Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль



Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль
Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль

 


Владельцы патента RU 2404973:

АСТЕЛЛАС ФАРМА ИНК. (JP)

Изобретение относится к соединению формулы I

,

где А представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил, В - бензольный или тиофеновый цикл, С - бензольный или алифатический углеводородный цикл, а значения остальных радикалов раскрыты в описании. Соединение по настоящему изобретению, а также фармацевтические композиции на его основе обладают сильным антагонистическим эффектом по отношению к рецептору GnRH, что делает их пригодными для лечения связанных с GnRH заболеваний, в частности рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза и/или фибромы матки. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 70 табл.

 

Настоящее изобретение относится к новым производным пропан-1,3-диона, которые пригодны в качестве фармацевтических препаратов, в частности терапевтических средств для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов.

Известно, что гормон гипоталамуса или гормон гипофиза принимает участие в контролировании системы секреции периферических гормонов. В общем случае секреция гормона передней доли гипофиза регулируется секрецией стимулирующих гормонов или секрецией супрессирующих гормонов, которые секретируются высшим центром, гипоталамусом, или периферических гормонов, которые секретируются органами, являющимися мишенями для соответствующих гормонов.

Гонадотропин, высвобождающий гормон (далее используют аббревиатуру GnRH; кроме того, GnRH называют рилизинг-фактором лютеинизирующего гормона; LHRH), известный как гормон, который контролирует высвобождение половых гормонов в высшей позиции, регулирует секрецию лютеинизирующего гормона (далее используют аббревиатуру LH), фолликулостимулирующего гормона (далее используют аббревиатуру FSH) и половых гормонов в половых органах посредством специфического рецептора (далее используют аббревиатуру “рецептор GnRH”), который находится в передней доле гипофиза (Horumon to Rinsyo (Hormones and Clinical Medicine), spring extra number, 46, 46-57 (1998)). Предполагают, что специфические и селективные антагонисты рецептора GnRH являются лекарством для предупреждения и лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов (в частности, рака предстательной железы, рака груди, эндометриоза, фибромы матки и т.п.), поскольку он регулирует действие GnRH и контролирует секрецию низших LH, FSH и половых гормонов (Horumon to Rinsyo (Hormones and Clinical Medicine), spring extra number, (1998), см. выше; Cancer Res., 1, 293-297 (1941); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 7100-7104 (1990)).

В настоящее время пептидные соединения, cетрореликс (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 1637-1641, 1988) и абареликс (J. Urol. 167, 1670-1674, 2002) выпущены на рынок в качестве антагонистов рецептора GnRH, и из полученной информации можно ожидать, что фармацевтические препараты, способные контролировать секрецию половых гормонов, могут быть средствами для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (J. Clinical Endocrinology and Metabolism (1998) 83, 11, 3826-3831).

С другой стороны, в качестве непептидных соединений, оказывающих антагонистическое действие на рецептор GnRH, клинические испытания проходило производное соединение урацила, NBI-42902 (J. Med. Chem., 48, 1169-1178, 2005), однако его разработка была прекращена.

В ссылке на патент 1 раскрывается антагонистическое действие на рецептор GnRH производного соединения пропан-1,3-диона.

Формула 1

(В указанной формуле А и В одинаковы или различны, и каждый из них представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероцикл; детали можно найти в указанной выше публикации.)

Однако в патенте не описывается замещенная сульфонильная группа (-SO2-R3) в качестве заместителя в цикле А или в цикле В и не раскрываются конкретные соединения, содержащие такую группу.

Кроме того, в ссылке на патент 2, который опубликован после даты приоритета настоящей заявки на изобретение, раскрывается, что производное соединение пропан-1,3-диона оказывает антагонистическое действие на рецептор GnRH.

Формула 2

(В указанной формуле 2 цикл А означает необязательно замещенный бензольный, необязательно замещенный пиридиновый или тиофеновый цикл, а цикл В означает замещенный бензольный или тиофеновый цикл; детали можно найти в указанной выше публикации.)

Тем не менее, указанная структура отличается от соединения по настоящему изобретению тем, что она содержит в цикле В заместитель, полученный из 1-гидроксиалкильной группы.

Ссылка на патент 1: техническое описание международной публикации № 02/02533.

Ссылка на патент 2: техническое описание международной публикации № 05/118556.

Объектом настоящего изобретения является новое соединение, пригодное в качестве фармацевтического препарата, который обладает сильным антагонистическим действием по отношению к рецептору GnRH, в частности, соединение, пригодное в качестве терапевтического средства для лечения рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и т.д.

Авторы настоящего изобретения провели дальнейшее изучение производных пропан-1,3-диона. В результате они подтвердили, что 2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)содержащие производные пропан-1,3-диона, в которых бензольный цикл и тиофеновый цикл содержат в качестве заместителя группу-SO2-R3, обладают сильным антагонистическим действием по отношению к рецептору GnRH и высокой активностью при пероральном приеме; таким образом было осуществлено настоящее изобретение.

В частности, настоящее изобретение относится к следующему:

[1] Производное пропан-1,3-диона, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

Формула 3

(где символы в формуле имеют следующие значения:

цикл А: необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил,

цикл В: бензольный цикл или тиофеновый цикл,

цикл С: бензольный цикл или 5-7-членный алифатический углеводородный цикл, необязательно содержащий в цикле двойную связь,

R1: одинаковые или различные, и каждый представляет собой галоген, необязательно замещенную углеводородную группу, -О-(необязательно замещенную углеводородную группу), необязательно замещенную гетероциклическую группу, -S-(необязательно замещенную углеводородную группу), -СО-(необязательно замещенную углеводородную группу), -СО2-(необязательно замещенную углеводородную группу), -О-СО-(необязательно замещенную углеводородную группу), -SО-(необязательно замещенную углеводородную группу), -SО2-(необязательно замещенную углеводородную группу), -NO2, -CN, -CO2H, необязательно замещенную карбамоильную, необязательно замещенную сульфамоильную или необязательно замещенную аминогруппу,

R2: одинаковые или различные, и каждый представляет собой галоген, R0, -O-R0 или галогензамещенный низший алкил,

m, n: одинаковые или различные, и каждый обозначает 0, 1 или 2,

R3 означает R0, -OH, -O-необязательно замещенный гетероарил, -N(R51)(R52), -N(R73)-N(R74)(R75),

Формулы 4

или же вместе с R2, -N=C(R45)-NH- или -NH-C(R45)=N-,

цикл D означает необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из следующей группы:

Формулы 5

R0: одинаковые или различные, и каждый представляет собой низший алкил,

R00: одинаковые или различные, и каждый представляет собой низший алкилен,

k: 1, 2, 3 или 4,

р: 0, 1 или 2,

R41, R42 и R43: одинаковые или различные, и каждый представляет собой Н, необязательно замещенный низший алкил, -CHO, -CO-(необязательно замещенный низший алкил), необязательно замещенный низший циклоалкил, группы -CO2H, -CO2-R0, -CONH2, -CO-NH(R0), -CO-N(R0)2, -R00-CONH(R0), -R00-CON(R0)2, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную гетероциклическую группу, -R00-O-арил,

-R00-SO-R0, -R00-SO2-R0, -R00-N(OH)-R0 или -R00-N(O-R0)-R0,

R44 и R45: одинаковые или различные, и каждый представляет собой R0 или -R00-арил,

R51 и R52: одинаковые или различные, и каждый представляет собой H, необязательно замещенный низший алкил, -R00-(необязательно замещенный низший циклоалкил), -R00-(необязательно замещенный арил), необязательно замещенный гетероарил, -CO-R0, -CO2-R0, -OH, -O-R0, -O-бензил, -R00-O-R00-OH или необязательно замещенный циклоалкил,

R54, R55, R57, R58, R61, R64, R67, R68, R70, R72, R73 и R74: одинаковые или различные, и каждый представляет собой H or R0,

R56, R59, R66, R69 и R71: одинаковые или различные, и каждый представляет собой H, R0 или -CO-R0,

R60: H, R0, -R00-OH или -CO-R0,

R62: H, R0, -O-R0 или -O-бензил,

R63: H, R0, -NH2 или -CO-R0,

R65: H, R0, -R00-OH, -CONH2 или -CO-R0,

R75: H, R0, -R00-арил, арил или гетероарил,

и

R54 и R41, R57 и R58, R61 и R42, R68 и R44, R62 и R63, R62 и R65 и R63 и R65, каждые, взятые вместе могут образовать низший алкилен, необязательно замещенный оксогруппой; при условии, что когда А представляет собой фенил, замещенный группой -СН(ОН)-СН2-ОН, и когда m и n, оба, равны 0, тогда R3 представляет собой группу за исключением -N(CH3)2, это же справедливо и далее по тексту описания;

[2] соединение по п.[1], где цикл С представляет собой бензольный цикл;

[3] соединение по п.[2], где цикл В представляет собой бензольный цикл;

[4] соединение по п.[3], где А представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный тиенил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный тиазолил, бензофуранил или дигидробензофуранил;

[5] соединение по п.[4], где R3 представляет собой -N(R51)(R52) или группу, выбранную из

Формулы 6

[6] соединение по п.[5], где m равно 0;

[7] производное пропан-1,3-диона общей формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль:

Формула 7

(где символы в формуле имеют следующие значения:

А1 означает фенил или тиенил, необязательно замещенный 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующей группы G:

группа G означает галоген, низший алкил или -О-низший алкил,

R означает галоген, низший алкил или -О-низший алкил,

R, R3b: одинаковые или различные, и каждый представляет собой Н или низший алкил,

R4 означает Н, -С(=О)-низший алкил или -С(=О)-гетероарил,

n1: 0 или 1);

[8] Соединение по п.[1], выбранное из следующей группы:

(2R)-N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,

N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,

(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-метилфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

N-({5-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,

(2R)-N-({5-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

(2R)-N-({5-[3-(3-хлорфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксо-3-(2,4,5-трифторфенил)пропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,

(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксо-3-(2,4,5-трифторфенил)пропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

(2R)-N-({5-[3-(2,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

N-({5-[3-(2,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,

(2R)-N-({5-[3-(5-хлор-2-тиенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

N-({5-[3-(5-хлор-2-тиенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид;

[9] фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.[1] в качестве активного ингредиента;

[10] фармацевтическая композиция по п.[9], которая представляет собой антагонист рецептора гонадотропин высвобождающего гормона (GnRH);

[11] фармацевтическая композиция по п.[10], которая представляет собой терапевтическое средство против рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза и/или фибромы матки;

[12] применение соединения по п.[1] для получения антагониста рецептора гонадотропин высвобождающего гормона (GnRH) или лекарственного средства для лечения рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза и/или фибромы матки;

[13] способ лечения рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза и/или фибромы матки, который заключается в введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.[1].

Соединения по настоящему изобретению обладают сильным антагонистическим эффектом по отношению к рецептору GnRH и дополнительно высокой активностью при пероральном приеме и, таким образом, пригодны для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, в частности, зависимых от GnRH заболеваний, например, рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза, фибромы матки и т.п. Кроме того, соединения по настоящему изобретению обладают великолепной метаболической устойчивостью в организме человека и обладают слабым лекарственным взаимодействием, а потому имеют предпочтительные эксплуатационные свойства в качестве фармацевтических средств при применении для указанных заболеваний.

