонанс) показывает отсутствие пика, соответствующего протону тетразола.

Анализ процентного содержания дает следующий результат:

C25H27N6O · 1/2Mg · 4H2O

Вычислено Найдено
C 58,71% 57,45% 57,26%
H 6,85% 6,78% 6,77%
N 16,43% 16,06% 16,03%

Содержание ирбесартана в соли согласно ВЭЖХ составляет 82,39% (вычислено 83,50%).

Содержание магния согласно ионной ВЭЖХ составляет 2,35% (вычислено 2,87%).

Потенциометрия указывает на 2 скачка потенциала, соответствующих 41,29% и 88,12%.

Содержание воды в соли определено по методу Карла Фишера (15,86% или 4Н2О) и термогравиметрически: 12,26% или 4 моля воды на моль продукта.

Порошковая рентгенограмма, зарегистрированная для полученной соли, приведена на фиг. 2.

1. Тетрагидрат кальциевой соли ирбесартана.

2. Тетрагидрат магниевой соли ирбесартана.

3. Тетрагидрат кальциевой соли или магниевой соли ирбесартана в кристаллической форме.

4. Способ получения гидрата соли ирбесартана по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что приготавливают натриевую соль ирбесартана в водном растворе, затем заменяют натриевую соль ирбесартана соответствующей солью щелочноземельного металла в водном растворе.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (Iа) или (Iб) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов матриксных металлопротеиназ (ММР).

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где R1, R2, R3 и Y совместно с остатком формулы I представляют собой соединения, выбранные из группы, указанной в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемым и расщепляемым сложным эфирам, или к их кислотно-аддитивным солям, обладающим свойствами промотора высвобождения паратиреоидного гормона.
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано при лечении больных псориазом. .

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для лечения внебольничной пневмонии у больных со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания, имеющих отклонения в иммунограмме.

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и касается лечения экссудативного среднего отита. .
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано при лечении хронического гнойного среднего отита после санирующей операции на среднем ухе.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемьм солям в качестве ингибиторов -лактамаз, способу их получения, фармацевтической композиции на их основе, а также к способу лечения с их использованием.

Изобретение относится к средствам для превентивной противоинфекционной терапии после острого инсульта с целью снижения летальности и заболеваемости после инсульта путем предотвращения инфекций после острого инсульта.

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения антимикробного средства, включающего смешение активных веществ ампициллина тригидрата и натриевой соли оксациллина, вспомогательных веществ и крахмала в качестве наполнителя и заполнение полученной смесью желатиновых капсул, отличающийся тем, что осуществляют раздельное смешение с половиной картофельного крахмала с каждым из активных веществ с последующим их соединением, добавлением лактозы, опудриванием аэросилом, полученную сухую смесь вносят в желатиновые капсулы, предварительно покрытые изнутри слоем желатинизированного картофельного крахмала, высушенного инертным газом при скорости подачи газа 3-5 м/сек.
Изобретение относится к медицине, а именно касается способа получения таблеток оксациллина натриевой соли. .

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургической стоматологии, и может быть использовано при лечении больных с гипореактивностью иммунной системы с воспалительными осложнениями при амбулаторных хирургических вмешательствах в полости рта
Наверх