Наилучший способ осуществления настоящего изобретения

Далее настоящее изобретение описывается подробно.

В настоящем описании “алкил” и “алкилен” представляют собой линейные или разветвленные углеводородные цепи. “Низший алкил” представляет собой алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, гексил и т.п. “Низший алкилен” представляет собой двухвалентную группу, полученную из вышеуказанного “низшего алкила” путем удаления одного любого атома водорода, предпочтительно алкилен, содержащий 1-4 атома углерода, более предпочтительно метилен, этилен, метилметилен и пропилен. “Низший алкенилен” представляет собой алкенилен, содержащий 2-6 атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь, а именно включает винилен, пропенилен, 1-бутенилен, 2-бутенилен и т.п. “Низший алкинилен” представляет собой алкинилен, содержащий 2-6 атомов углерода и, по меньшей мере, одну тройную связь.

“Галоген” включает F, Cl, Br и I, предпочтительно F и Cl. “Галогенсодержащий низший алкил” представляет собой алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и замещенный, по меньшей мере, одним атомом галогена, предпочтительно, представляет собой С16 алкил, замещенный, по меньшей мере, одним F, более предпочтительно, фторметил, дифторметил, трифторметил и трифторэтил.

“Циклоалкил” представляет собой циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода, которые могут быть соединены мостиковыми связями. Предпочтительно, представляет собой циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, более предпочтительно, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. “Арил” представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую ароматическую группу, содержащую 6-14 атомов углерода, и включает фенильную группу, конденсированную с “циклоалкилом”, например, инданил, тетрагидронафтил, флуоренил. Он, предпочтительно, обозначает фенил или нафтил, более предпочтительно, обозначает фенил.

“Углеводородная группа” представляет собой группу, содержащую 1-15 атомов углерода и атомы водорода, и включает вышеуказанные алкил, циклоалкил и арил, а также арил-низший алкилен-, арил-низший алкенилен-, арил-низший алкинилен-, циклоалкил-низший алкилен-, циклоалкил-низший алкенилен- и циклоалкил-низший алкинилен-,

“5-7-членный алифатический углеводородный цикл” представляет собой насыщенный углеводородный цикл, содержащий 5-7 атомов углерода и атомы водорода, а именно включает циклопентан, циклогексан и циклогептан.

“Гетероарил” является общим термином для 5- или 6-членной моноциклической ароматической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из O, S и N (моноциклический гетероарил), и для бициклического гетероарила, образующегося при конденсации моноциклических гетероарилов или бензольного цикла и моноциклического гетероарила, в котором кольцевой атом, S или N, может быть окислен с образованием оксида или диоксида. Моноциклический арил, в частности, включает пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил. Он далее включает таутомеры 2-гидроксипиридила, такие как 2-оксо-1Н-пиридил. Предпочтительными являются тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, пиридил, пиразинил. Бициклический гетероарил, в частности, включает бензотиенил, бензофуранил, индазолил, индолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил. Предпочтительными являются бензофуранил и бензотиенил.

“Гетероциклическая группа” представляет собой 3-7-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из O, S и N; и она включает насыщенную циклическую группу, вышеуказанный гетероарил и получаемую из него частично гидрированную циклическую группу. Например, она включает пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, пирролил, пирролидинил, тиенил, фурил, диоксанил, диоксоланил, триазинил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиразолил, пиразолидинил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, хинолил, изохинолил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, пиперидил, пиперазинил, азепанил, диазепанил, тетрагидрофуранил, морфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, тритианил, индолил, изоиндолил, индолинил, индазолил, тетрагидробензимидазолил, хроманил, хромонил (4-оксо-4Н-1-бензопиранил), бензимидазолонил (2,3-дигидро-2-оксобензимидазолил), 2-оксо-1Н-пиридил. Предпочтительным является 5-6-членный моноциклический гетероарил; а более предпочтительными являются фурил, тиенил, имидазолил, тиазолил или пиридил.

“Ацил” включает группу НСО-, углеводородную группу-СО-, гетероциклическую группу-СО-, гетероциклическую группу-алкилен-СО-, гетероциклическую группу-алкенилен-СО-, гетероциклическую группу-алкинилен-СО-, углеводородную группу-СS-, гетероциклическую группу-СS-, гетероциклическую группу-алкилен-СS-, гетероциклическую группу-алкенилен-СS-, гетероциклическую группу-алкинилен-СS-. Предпочтительными являются НСО-, углеводородная группа-СО- и гетероциклическая группа-СО-; и более предпочтительными являются НСО-, ацетил, пропионил, бензоил, никотиноил, теноил, пирролидинилкарбонил или пиперидилкарбонил.

“Необязательно замещенный” представляет собой “незамещенный” или “содержащий от одного до пяти одинаковых или различных заместителей”. В том случае, когда группа содержит множество заместителей, заместители могут быть одинаковы или различны. Аналогично, в том случае, когда m и/или n равно 2, две группы R1 и/или R2 могут быть одинаковы или различны.

Заместителями в “необязательно замещенной углеводородной группе” предпочтительно, являются -ОН, -NO2, -CO2H, атом галогена, арил, гетероциклическая группа, R1013SiO-, R101-T101.

R101 представляет собой (1) Н, (2) С3-8 циклоалкил, (3) гетероциклическую группу, (4) С1-10 алкил, необязательно замещенный [С6-14 арилом, необязательно замещенным группой R102, -ОН, -NO2, -CO2H, галогеном, гетероциклической группой, -СО-С1-10 алкилом, -О-С1-10 алкилом или -СО-О-С1-10 алкилом], (5) С6-14 арил, необязательно замещенный [группой -ОН, -CN, -NO2, атомом галогена или -NR103-СО-С1-10 алкилом];

R102 представляет собой атом галогена, -NO2, -ОН, -CO2H, -О-С1-10 алкил или -СО-О-С1-10 алкил;

R103 представляет собой (а) Н, (b) С3-8 циклоалкил, (с) гетероциклическую группу, (d) С1-10 алкил, необязательно замещенный [С6-14 арилом, необязательно замещенным группой R102, гетероциклической группой, необязательно замещенной группой R102, -ОН, -NO2, -CO2H, галогеном, гетероциклической группой, -СО-С1-10 алкилом, -О-С1-10 алкилом или -СО-О-С1-10 алкилом], (е) С6-14 арил, необязательно замещенный [-ОН, -CN, -NO2, галогеном или -NR104-СО-С1-10 алкилом];

R104 представляет собой (а) Н, (b) С3-8 циклоалкил, (с) гетероциклическую группу, (d) С1-10 алкил, необязательно замещенный [группой -CO2H, -СО-О-С1-10 алкилом, С6-14 арилом или гетероциклической группой], (е) С6-14 арил, необязательно замещенный [группой -ОН, -CN, -NO2 или атомом галогена];

Т101 представляет собой -О-, -СО-, -СО-О-, -О-СО-, -CO-NR103-, -NR103-CO- или -NR103-. Те же значения используются и далее по тексту описания.

Из вышеуказанных более предпочтительным заместителем в “необязательно замещенном низшем алкиле” является галоген, -OH, -O-R0, -O-CO-R0, -S-R0, -CO-R0, -O-CO-арил, -O-SO2-R0, -O-SO2-арил, -O-SO2-толил, -N3, -NH2, -NH(R0), -N(R0)2, -CN, -CO2H, -CO2-R0, -CONH2, циклоалкил, арил; а еще более предпочтительно, галоген, -OH, -O-R0, -S-R0, циклоалкил, арил. Более предпочтительным заместителем в “необязательно замещенном ариле” является галоген, R0, -OH, -O-R0, -S-R0, галогензамещенный низший алкил. Более предпочтительным заместителем в “необязательно замещенном циклоалкиле" является R0, -OH, -O-R0.

Заместителем в “необязательно замещенном гетероцикле”, предпочтительно, является (1) С3-8 циклоалкил, (2) С6-14 арил, необязательно замещенный группой С1-10 алкил-О-, (3) гетероциклическая группа, (4) С1-10 алкил, необязательно замещенный [С6-14 арилом, необязательно замещенным группой R106, -ОН, -NO2, галогеном, гетероциклической группой, -NR101R103, -O-C1-10 алкилом, -CO-углеводородной группой или -CO-гетероциклической группой]. Более предпочтительно, заместитель является галогеном, R0, -OH, -O-R0, -R00-OH, -CO-R0, -CO2-R0, галогензамещенным низшим алкилом, -O-R00-арилом, -CO2-R00-арилом, арилом, гетероарилом; а еще более предпочтительно является галогеном, R0, -OH, -O-R0, -R00-OH, галогензамещенным низшим алкилом, -O-бензилом, гетероарилом. Предпочтительным заместителем для цикла D в “необязательно замещенном гетероцикле” является -OH, R0, -NH2, -R00-OH, галогензамещенный низший алкил.

“Необязательно замещенный карбамоил”, “необязательно замещенный сульфамоил” или “необязательно замещенная аминогруппа” означают, что один или два атома водорода при атоме азота в них могут быть замещены любой другой группой, при этом заместители могут быть одинаковы или различны. В качестве заместителей предпочтительны группы, описанные для заместителей в “необязательно замещенном гетероцикле”.

Заместителем в “необязательно замещенном ариле” и “необязательно замещенном гетероариле” для цикла А, предпочтительно, является (1) -CN, (2) -NO2, (3) галогеном, (4) -OH, (5) -CO2H, (6) -T104-[C1-10 алкил, необязательно замещенный (-OH, галогеном, гетероциклической группой, C6-14 арилом, необязательно замещенным галогеном, группой -NR101R103, -CO-R101, -CO-T101-R101 или -T101-R101)], (7) -CO-[углеводородная группа, необязательно замещенная группой R105], (8) -CO-[гетероциклическая группа, необязательно замещенная группой R105], (9) -O-[ацил, необязательно замещенный группой R105], (10) -NR106R107 или (11) -CO-NR106R107.

T104 представляет собой простую связь, -O-, -CO-O- или -O-CO-;

R105 представляет собой -OH, -CO2H, -CN, -NO2, галоген, гетероциклическую группу, -NR101R103, C1-10 алкил, необязательно замещенный галогеном, -O-C1-10 алкил, -CO-O-C1-10 алкил, C6-14 арил, необязательно замещенный [C1-10 алкилом, -O-C1-10 алкилом или -NR101 ацилом], ацил, -NR101-ацил или -NR101-SO2-(C6-14 арил, необязательно замещенный C1-10 алкилом);

R106 и R107, одинаковые или различные, и каждый представляет собой H или группу R105. Те же значения используются и далее по тексту описания.

Кроме того, далее описываются предпочтительные способы осуществления настоящего изобретения.

(1) Цикл А, предпочтительно, представляет собой необязательно замещенные фенил, нафтил, пиридил, пиразил, тиазолил, дигидробензофуранил, бензофуранил или тиенил; более предпочтительно, необязательно замещенные фенил, нафтил, пиридил, тиазолил, дигидробензофуранил, бензофуранил или тиенил; еще более предпочтительно, необязательно замещенные фенил, нафтил, пиридил или тиенил. Заместителем в цикле А, предпочтительно, является галоген, R0, -O-R0, -OH, -O-арил, -S-R0, -SO2-R0, -CO-R0, арил, гетероарил, -CN, галогензамещенный низший алкил; более предпочтительно, галоген, R0, -O-R0, -OH, -S-R0, арил, галогензамещенный низший алкил; еще более предпочтительно, F, Cl, R0, -O-R0, галогензамещенный низший алкил.

(2) m, предпочтительно, равно 0 или 1, более предпочтительно, 0. R1, предпочтительно, представляет собой галоген, необязательно замещенную углеводородную группу, -О-(необязательно замещенная углеводородная группа), -S-(необязательно замещенная углеводородная группа), -СО-(необязательно замещенная углеводородная группа), -NO2, необязательно замещенную аминогруппу; более предпочтительно, галоген, R0, -O-R0; еще более предпочтительно, галоген.

(3) n, предпочтительно, равно 0 или 1. R2, предпочтительно, представляет собой галоген, R0, -O-R0; более предпочтительно, галоген, R0; еще более предпочтительно, F. В зависимости от занимаемой им позиции заместитель R2 находится, предпочтительно, в орто- или пара-положении по отношению к группе -SO2-R3; более предпочтительно, в орто-положении.

(4) -SO2-R3, предпочтительно, присоединена в мета-положении по отношению к пропаноильной цепи.

(5) R3, предпочтительно, представляет собой R0, -N(R51)(R52),

Формулы 8

более предпочтительно, R0, -N(R51)(R52), формулу (i), формулу (ii), формулу (iii), формулу (iv); еще более предпочтительно, формулу (i), формулу (iii).

Другим предпочтительным вариантом R3 является следующий гетероцикл, и указанный цикл может быть замещен группой, выбранной из -OH, R0, -NH2, -R00-OH, галогензамещенного низшего алкила.

Формула 9

(6) R41 и R42, предпочтительно, представляет собой Н, необязательно замещенный низший алкил, -СО-(необязательно замещенный низший алкил), необязательно замещенный циклоалкил, -CONH2, необязательно замещенный гетероцикл, -R00-N(OH)-R0, -R00-N(O-R0)-R0; более предпочтительно, Н, необязательно замещенный низший алкил, -СО-(необязательно замещенный низший алкил), необязательно замещенный циклоалкил; еще более предпочтительно, обозначает необязательно замещенный низший алкил. Заместитель в “необязательно замещенном низшем алкиле” для R41 и R42, предпочтительно, представляет собой -NH2, -N(R0)2, -OH, -O-R0, -O-CO-R0, -O-CO-гетероарил; более предпочтительно, -OH, -O-CO-R0 или -O-CO-гетероарил; еще более предпочтительно, -OH. Гетероцикл, предпочтительно, представляет собой пиридил, пиримидил, тиенил, фурил, пирролил.

(7) R43, предпочтительно, представляет собой R0; более предпочтительно, метил.

(8) R51 и R52, предпочтительно, представляет собой Н, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный гетероарил, -O-R0; более предпочтительно, Н, необязательно замещенный низший алкил. Заместитель в низшем алкиле или гетероариле, предпочтительно, представляет собой -OH или -O-R0; более предпочтительно, -OH. Гетероцикл, предпочтительно, представляет собой пиридил или тиазолил.

(9) R54, R55, R60 и R61, предпочтительно, представляют собой H, метил; более предпочтительно, H.

(10) R56, R57, R58 и R59, предпочтительно, представляют собой H, метил, -CO-R0; более предпочтительно, H или ацетил; более предпочтительно, H.

(11) R62, предпочтительно, представляет собой H, -O-R0; более предпочтительно, H.

(12) R63, предпочтительно, представляет собой H, -NH2, -CO-R0; более предпочтительно, H.

(13) R64 и R65, предпочтительно, представляют собой H, метил, -R00-OH, -CONH2, ацетил; более предпочтительно, H, метил; еще более предпочтительно, H.

(14) R66, R67, R68, R69, R70 и R72, предпочтительно, представляют собой H.

(15) R44, предпочтительно, представляет собой R0, более предпочтительно, метил.

(16) R71, предпочтительно, представляет собой H, R0.

Наиболее предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения являются такие, которые представляют собой комбинацию приведенных выше предпочтительных групп (1)-(16).

Соединение (I) по настоящему изобретению включает геометрические изомеры за счет таутомеризма и геометрические изомеры относительно двойной связи в положении 2 пропана, как описывается ниже. Кроме того, в зависимости от типа присутствующего заместителя соединение может включать любые таутомеры и геометрические изомеры. В настоящем описании может быть приведен лишь один тип подобных изомеров, однако настоящее изобретение охватывает указанные изомеры, а также выделенные изомеры или их смеси.

Формулы 10

Формулы 11

Соединение (I) может содержать асимметричный атом углерода или иметь осевую асимметрию, и, таким образом, указанное соединение может включать оптические изомеры, такие как (R)-форма или (S)-форма и т.д. Настоящее изобретение может включать все смеси указанных изомеров и выделенных изомеров.

Кроме того, настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые пролекарства соединения (I). Фармацевтически приемлемыми пролекарствами являются соединения, которые содержат группу, способную превращаться в аминогруппу, ОН, СО2Н и подобные группы по настоящему изобретению за счет сольволиза или в физиологических условиях. Примерами группы или форм пролекарства являются пролекарства, описанные в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985), и пролекарства, описанные в "PHARMACEUTICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT" (Hirokawa Publishing, 1990), Vol. 7, Drug Design, pp. 163-198.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению может образовывать кислотно-аддитивные соли или соли с основаниями в зависимости от типа имеющихся в соединении заместителей. При условии, что указанные соли являются фармацевтически приемлемыми солями, они входят в объем настоящего изобретения. В частности, они включают кислотно-аддитивные соли с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д.; или с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.д.; а также соли с неорганическим основанием, таким как натрий, калий, магний, кальций, алюминий и т.д.; или с органическим основанием, таким как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и т.д.; и соли аммония и т.п.

Настоящее изобретение охватывает различные гидраты, сольваты и кристаллические полиморфные модификации соединения по настоящему изобретению, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Способы получения

С учетом характерных признаков, зависящих от базовой структуры соединения или от типа содержащихся в нем заместителей, соединение по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены с помощью различных известных синтетических способов. В зависимости от типа функциональной группы функциональная группа в исходных соединениях и на стадии получения промежуточных соединений может быть замещена защитной группой (группой, которая может быть легко превращена в указанную функциональную группу), и это может оказаться технически эффективным при получении указанных соединений. Указанная функциональная группа включает, например, аминогруппу, гидроксильную группу и карбоксильную группу. Защитные группы для них описаны, например, в “Protective Groups in Organic Synthesis, (3rd Ed., 1999)”, Greene & Wuts, которые могут быть выбраны соответствующим образом и использованы в соответствии с условиями проведения реакции. В указанном способе защитная группа, если необходимо, удаляется после того, как она введена, и реакцию осуществляют таким образом, чтобы получить требуемое соединение.

Пролекарства соединения (I) могут быть получены путем введения специфической группы в исходные соединения и на стадии получения промежуточных соединений, аналогично введению вышеуказанной защитной группы, или же путем дальнейших превращений полученного соединения (I). Реакцию можно осуществить с помощью способов, известных специалистам из области техники, таких как обычная этерификация, амидирование, дегидратация и т.п.

Ниже приводятся типичные способы получения соединений по настоящему изобретению. Тем не менее, способы получения соединений по настоящему изобретению не должны быть ограничены приведенными ниже примерами.

Способ получения 1:

Формулы 12

(В указанных формулах L1 обозначает уходящую группу; это же обозначение используется и далее по тексту описания.)

Данный способ является способом получения соединения общей формулы (Ib) по настоящему изобретению путем взаимодействия производного 2-метилбензимидазола (II) с соединением (III), а затем с производным фенилсульфонила (VI). Уходящая группа для L1 включает группу органической сульфоновой кислоты, такую как метансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси, галоген и т.п. В качестве соединения (III) могут использоваться различные ангидриды кислот.

Реакцию можно проводить без растворителя или в растворителе, инертном в условиях проведения реакции, которые охватывают как охлаждение, так и нагревание. Температуру реакции обычно устанавливают в зависимости от типа соединений. Используемый растворитель включает ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диглим, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксидиэтиловый эфир; галогенсодержащие углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ; ацетонитрил, этилацетат или т.п.; и один или несколько указанных растворителей могут применяться как индивидуально, так и в комбинации. Каждое из соединений (II), соединений (III) и соединений (VI), в зависимости от реакции и соединений, могут использоваться в эквимолярном количестве или в избытке. С некоторыми соединениями часто может оказаться целесообразным проводить реакцию в присутствии органического основания (преимущественно, диизопропиламина, N-метилморфолина, 4-(N,N-диметиламино)пиридина, триэтиламина, пиридина, коллидина, морфолина, 2,6-лутидина) или неорганического основания (преимущественно, гидрида натрия, карбоната калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидроксида натрия, гидроксида калия). Обладающий основными свойствами растворитель может использоваться также в качестве основания.

После выделения или без выделения соединение (IV) может быть использовано в реакции на следующей стадии.

В данном описании для удобства структура соединений (IV), соединения (V) и соответствующих им соединений в сравнительном примере выражены в виде единственной конфигурации по отношению к их геометрическому изомеризму, который определяется наличием двойной связи, имеющейся в указанных соединениях; однако некоторые соединения могут иметь геометрические изомеры относительно имеющейся у них двойной связи, а поэтому настоящее изобретение включает подобные геометрические изомеры и их смеси.

Способ получения 2:

Формулы 13

Указанный способ получения представляет собой введение группы, которая соответствует R3, в исходное соединение (VII); а для соединения (VIII) используют различные азотсодержащие соединения и соединения, содержащие гидроксильную группу.

Реакцию можно проводить без растворителя или в растворителе, инертном в условиях проведения реакции, которые охватывают как охлаждение, так и кипячение с обратным холодильником. Температуру реакции обычно устанавливают в зависимости от соединений. Используемый растворитель включает ароматические углеводороды, простые эфиры, галогенсодержащие углеводороды, N,N-диметилформамид (ДФМА), N,N-диметилацетамид (DMA), N-метилпирролидон (NMP), этилацетат, ацетонитрил, пиридин и т.п.; и один или несколько указанных растворителей могут применяться как индивидуально, так и в комбинации. Соединение (VIII) может использоваться в эквимолярном количестве или в избытке. В зависимости от типа соединения часто может оказаться целесообразным проводить реакцию в присутствии органического основания или неорганического основания.

Исходное соединение (VII) может быть получено по вышеуказанному способу получения 1. Его можно также получить из производного сульфоновой кислоты (L1=ОН) в соответствии со способом получения 1 обработкой галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид, оксалилхлорид, оксихлорид фосфора и т.п.

Способ получения 3:

Соединения общей формулы (I), имеющие различные заместители в группе R1, R2 или R3 или в цикле А, могут быть легко получены по реакции, которая очевидна для специалистов, или путем ее модификаций, исходя из соединений (I) по настоящему изобретению. Например, для этого можно осуществлять следующие реакции.

(1) Амидирование, сульфонамидирование и этерификация:

Взяв в качестве исходного соединение по настоящему изобретению, содержащее гидроксильную группу или аминогруппу, и используя производное карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты или их реакционноспособное производное, могут быть получены различные амидные соединения или сложные эфиры. Альтернативно, взяв в качестве исходного соединение по настоящему изобретению, содержащее группу карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты, можно ввести его во взаимодействие с соединением, имеющим гидроксильную группу или аминогруппу.

Реакцию проводят следующим образом: используя реакционноспособное производное соединение (в частности, галогенангидрид, ангидрид кислоты, активный сложный эфир) карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты, можно применить способ, приведенный выше для способа получения 1 и способа получения 2. Реакцию можно проводить в присутствии конденсирующего агента (в частности, дициклогексилкарбодиимида (DCC), диизопропилкарбодиимида (DIPC), 3-этил-1-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC), 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазола (CDI) или же, что возможно, с дополнительной добавкой (в частности, N-гидроксисукцинимида (HONSu), 1-гидроксибензотриазола (HOBt), диметиламинопиридина (DMAP)). Реакцию можно также проводить, например, по способу, приведенному в "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry, 4th Ed.)", Vol. 22 (1992) (Maruzen), под редакций химического общества Японии.

Ацилирование по атому азота сульфонамида также можно провести подобным образом.

(2) Окисление:

Соединения, содержащие первичную или вторичную гидроксильную группу, могут быть окислены с образованием соединений по настоящему изобретению, содержащих соответственно альдегидную или кетогруппу.

Указанную реакцию можно осуществить известным способом (ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (John WILEY & SONS (1992) by J. March), в которой можно, например, использовать окислитель, такой как м-хлорнадбензойная кислота, перекись водорода, перрутенат тетрапропиламмония, реагент Десса-Мартина, в растворителе, который инертен в условиях проведения реакции, таком как галогенсодержащие углеводороды.

(3) Получение уреидных производных:

Соединения по настоящему изобретению, содержащие аминогруппу или сульфонамидную группу, могут вступать в реакцию с изоцианатными соединениями или цианатом калия с образованием в качестве соединения по настоящему изобретению соответствующего производного мочевины.

Указанную реакцию можно проводить в растворителе, который инертен в условиях проведения реакции, таком как ароматические углеводороды, галогенсодержащие углеводороды, ДМФА, NMP, ацетонитрил, в интервале температур от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. При проведении реакции может оказаться целесообразным добавить органическое основание или неорганическое основание или же добавить кислоту, такую как уксусная кислота.

Изоцианатное соединение может быть получено из соответствующих исходных соединений, т.е. карбоновой кислоты или ее реакционноспособного производного посредством хорошо известных преобразований (см., в частности, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (John WILEY & SONS (1992) by J. March).

(4) Гидролиз:

Гидролизом карбоксилатного сложного эфира можно получить соединение по настоящему изобретению, содержащее карбоксильную группу. Гидролиз можно осуществить обычным способом, в котором, например, можно применять способ удаления защитной группы карбоксила, который описан в вышеприведенном документе "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Ed.)".

(5) Восстановление:

Для восстановления нитрогруппы в аминогруппу, восстановления азидной группы в аминогруппу и дегалогенирования галогензамещенных ароматических соединений используют хорошо известную реакцию восстановления (COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS 8 REDUCTION (Pergamon Press (1991)).

Например, она включает (1) каталитическое восстановление, которое проводят в атмосфере водорода или в присутствии донора водорода, такого как формиат аммония, с использованием катализатора, такого как палладий, платина или никель, в растворителе, таком как спирты, в частности, метанол, этанол или хлороформ, этилацетат или уксусная кислота, как при охлаждении, так и при нагревании; (2) реакцию с использованием металла, такого как железо, или дихлорида олова в присутствии уксусной кислоты или хлористоводородной кислоты; или (3) реакцию с использованием восстановителя, такого как гидросульфит натрия, в смеси таких растворителей, как вода, спирты, ТГФ, как при охлаждении, так и при нагревании.

(6) Аминирование или N-алкилирование:

Соединение, содержащее галогеналкильную или сульфонилокси группу, можно ввести во взаимодействие с различными аминами с образованием соединения по настоящему изобретению, содержащего аминогруппу. Содержащее аминогруппу соединение по настоящему изобретению может ввести в реакцию с любым другим алкилирующим агентом, при этом в соединение можно ввести алкильную группу. Алкилирующим агентом преимущественно являются алкилгалогениды и органические сульфонаты со спиртами.

Указанную реакцию можно проводить в растворителе, который инертен в условиях проведения реакции, таком как ароматические углеводороды, галогенсодержащие углеводороды, простые эфиры, кетоны (ацетон, 2-бутанон и т.п.), ацетонитрил, этилацетат, ДМФА, DMA или NMP, как при охлаждении, так и при нагревании. Для более гладкого протекания реакции целесообразным может оказаться проведение реакции в присутствии органического основания или неорганического основания.

(7) Амидиногруппа и гуанидиногруппа:

Соединение, содержащее амидиногруппу или гуанидиногруппу, может быть получено хорошо известным способом. Например, соединение, содержащее амидиногруппу, может быть получено по способу, приведенному в "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry, 4th Ed.)", Vol. 20 (1992) (Maruzen), под редакций химического общества Японии; а соединение, содержащее гуанидиногруппу, может быть получено по способу, приведенному в "COMPREHENSIVE ORGANIC FUNCTIONAL GROUP TRANSFORMATIONS" (Pergamon Press (1995)), A. R. Katritzky, et al.

Способ получения 4:

Формулы 14

(В формуле L2 представляет собой -S-низший алкил, а L3 представляет собой -S-низший алкил или имидазол.)

Стадия 1:

Эту стадию проводят, чтобы получить производное 1,3-дикетона (Х) по реакции производного метилкетона (IX) и соединения (VI) в присутствии основания с последующей обработкой различными соединениями (VIII), имеющими основной азот. Реакцию можно осуществлять в присутствии сильного основания, такого как диизопропиламид лития (LDA) в растворителе, который инертен в условиях проведения реакции, таком как простые эфиры, в частности, тетрагидрофуран (ТГФ), как при охлаждении, так и при нагревании вплоть до кипячения с обратным холодильником.

Стадия 2:

Эту стадию проводят, чтобы получить соединение (XI), в котором обе группы L2 и L3 обозначают -S-низший алкил, по реакции производного 1,3-дикетона (Х) с дисульфидом углерода (CS2) в присутствии основания с последующей обработкой низшим алкилгалогенидом, таким как метилиодид. Реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как гидрид натрия (NaH), в растворителе, который инертен в условиях проведения реакции, например, апротонном полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФА), как при охлаждении, так и при нагревании. На этой стадии может оказаться целесообразным дополнительно добавить фторид калия. При проведении вышеуказанной последовательности превращений вместо дисульфида углерода (CS2) можно использовать 1,1'-тиокарбонилдиимидазол с образованием соединения (XI), в котором L2 обозначает -S-низший алкил, а L3 обозначает имидазол.

Стадия 3:

Эту стадию проводят, чтобы получить соединение общей формулы (I) по реакции соединения (XI), имеющего две уходящие группы, с производным соединением диамина (XII).

Реакцию можно проводить в растворителе, который инертен в условиях проведения реакции, например, в спиртах, таких как этанол, или апротонном полярном растворителе, таком как диметилсульфоксид (ДМСО), как при охлаждении, так и при нагревании вплоть до кипячения с обратным холодильником.

Соединения по настоящему изобретению также очищают и выделяют в виде свободных соединений, фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов или кристаллических полиморфных форм указанных соединений. Фармацевтически приемлемые соли соединений (I) по настоящему изобретению можно получить, используя обычные реакции их получения.

Выделение и очистку можно осуществить с помощью обычных химических методов, таких как экстракция, фракционная кристаллизация, различные виды фракционной хроматографии.

Различные типы изомеров можно выделить, подбирая подходящие исходные соединения или разделяя изомеры на основании различий физико-химических свойств изомеров. Например, оптический изомер можно выделить в виде стереохимически чистого изомера по обычной методике рацемического расщепления (например, методом фракционной кристаллизации, превращая соединение в диастереомерную соль с помощью оптически активного основания или оптически активной кислоты; или хроматографическим методом, используя хиральную колонку, и т.п.). Его можно получить также из подходящего оптически активного исходного соединения.

Фармакологическая активность соединений по настоящему изобретению подтверждена приведенными ниже методами испытаний.

Пример испытаний 1. Тест на антагонистический эффект по отношению к рецептору GnRH:

Антагонистические эффекты соединений по настоящему изобретению по отношению к рецептору GnRH оценивают, рассчитывая концентрацию, которая на 50% ингибирует связывание 125I-D-Trp6-LHRH с рецептором GnRH человека (IC50) согласно описанию ссылки на патент 1, с.56 “1. Тест на антагонистический эффект по отношению к рецептору GnRH”. Результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1
Соединение IC 50 (нМ)
Пример 211 0,094
Пример 245 0,058
Пример 302 0,092
Пример 482 0,16
Пример 662 0,24
Пример 696 0,18

В вышеуказанной ссылке на патент 1 раскрывается карбонильная группа в качестве заместителя в фенильной группе пропаноилфенила, но не раскрывается сульфонильная группа в качестве заместителя в фенильной группе пропаноилфенила. Поэтому для подтверждения полезности “группы -SO2-R3” активности соединений по настоящему изобретению сравнивают с активностями соединений сравнения, содержащими группу -СO-R3. Результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2

Соединение X R3 IC50 (нM)
Пример 73 SO2 -NH-C(=NH)-Me 0,053
Сравнительный пример 1 CO 7,1
Пример 89 SO2 -N=C(NH2)2 0,022
Сравнительный пример 2 CO 5,0
Пример 74 SO2 0,56
Сравнительный пример 3 CO 16
Пример 77 SO2 -NH(CH2)2OH 0,066
Сравнительный пример 4 CO 9,6

Как показано выше, соединения по настоящему изобретению, содержащие “группу -SO2-R3”, демонстрируют более действенную антагонистическую активность по отношению к рецептору GnRH, чем соединения сравнения, имеющие группу -СO-R3.

Пример испытаний 2. Тест на антагонистический эффект по отношению к GnRH-индуцированной реакции на повышение уровня тестостерона в крови

Антагонистический эффект соединений по отношению к гонадотропин высвобождающему гормону (GnRH) in vivo оценивают по их ингибирующему действию на реакцию на повышение уровня тестостерона в крови, которую индуцируют у крыс введением GnRH (ссылка на патент 1, с.57). В данном эксперименте используют самцов крыс линии Wistar (Nippon SLC) в возрасте 9 недель. GnRH (Peptide Institute, LH-RH (человека)) вводят внутримышечно в бедро каждой крысы (30 нг на крысу). Тестируемые соединения растворяют или суспендируют в 0,5%-м водном растворе метилцеллюлозы (МС) и вводят перорально с дозой 3 мг/кг за 2 или 6 час до введения GnRH. Через час после введения GnRH отбирают кровь и концентрацию тестостерона в сыворотке определяют методом специфического радиоиммуноанализа (набор реагентов для RIA компании Iatron).

Ингибиторную активность (%) (IA) тестируемых соединений рассчитывают в соответствии с формулой: IA = (Tc-Ts)/(Tc-Tn)Ч100 (при снижении до Tn, IA=100%). В указанной формуле Tn обозначает концентрации тестостерона в сыворотке крыс, которым не вводили GnRH; Tс обозначает концентрации тестостерона в сыворотке крыс, которым вместо тестируемого соединения вводили растворитель; Ts обозначает концентрации тестостерона в сыворотке крыс, которым вводили тестируемое соединение. В итоге, например, ингибиторная активность соединений по примерам 211, 302, 662 и 696 составляет, по меньшей мере, 90% при дозе 3 мг/кг.

Из приведенных выше результатов испытаний следует, что соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве профилактических/терапевтических средств для различных заболеваний, зависимых от половых гормонов, таких как рак предстательной железы, рак груди, эндометриоз, фиброма матки, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и т.д., поскольку они обладают действенным антагонистическим эффектом по отношению к рецептору GnRH.

Композиция, содержащая в качестве активного ингредиента одно или несколько соединений (I) по настоящему изобретению или их солей, может быть приготовлена в соответствии с общим способом, применяемым в данной области техники, с использованием фармацевтических носителей и наполнителей, которые обычно применяются в данной области техники.

Терапевтическое введение может быть осуществлено либо перорально с помощью таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, жидкостей и т.д., либо парентерально с помощью внутрисуставных, внутривенных или внутримышечных инъекций, суппозиториев, глазных капель, глазных мазей, трансдермальных жидкостей, мазей, трансдермальных пластырей, чресслизистых растворов, чресслизистых пластырей, ингаляторов и т.п.

Согласно настоящему изобретению твердые композиции для перорального приема включают таблетки, порошки или гранулы и т.д., в которых один или несколько активных ингредиентов смешаны, по меньшей мере, с одним неактивным наполнителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон и/или алюмометасиликат магния. В соответствии со стандартными методами композиция может содержать неактивные добавки, такие как лубриканты (в частности, стеарат магния), разрыхлители (в частности, карбоксиметилкрахмала натрия), стабилизаторы, средства, облегчающие солюбилизацию. Таблетки или пилюли, если необходимо, могут быть покрыты сахаром или пленкой, способной растворяться в желудке или кишечнике.

Жидкие композиции для перорального приема включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры и содержат обычно применяемые инертные разбавители, такие как очищенная вода и этанол. Жидкая композиция, помимо инертного разбавителя, может содержать дополнительные добавки, такие как средства, облегчающие солюбилизацию, увлажнители и суспендирующие средства, а также подсластители, отдушку, ароматизаторы и антисептики.

Инъекции для парентерального введения включают асептические водные и неводные растворы, суспензии или эмульсии. Разбавители для использования в водных растворах включают, например, дистиллированную воду для инъекций и физиологический солевой раствор. Разбавители для использования в неводных растворах включают, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, спирты, такие как этанол, Polysorbate 80 (название согласно Фармакопее Японии). Подобные композиции могут дополнительно включать средства для поддержания тонуса, антисептики, увлажнители, эмульгаторы, диспергаторы, стабилизаторы или средства, облегчающие солюбилизацию. Указанные композиции стерилизуют фильтрованием через фильтр, улавливающий бактерии, или добавлением гермицида, или воздействием радиации. Кроме того, их можно также приготовить в виде стерильных твердых композиций и растворить или суспендировать в стерильном растворителе для инъекций непосредственно перед их использованием.

Чресслизистые композиции, такие как ингаляторы и трансназальные средства, применяют в твердой, жидкой или полутвердой форме, и их можно приготовить в соответствии с обычными известными способами. Например, если необходимо, могут добавляться известные наполнители и дополнительные регуляторы рН, антисептики, поверхностно-активные вещества, лубриканты, стабилизаторы и загустители и т.п. Для осуществления введения могут использоваться подходящие устройства для ингаляции или инсуффляции. Например, с помощью известных устройств или распылителей, таких как дозированные ингаляторы, соединения могут вводиться независимо или же в форме предписанной смеси порошков. Кроме того, соединения, объединенные с фармацевтически приемлемыми носителями, могут вводиться в форме растворов или суспензий. Ингаляторы для сухих порошков и т.п. могут представлять собой устройства для однократного или многократного введения. Могут также применяться сухие порошки или капсулы, содержащие порошки. Далее, устройство может быть в форме аэрозольной упаковки под давлением и т.п., в котором используют подходящий газ-вытеснитель, такой как хлорфторалкан или гидрофторалкан, или подходящий газ, такой как диоксид углерода.

В случае перорального приема дневная доза на массу тела обычно составляет от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно, 0,1-30 мг/кг, более предпочтительно, 0,1-10 мг/кг. Дозу можно вводить один раз в день или же разделить ее на 2-4 дозы. В случае внутривенного введения дневная доза на массу тела обычно составляет от приблизительно 0,0001 до 10 мг/кг и ее вводят раз в день, или же ее можно разделить на несколько доз. В случае чресслизистого введения дневная доза на массу тела обычно составляет от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг и ее вводят раз в день, или же ее можно разделить на несколько доз. Дозы определяют для каждого случая в зависимости от симптомов, возраста, пола и т.п.

ПРИМЕРЫ

Способы получения соединений (I) по настоящему изобретению описываются более подробно со ссылкой на следующие примеры. Соединения по настоящему изобретению не следует ограничивать теми соединениями, что приведены в следующих примерах. Способы получения исходных соединений приведены в справочных примерах.

Аббревиатуры, используемые в приведенных справочных примерах, примерах и таблицах, означают следующее:

Ех: номер примера

REx: номер справочного примера

No.: номер соединения

Dat: физико-химические данные (FA: FAB-MS (M+H)+, FN: FAB-MS (M-H)О, ES+: ESI-MS (M+H)+, ES-: ESI-MS (M-H)О, EI: EI-MS (M+), AP+: APCI-MS (M+H)+, AP-: APCI-MS (M-H)О, N1: δ (м.д.) характеристические пики спектра 1Н ЯМР в ДМСО-d6, N2: δ (м.д.) характеристические пики спектра 1Н ЯМР в CDCl3).

Sal: соль (HCl: гидрохлорид, без указания: свободная форма)

Str: структурная формула

pos: позиция, занимаемая заместителем

Syn: способ получения (числительное без буквенного указателя означает номер примера, на который ссылаются как на аналогичный способ при получении соединения; числительное с буквой R означает номер справочного примера, на который ссылаются как на аналогичный способ при получении соединения. Например, R1 означает, что соединение получают по способу, который аналогичен приведенному в справочном примере 1).

Not Isolated: продукт не выделялся

Me: метил

Et: этил

Pr: пропил

iPr: 2-пропил

cPr: циклопропил

Bu: бутил

tBu: трет-бутил

Вос: трет-бутоксикарбонил

cBu: циклобутил

Ms: метансульфонил

Ts: п-толуолсульфонил

Ph: фенил

2Py: 2-пиридил

3Py: 3-пиридил

4Py: 4-пиридил

1Naph: 1-нафтил

2Naph: 2-нафтил

Ас: ацетил

Piv: пивалоил

Bn: бензил

2Fur: 2-фурил

3Fur: 3-фурил

4ТНР: тетрагидропиран-4-ил

2THF: тетрагидрофуран-2-ил

Pyra: пиразин-2-ил

2Thi: 2-тиенил

3Thi: 3-тиенил

Числительное перед соединением указывает на позицию заместителя; несколько числительных обозначают замещение несколькими заместителями. Например, 3,5-диMe-Ph означает 3,5-диметилфенил.

Справочный пример 1:

3-Фторбензоилхлорид добавляют к смеси 2-метилбензимидазола, триэтиламина и диоксана, а затем нагревают с обратным холодильником в течение 3 час и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют морфолин и при перемешивании нагревают до температуры 70°С в течение 1 час, затем смесь разрабатывают и получают 1-(3-фторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)этанон.

Справочный пример 2:

1-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)этанон и 3-(хлорсульфонил)бензоилхлорид нагревают с обратным холодильником в диоксане в течение 1 час, а затем охлаждают. Разбавляют этилацетатом, нерастворимые вещества отделяют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, а полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Продукт разбавляют этилацетатом, последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель упаривают при пониженном давлении, получая 3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]бензосульфонилхлорид.

Справочный пример 3:

Раствор тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонитрила в хлороформе при 0°С по каплям добавляют к раствору 77%-й м-хлорнадбензойной кислоты, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Добавляют избыток насыщенного водного раствора сульфита натрия, а затем смесь разрабатывают и получают 1,1-диоксид тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонитрила.

Справочный пример 4:

Соединение, полученное в справочном примере 3, суспендируют в этаноле и диэтиловом эфире и через полученную суспензию при 0°С в течение 30 мин барботируют хлористый водород. Перемешивают при 0°С еще в течение 15 час и нерастворимые вещества отделяют фильтрованием, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая гидрохлорид 1,1-диоксида этил тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксимидата.

Справочный пример 5:

Суспензию в этаноле соединения, полученного в справочном примере 4, добавляют к насыщенному раствору аммиака в этаноле при температуре 0°С, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 13 час. Нерастворимые вещества отделяют фильтрованием, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая гидрохлорид 1,1-диоксида тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксимидамида.

Справочный пример 6:

3,3,3-Трифторпропаналь при 0°С при энергичном перемешивании добавляют к смеси гидросульфата натрия и воды, а затем перемешивают еще в течение 10 мин. По каплям добавляют водный раствор цианида калия, перемешивают при 0°С в течение 1 час, а затем разрабатывают смесь и очищают продукт, получая 4,4,4-трифтор-2-гидроксибутаннитрил.

Справочный пример 7:

Порошок железа добавляют к раствору бензил 2-метил-3-нитробензоата в уксусной кислоте, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Нерастворимые вещества отделяют фильтрованием, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом, нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и нерастворимые вещества отделяют фильтрованием. Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель упаривают при пониженном давлении. Добавляют этилацетат и к полученному раствору при 0°С по каплям добавляют 4 М раствор хлористого водорода в этилацетате. Осадок отделяют фильтрованием и получают бензил 3-амино-2-метилбензоат.

Справочный пример 8:

К суспензии соединения, полученного в справочном примере 7, в смеси уксусной кислоты (40 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (12,5 мл) при 0°С по каплям добавляют водный раствор (15 мл) нитрита натрия (2,19 г), а затем перемешивают в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь при 0°С по каплям добавляют к суспензии дигидрата хлорида меди(II) в уксусной кислоте, через которую предварительно в течение 10 мин барботируют диоксид серы, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 19 час. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, разрабатывают и очищают, получая бензил 3-(хлорсульфонил)-2-метилбензоат.

Справочный пример 9:

Соединению, полученному в справочном примере 8, дают провзаимодействовать в растворе трифторуксусной кислоты при нагревании до температуры 60°С в течение 17 час и получают 3-(хлорсульфонил)-2-метилбензойную кислоту.

Справочный пример 10:

Водный 50%-й раствор гидроксиламина добавляют к раствору 3-цианобензойной кислоты в метаноле и нагревают с обратным холодильником в течение 11 час. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют водой, доводят рН до значения в диапазоне от 2 до 3 с помощью 1 М раствора хлористоводородной кислоты, выпавший осадок отделяют фильтрованием и получают 2-[(гидроксиамино)(имино)метил]бензойную кислоту. ES+: 181.

Справочный пример 11:

Смесь соединения, полученного в справочном примере 10, п-толуолсульфоновой кислоты и триэтоксиметана нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения смесь разбавляют ацетонитрилом, нерастворившееся вещество выделяют фильтрованием и получают 3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойную кислоту. FA: 191.

Справочный пример 71:

При комнатной температуре добавляют 3-(хлорсульфонил)-4-фторбензоилхлорида (3,19 г) к суспензии 2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-1-(3-фторфенил)этанона (1,50 г) в диоксане (75 мл), а затем нагревают до 110°С и перемешивают в течение 1 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, нерастворившиеся вещества отделяют фильтрованием, и смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/1) и получают 5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторбензосульфонилхлорид (2,10 г).

Справочный пример 207:

1,58 М раствор н-бутиллития в гексане (13,8 мл) в атмосфере аргона по каплям добавляют к раствору диизопропиламина (3,08 мл) в безводном ТГФ (300 мл), охлажденному до -78°С, и таким образом получают раствор LDA. Полученный раствор нагревают до -20°С и вновь охлаждают до -78°С, а затем по каплям добавляют 3-фторацетофенон (2,07 г) и перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Затем по каплям добавляют 3-(хлорсульфонил)бензоилхлорид (2,44 г) и перемешивают в течение 15 мин. Отдельно при комнатной температуре гидрохлорид 2-гидрокси-2-метилпропанимидамида (3,05 г) добавляют к раствору гидрида натрия (чистота 60%, 0,88 г) в ТГФ (40 мл) и перемешивают при охлаждении до 0°С в течение 30 мин. Затем к смеси в один прием добавляют полученный ранее раствор и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1) и получают N-({3-[3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид (2,17 г).

Справочный пример 208:

Фторид калия (3,30 г) добавляют к раствору N-({3-[3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамида (1,13 г) в ДМФА (20 мл) и охлаждают до 0°С. Затем к полученной смеси по каплям добавляют дисульфид серы (1,06 г). После этого по каплям добавляют раствор метилиодида (0,95 г) в ДМФА (4 мл), нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 мин. Добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/2) и получают N-({3-[2-(3-фторбензоил)-3,3-бис(метилтио)акрилоил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид (1,32 г).

Справочный пример 209:

При комнатной температуре бензилбромид (8,85 мл) и карбонат калия (10,3 г) добавляют к раствору 2-метокси-3-нитробензойной кислоты (9,80 г) в ДМФА (150 мл), а затем перемешивают в течение 70 мин. Нерастворимые вещества отделяют фильтрованием, а затем упаривают при пониженном давлении. Добавляют этилацетат, водный раствор бикарбоната натрия и гексан и разделяют слои жидкости. Органический слой промывают вначале водой, а затем насыщенным солевым раствором, сушат, а затем упаривают при пониженном давлении и получают бензил 2-метокси-3-нитробензоат (14,3 г).

N2: 3,92 (3H, с), 5,39 (2H, с), 7,23-7,47 (6H, м), 7,90 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 8,05 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц).

Железо (13,9 г) добавляют к раствору бензил 2-метокси-3-нитробензоата (14,3 г) в уксусной кислоте (150 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 17,5 час. Нерастворившиеся вещества отделяют фильтрованием и смесь упаривают при пониженном давлении. Добавляют водный раствор бикарбоната натрия, этилацетат и целит, нерастворившиеся вещества отделяют фильтрованием, а затем слои жидкости разделяют, выделяя органический слой. При комнатной температуре добавляют 4N раствор хлористого водорода в этилацетате (12,5 мл) и перемешивают 30 мин, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают азеотропной обработке с помощью толуола и получают гидрохлорид бензил 3-амино-2-метоксибензоата (14,4 г). FA: 258.

Раствор нитрита натрия (3,55 г) в воде (20 мл) по каплям добавляют к суспензии гидрохлорида бензил 3-амино-2-метоксибензоата (14,4 г) в смеси уксусной кислоты (110 мл) и хлористоводородной кислоты (35 мл), поддерживая температуру смеси на уровне 0°С, а затем перемешивают в течение 30 мин. Отдельно газообразный диоксид серы барботируют через уксусную кислоту (125 мл) при 0°С, а затем добавляют дигидрат хлорида меди(II) (2,09 г) и получают раствор. Полученную выше суспензию соли диазония добавляют к полученному раствору, перемешивают при 0°С в течение 35 мин, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час. Полученную смесь выливают в ледяную воду и, добавив смесь этилацетат/гексан (1/1), разделяют слои жидкости. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 4/1) и получают бензил 3-(хлорсульфонил)-2-метоксибензоат (12,9 г).

N1: 3,77 (3H, с), 5,34 (2H, с), 7,15 (1H, т, J=8 Гц), 7,35-7,50 (5H, м), 7,68 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,93 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц).

Раствор бензил 3-(хлорсульфонил)-2-метоксибензоата (12,9 г) в трифторуксусной кислоте (95 мл) перемешивают при 70°С в течение 5 час. Раствор декантируют и упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют толуол и вновь упаривают. Образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают толуолом и сушат, получая 3-(хлорсульфонил)-2-метоксибензойную кислоту (6,52 г).

N1: 3,84 (3H, с), 7,13 (1H, т, J=8 Гц), 7,67 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,91 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 13,86 (1H, ушир.с).

К суспензии 3-(хлорсульфонил)-2-метоксибензойной кислоты (3,00 г) в тионилхлориде (4,37 мл) добавляют три капли N,N-диметилформамида, а затем перемешивают при температуре 60°С в течение 2 час. Растворитель упаривают, остаток подвергают азеотропной обработке с помощью толуола и получают 3-(хлорсульфонил)-2-метоксибензоилхлорид (3,22 г).

Справочный пример 210:

При температуре 10°С карбонат цезия (5,81 г) добавляют к раствору 3-фтор-5-нитробензойной кислоты (2,20 г) в ДМФА (30 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Затем по каплям в течение 30 мин добавляют бензилбромид (2,07 г), а затем перемешивают еще в течение 10 мин. Нерастворившиеся вещества отфильтровывают, а раствор упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют эфир и воду и разделяют жидкие фазы, органический слой сушат и упаривают, получая бензил 3-фтор-5-нитробензоат (3,11 г). EI: 275.

К раствору бензил 3-фтор-5-нитробензоата (3,11 г) в уксусной кислоте (31 мл), добавляют железо (3,16 г), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. (Реакция экзотермична, и температура реакции повышается до 40°С.) Нерастворившиеся вещества отфильтровывают, а раствор упаривают при пониженном давлении. Добавляют водный раствор бикарбоната натрия, этилацетат и целит и нерастворившиеся вещества отфильтровывают. Разделяют слои жидкости и собирают органическую фазу. При комнатной температуре добавляют 4N раствор хлористого водорода в этилацетате (4 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Затем образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием и получают гидрохлорид бензил 3-амино-5-фторбензоата (2,18 г). FA: 246.

Водный раствор нитрита натрия (561 мг) по каплям добавляют к суспензии гидрохлорида бензил 3-амино-5-фторбензоата (2,18 г) в смеси уксусной кислоты (17 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (0,65 мл), поддерживая температуру смеси в диапазоне 5-10°С, а затем перемешивают в течение 1 час. Отдельно газообразный диоксид серы барботируют через уксусную кислоту (100 мл) при 0°С, а затем добавляют дигидрат хлорида меди(II) (330 мг) и получают раствор. Полученную выше суспензию соли диазония в один прием добавляют к полученному раствору, перемешивают при 0°С в течение 1 час, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 14 час. Полученную смесь выливают в ледяную воду и, добавив этилацетат, разделяют слои жидкости. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 6/1) и получают бензил 3-(хлорсульфонил)-5-фторбензоат (2,30 г).

N1: 5,37 (2Н, с), 7,36-7,50 (5Н, м), 7,58 (1Н, м), 7,68 (1Н, м), 8,03 (1Н, м).

Раствор бензил 3-(хлорсульфонил)-5-фторбензоата (2,30 г) в трифторуксусной кислоте (18 мл) перемешивают при нагревании до 60°С в течение 18 час. Маслянистое вещество, плавающее на поверхности жидкости, удаляют, раствор декантируют и упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют гексан и обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин. Образовавшееся твердое вещество выделяют фильтрованием и получают 3-(хлорсульфонил)-5-фторбензойную кислоту (1,37 г). EI: 238.

К суспензии 3-(хлорсульфонил)-5-фторбензойной кислоты (1,36 г) в тионилхлориде (2,03 г) добавляют одну каплю N,N-диметилформамида, а затем перемешивают при температуре 75°С в течение 1 час. Растворитель упаривают, остаток подвергают азеотропной обработке с помощью толуола и получают 3-(хлорсульфонил)-5-фторбензоилхлорид (1,47 г).

Справочный пример 211:

Бензил N,N'-дициклогексилимидокарбамат (0,82 г) добавляют к раствору 2-амино-3-нитробензойной кислоты (0,36 г) в ДМФА (3 мл), нагревают до температуры 70°С и перемешивают в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют к ней смесь этилацетат/эфир (1/1) и нерастворившиеся вещества удаляют фильтрованием. Фильтрат промывают вначале водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/1) и получают бензил 2-амино-3-нитробензоат (0,42 г). FA: 273.

К раствору бензил 2-амино-3-нитробензоата (0,38 г) в смеси этанол/вода (4/1) (40 мл) добавляют вначале порошок железа (0,78 г) и хлорид аммония (0,15 г) и полученную смесь при энергичном перемешивании нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. Нерастворившиеся вещества удаляют фильтрованием еще горячей смеси, фильтрат упаривают при пониженном давлении до приблизительно 1/5 объема, а затем добавляют водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении, получая бензил 2,3-диаминобензоат (0,33 г).

По аналогии со справочными примерами 1-11, 71 и 207-211 получают соединения по другим справочным примерам, приведенные ниже в таблицах 3-18, используя соответствующие исходные соединения. Структура, способ получения и физико-химические данные соединений по справочным примерам приведены в таблицах.

Пример 1:

60%-й гидрид натрия (809 мг) добавляют к раствору гидрохлорида формамидина (1,92 г) в ДМФА (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляют раствор 3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]бензолсульфонилхлорида (далее называют исходным соединением А, 1,13 г) в ДМФА (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Реакционную смесь выливают в избыток водного раствора хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, концентрируют при пониженном давлении, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1) и кристаллизуют из смеси диэтиловый эфир/н-гексан и получают 3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-N-(иминометил)бензолсульфонамид (81 мг).

Пример 2:

Раствор исходного соединения А (300 мг) в ДМФА (3 мл) добавляют к гидрохлориду глицинэтилового эфира (733 мг) и триэтиламина (0,73 мл) в ДМФА (10 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь разбавляют водой, осадок выделяют фильтрованием, сушат при пониженном давлении и получают этил [({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)амино]ацетат (505 мг).

Пример 3:

Аминоацетонитрил (177 мг) добавляют при 0°С к раствору исходного соединения А (300 мг) в ДМФА (10 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Добавляют избыток насыщенного водного раствора хлорида аммония, осадок собирают фильтрованием, сушат при пониженном давлении и получают N-(цианометил)-3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]бензолсульфонамид (242 мг).

Пример 4:

2-Аминопиридин (248 мг) добавляют к раствору исходного соединения А (250 мг) в пиридине (10 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/2), а затем перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают 3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-N-пиридин-2-илбензолсульфонамид (36 мг).

Пример 5:

Смесь 3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]бензолсульфонамида (далее называют исходным соединением В, 500 мг), уксусного ангидрида (5 мл), пиридина (10 мл) и ДМФА (20 мл) при перемешивании нагревают до температуры 55°С в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют этилацетатом и последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1), перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)ацетамид (58 мг).

Пример 6:

60%-й гидрид натрия (21 мг) добавляют к раствору исходного соединения В (240 мг) и изопропил изоцианата (0,4 мл) в 1-метил-2-пирролидоне (6 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Полученную смесь разбавляют 1 М раствором хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/1), а затем перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают 3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-N-[(изопропиламино)карбонил]бензолсульфонамид (14 мг).

Пример 7:

Смесь исходного соединения В (787 мг), цианата калия (994 мг), уксусной кислоты (10 мл), воды (25 мл) и N-метилпирролидинона (30 мл) при перемешивании нагревают до 100°С в течение 31 час. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду. Нерастворимые вещества отделяют фильтрованием, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1), а затем промывают диэтиловым эфиром и получают N-(аминокарбонил)-3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]бензолсульфонамид (15 мг).

Пример 8:

1 М водный раствор гидроксида натрия (3,1 мл) добавляют к раствору соединения, полученного в примере 2 (300 мг), в ТГФ (10 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 час. ТГФ упаривают при пониженном давлении, а затем добавляют избыток 1 М раствора хлористоводородной кислоты. Осадок выделяют фильтрованием, сушат при пониженном давлении и получают [({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)амино]уксусную кислоту (250 мг).

Пример 9:

Гидрохлорид диметиламина (31 мг), триэтиламин (0,05 мл), HOBt (51 мг) и WSC·HCl (73 мг) добавляют к раствору [({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)амино]уксусной кислоты (40 мг) в ДМФА (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. К реакционной смеси добавляют воду, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают 2-[({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)амино]-2-имино-N,N-диметилацетамид (28 мг).

Пример 10:

При 0°С бензил пиперазин-1-карбоксилат (1,37 г) добавляют к раствору N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-карбоксимидамида (205 мг) в ацетонитриле (5 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 3 дней. После охлаждения добавляют этилацетат, промывают вначале насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/4) и получают бензил 4-[[({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)амино](имино)метил]пиперазин-1-карбоксилат (76 мг).

Пример 11:

10%-й Pd-C (210 мг) добавляют к раствору в этаноле (20 мл) соединения (205 мг), полученного в примере 10, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 19 час в атмосфере водорода (1 атм). Нерастворившиеся вещества отделяют фильтрованием, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1) и перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан, получая N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)пиперазин-1-карбоксимидамид (46 мг).

Пример 12:

Реагент Десса-Мартина (15 мас.% раствор в дихлорметане, 0,73 мл) добавляют к раствору N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамида (90 мг) в дихлорметане (2 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. К реакционной смеси добавляют этилацетат, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и органический слой концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 2/1), перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-оксопропанимидамид (57 мг).

Пример 13:

2 М раствор диметиламина в ТГФ (0,85 мл) добавляют к раствору 2-хлор-N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)этанимидамида (181 мг) в ДМФА (5 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. К реакционной смеси добавляют воду, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1), перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-(диметиламино)этанимидамид (76 мг).

Пример 14:

3-[(Диметиламино)сульфонил]бензоилхлорид (1,97 г) добавляют к смеси 1-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)этанона (865 мг), триэтиламина (1,6 мл) и 2-метоксиэтилового эфира (10 мл), а затем при перемешивании нагревают до температуры 110°С в течение 30 мин. Добавляют воду (0,06 мл), а затем нагревают с обратным холодильником еще в течение 30 мин. После охлаждения добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/1), перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают 3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-N,N-диметилбензолсульфонамид (391 мг).

Пример 15:

Исходное соединение В (500 мг) добавляют к суспензии 60%-го гидрида натрия в ДМФА (20 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре. Добавляют диметилацеталь N,N-диметилацетамида (0,48 мл) и продолжают перемешивать при комнатной температуре еще в течение 15 час. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, образовавшийся осадок выделяют фильтрованием и получают (1Е)-N'-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-N,N-диметилэтанимидамид (267 мг).

Пример 16:

Уксусный ангидрид (90 мг) добавляют к раствору N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидроксиэтанимидамида (225 мг) в пиридине (5 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Добавляют избыток насыщенного водного раствора хлорида аммония, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 80/1), кристаллизуют из смеси этилацетат/н-гексан и получают 2-[({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)амино]-2-иминоэтилуксусную кислоту (150 мг).

Пример 17:

10%-й Pd-C (85 мг) добавляют к суспензии N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(5-нитро-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)этанимидамида (845 мг) в этилацетате (150 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 22 час в атмосфере водорода (1 атм). Нерастворившиеся вещества удаляют фильтрованием, промывают этанолом, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 30/1) и перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан, получая N-({3-[2-(5-амино-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3,5-дифторфенил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)этанимидамид (667 мг).

Пример 18:

При температуре -20°С 77%-ю м-хлорнадбензойную кислоту (132 мг) добавляют к суспензии N-[3-{2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-[3-(метилсульфанил)фенил]-3-оксопропаноил}фенил)сульфонил]этанимидамида (100 мг) в дихлорметане (10 мл), а затем перемешивают в течение 3 час. Добавляют избыток насыщенного водного раствора хлорида аммония, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 60/1) и кристаллизуют из смеси этилацетат/н-гексан и получают N-[3-{2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-[3-(метансульфонил)фенил]-3-оксопропаноил}фенил)сульфонил]этанимидамид (64 мг).

Пример 19:

Формиат аммония (260 мг) и 10%-й Pd-C (250 мг) добавляют к раствору N-({3-[3-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил})этанимидамида (500 мг) в ДМФА (25 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Нерастворившиеся вещества удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток промывают этилацетатом, получая N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксо-3-пиридин-4-илпропаноил]фенил}сульфонил)этанимидамид (372 мг).

Пример 532:

1,2-Фенилендиамин (81 мг) добавляют к раствору N-[(3-{2-[(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]-3,3-бис(метилтио)акрилоил}фенил)сульфонил]-2-гидрокси-2-метилпропанимидамида (370 мг) в EtOH (20 мл), а затем кипятят с обратным холодильником в течение 13 час. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1), перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид (310 мг).

Пример 533:

При охлаждении льдом 4N раствор хлористого водорода в этилацетате (0,09 мл) добавляют к раствору N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(2-диметоксипиридин-4-ил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамида (127 мг) в смеси EtOH/диоксан (2/1) (4 мл), а затем перемешивают в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют водный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагируют этилацетатом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1) и получают N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксо-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамида (18 мг).

Пример 696:

При комнатной температуре гидрид натрия (579 мг) добавляют к суспензии гидрохлорида (2R)-2-гидроксипропанимидамида (1,65 г) в ТГФ (70 мл), а затем нагревают до температуры 60°С и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор 5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторбензолсульфонилхлорида (2,10 г) в ТГФ (35 мл), а затем перемешивают в течение 20 мин. Добавляют воду и этилацетат и слои жидкости разделяют, органический слой промывают насыщенным солевым раствором и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1) и получают (2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид (1,95 г).

По аналогии с примерами 1-9, 532, 533 и 696 синтезируют соединения по другим примерам, приведенные ниже в таблицах 19-57, используя соответствующие исходные соединения. Структура, способ получения и физико-химические данные соединений по указанным примерам приведены в таблицах.

В таблицах 58-70 приведены структуры других соединений по настоящему изобретению. Они легко могут быть синтезированы в соответствии с вышеуказанными способами, способами, приведенными в примерах, и способами, очевидными для специалистов, или с использованием модификаций указанных способов. В таблицах 58-70 использованы следующие аббревиатуры для группы R3:

C2: -NH(CH2)2OH, C3: -NH(CH2)3OH, GN: -N=C(NH2)2,

Формулы 15

Таблица 3

Номер справочного примера Способ получения A Физико-химические данные Номер справочного примера Способ получения A Физико-химические данные
1 R1 3-F-Ph FA: 255 36 R1 3,4-диCl-Ph ES-: 303
12 R1 2-F-Ph FA: 255 37 R1 3,5-диCl-Ph FA: 305
13 R1 4-F-Ph ES+: 255 38 R1 2,3-диCl-Ph ES-: 303
14 R1 2-Cl-Ph ES+: 271 39 R1 2,5-диCl-Ph ES-: 303
15 R1 3-Cl-Ph ES+: 271 40 R1 3,5-диMe-Ph ES+: 265
16 R1 2-OMe-Ph ES+: 267 41 R1 2,3-диMe-Ph ES+: 265
17 R1 3-OMe-Ph ES-: 265 42 R1 3,4-диMe-Ph FA: 265
18 R1 3-OH-Ph ES+: 253 43 R1 2-Me-3-F-Ph ES+: 269
19 R1 3-OEt-Ph ES+: 281 44 R1 2-Me-5-F-Ph ES+: 269
20 R1 3-OiPr-Ph ES+: 295 45 R1 3-F-4-OMe-Ph FA: 285
21 R1 3-OPr-Ph ES+: 295 46 R1 2-OMe-5-Cl-Ph FA: 301
22 R1 3-OPh-Ph ES+: 329 47 R1 3-Cl-4-OMe-Ph FA: 301
23 R1 2-Me-Ph ES+: 251 48 R1 3,4,5-триF-Ph FA: 291
24 R1 3-Me-Ph ES+: 251 49 R1 2-Cl-4,5-диF-Ph FA: 307
25 R1 4-Me-Ph ES+: 251 50 R1 2-Ph-Ph ES+: 313
26 R1 3-CN-Ph ES+: 262 51 R1 3-Ph-Ph AP+: 313
27 R1 2-CF3-Ph FA: 305 52 R1 2Naph ES+: 287
28 R1 3-CF3-Ph ES+: 305 53 R1 1Naph ES+: 287
29 R1 4-CF3-Ph FA: 305 54 R1 4-F-1Naph AP+: 305
30 R1 2,3-диF-Ph FA: 273 55 R1 6-Cl-3Py ES+: 272
31 R1 3,4-диF-Ph FA: 273 56 R1 2-Cl-4Py ES+: 272
32 R1 2,5-диF-Ph ES+: 273 57 R1 Pyra ES+: 239
33 R1 3-Cl-4-F-Ph ES+: 289 58 R1 2Thi ES+: 243
34 R1 ES+: 305 59 R1 3Thi ES+: 243
60 R1 ES+: 305
35 R1 ES+: 279 61 R1 ES+: 277

Таблица 4

Номер
справочного примера
Способ получения A R1a R1b R2 Физико-химические данные
2 R2 3,5-диF-Ph H H H ES+: 475
62 R2 Ph H H H ES+: 439
63 R2 Ph H H 2-Me Продукт
не выделялся
64 R2 Ph BnS H H ES+: 561
65 R2 2-F-Ph H H H ES+: 457
66 R2 3-F-Ph H H H ES+: 457
67 R2 3-F-Ph H H 2-Me FA: 471
68 R2 3-F-Ph H H 6-Me FA: 471
69 R2 3-F-Ph H H 4-Me FA: 471
70 R2 3-F-Ph H H 2-Cl FA: 491
71 R2 3-F-Ph H H 4-F FA: 475
72 R2 3-F-Ph H H 4-Cl FA: 491
73 R2 3-F-Ph PhCO H H ES+: 561
74 R2 3-F-Ph MeO MeO H ES+: 517
75 R2 4-F-Ph H H H Продукт
не выделялся
76 R2 2-Cl-Ph H H H ES+: 473
77 R2 2-Cl-Ph H H 2-Me Продукт
не выделялся
78 R2 3-Cl-Ph H H H ES+: 473
79 R2 3-Cl-Ph H H 2-Me Продукт
не выделялся
80 R2 3-Cl-Ph H H 4-Me Продукт
не выделялся
81 R2 4-Cl-Ph H H H ES+: 473
82 R2 4-Cl-Ph H H 2-Me Продукт
не выделялся
83 R2 3-Br-Ph H H H ES+: 519
84 R2 2-OMe-Ph H H H ES+: 469
85 R2 3-OMe-Ph H H H Продукт
не выделялся
86 R2 4-OMe-Ph H H H ES+: 469
87 R2 3-SMe-Ph H H H ES+: 485
88 R2 3-Ac-Ph H H H ES+: 481

Таблица 5

89 R2 2-Me-Ph H H H Продукт не выделялся
90 R2 3-Me-Ph H H H ES+: 453
91 R2 3-Me-Ph H H 2-Me Продукт не выделялся
92 R2 3-Me-Ph H H 6-Me ES+: 467
93 R2 3-Me-Ph H H 4-Me ES+: 467
94 R2 3-Me-Ph H H 2-Cl FA: 487
95 R2 4-Me-Ph H H H FA: 453
96 R2 3-OH-Ph H H H ES+: 455
97 R2 3-OEt-Ph H H H Продукт не выделялся
98 R2 3-OPr-Ph H H H Продукт не выделялся
99 R2 3-OiPr-Ph H H H Продукт не выделялся
100 R2 3-OPh-Ph H H H ES+: 531
101 R2 2-CF3-Ph H H H Продукт не выделялся
102 R2 3-CF3-Ph H H H Продукт не выделялся
103 R2 4-CF3-Ph H H H Продукт не выделялся
104 R2 3-CN-Ph H H H Продукт не выделялся
105 R2 3,5-диF-Ph H H 2-Me FA: 489
106 R2 3,5-диF-Ph H H 4-Me FN: 487
107 R2 3,5-диF-Ph H H 6-Me ES+: 489
108 R2 3,5-диF-Ph H H 4-Me ES+: 489
109 R2 3,5-диF-Ph H H 2-Cl FA: 509
110 R2 3,5-диF-Ph H H 6-OMe Продукт не выделялся
111 R2 2,3-диF-Ph H H H Продукт не выделялся
112 R2 2,3-диF-Ph H H 2-Me ES+: 489
113 R2 3,4-диF-Ph H H H Продукт не выделялся
114 R2 2,5-диF-Ph H H H FA: 475
115 R2 2,5-диF-Ph H H 2-Me ES+: 489
116 R2 2-Cl-3-F-Ph H H H FN: 489
117 R2 3-Cl-4-F-Ph H H H ES+: 491
118 R2 2-Cl-5-F-Ph H H H ES+: 491
119 R2 3-Cl-5-F-Ph H H H ES+: 491
120 R2 2-Cl-4,5-диF-Ph H H H FA: 509
121 R2 3,4-диCl-Ph H H H Продукт не выделялся
122 R2 3,5-диCl-Ph H H H Продукт не выделялся
123 R2 2,3диCl-Ph H H H Продукт не выделялся
124 R2 2,5-диCl-Ph H H H Продукт не выделялся

Таблица 6

125 R2 2-Me-3-F-Ph H H H ES+: 471
126 R2 2-Me-5-F-Ph H H H Продукт не выделялся
127 R2 2-Me-5-F-Ph H H 2-Me N1: 2,10 (3H, с), 2,42 (3H, с), 6,62-6,86 (4H, м), 6,89-6,98 (1H, м), 7,26-7,38 (2H, м), 7,47 (1H, дд, J=7,7 Гц, 1,5 Гц), 7,73-7,82 (2H, м), 13,32 (2H, с)
128 R2 3-F-4-Me-Ph H H H FN: 469
129 R2 3,5-диMe-Ph H H H Продукт не выделялся
130 R2 3,4-диMe-Ph H H H FA: 467
131 R2 3,4-диMe-Ph H H 2-Me FA: 481
132 R2 2,3-диMe-Ph H H H Продукт не выделялся
133 R2 3-F-4-OMe-Ph H H H FA: 487
134 R2 2-OMe-5-F-Ph H H H ES+: 487
135 R2 2-OMe-5-Cl-Ph H H H FA: 503
136 R2 3-Cl-4-OMe-Ph H H H FA: 503
137 R2 2-Me-3-Cl-Ph H H H FA: 487
138 R2 3,4,5-триF-Ph H H H FA: 491
139 R2 3,4,5-триF-Ph H H 2-Me Продукт не выделялся
140 R2 3,4,5-триF-Ph H H 4-Me Продукт не выделялся
141 R2 2-Ph-Ph H H H Продукт не выделялся
142 R2 3-Ph-Ph H H H ES+: 515
143 R2 H H H Продукт не выделялся
144 R2 H H H ES+: 507
145 R2 2Naph H H H Продукт не выделялся
146 R2 2Naph H H 2-Me FA: 503
147 R2 1Naph H H H Продукт не выделялся
148 R2 1Naph H H 2-Me FA: 503
149 R2 1Naph H H 4-Me Продукт не выделялся
150 R2 4-F-1Naph H H H ES+: 507

Таблица 7

151 R2 H H H ES+: 481
152 R2 H H H Продукт не выделялся
153 R2 6-Cl-3Py H H H Продукт не выделялся
154 R2 6-Cl-3Py H H 2-Me Продукт не выделялся
155 R2 6-Cl-3Py H H 4-Me Продукт не выделялся
156 R2 5,6-диCl-3Py H H H Продукт не выделялся
157 R2 2-Cl-4Py H H H ES+: 474
158 R2 Pyra H H H Продукт не выделялся
159 R2 2Thi H H H ES+: 445
160 R2 3Thi H H H Продукт не выделялся
161 R2 3,5-диF-Ph Me Me H Продукт не выделялся
162 R2 3,5-диF-Ph F F H Продукт не выделялся
163 R2 3,5-диF-Ph F H H FA: 493
164 R2 3,5-диF-Ph Cl H H Продукт не выделялся
165 R2 3,5-диF-Ph Me H H Продукт не выделялся
166 R2 3,5-диF-Ph O2N H H ES+: 520
167 R2 3,5-диOMe-Ph H H H FA: 499

Таблица 8

Номер справочного примера Способ получе-ния Структурная формула Физико-химические данные Номер справочного примера Способ получе-ния Структурная формула Физико-химические данные
3 R3 ES+: 160 181 R5 FA: 103
Соль: HCl
4 R4 Продукт не выделялся
Соль: HCl
182 R4 FA: 132
Соль: HCl
5 R5 ES+: 177
Соль: HCl
183 R5 FA: 119
Соль: HCl
6 R6 ES+: 140 184 R4 FA: 148
Соль: HCl
7 R7 FA: 242
Соль: HCl
185 R5 FA: 117
Соль: HCl
8 R8 EI: 324 186 R4 FA: 146
Соль: HCl
9 R9 FN: 233 187 R5 FA: 117
Соль: HCl
168 R9 FN: 253 188 R4 FA: 146
Соль: HCl
169 R7 FA: 261
Соль: HCl
189 R5 FA: 115
Соль: HCl
170 R9 Продукт не выделялся 190 R4 FA: 144
Соль: HCl
171 R5 FA: 115
Соль: HCl
191 R5 FA: 103
Соль: HCl
172 R5 FA: 101
Соль: HCl
192 R4 FA: 132
Соль: HCl

Таблица 9

173 R4 FA: 130
Соль: HCl
193 R5 FA: 157
Соль: HCl
174 R5 FA: 115
Соль: HCl
194 R4 FA: 186
Соль: HCl
175 R4 FA: 144
Соль: HCl
195 R5 FA: 139
Соль: HCl
176 R5 FA: 129
Соль: HCl
196 R4 FA: 168
Соль: HCl
177 R4 FA: 158
Соль: HCl
197 R5 FA: 143
Соль: HCl
178 R5 FA: 143
Соль: HCl
198 R4 ES-: 171
Соль: HCl
179 R4 N1: 1,35 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,76-2,39 (4H, м), 3,75-4,07 (2H, м), 4,42-4,60 (2H, м), 4,75 (1H, дд, J=8,8 Гц, 5,0 Гц), 11,42 (1H, ушир.)
Соль: HCl
180 R8 N1: 5,35 (2H, с), 7,32-7,68 (7H, м), 7,99-8,10 (1H, м)

Таблица 10

Таблица 11

Номер справочного примера Способ получения A Физико-химические данные
212 R1 3-Cl-4,5-диF-Ph ES+: 307
213 R1 3-F-5-Me-Ph ES+: 269
214 R1 6-Cl-3Py ES+: 272
215 R1 2,4,5-триF-Ph FA: 291
216 R1 2,3,4-триF-Ph ES+: 291
217 R1 5,6-диCl-3Py ES+: 306
218 R1 2-Cl-6-Me-4Py FA: 286
219 R1 2,5-диF-4-Cl-Ph ES+: 307
220 R1 2,4-диCl-5-F-Ph ES+: 323
221 R1 2-Cl-6-OMe-4Py FA: 302
222 R1 2,5-диCl-4Py FA: 306
223 R1 2,4-диF-3-Cl-Ph ES+: 307
224 R1 6-Cl-2Py FA: 272
225 R1 3-Cl-4-Me-Ph ES-: 283
226 R1 6-CN-3Py N1: 6,07 (1H, с), 7,20 (2H, м), 7,48 (2H, м), 8,10 (1H, д, J=8 Гц), 8,40 (1H, дд, J=8, 2 Гц), 9,17 (1H, с)
227 R1 3-F-4-Me-Ph ES+: 269
228 R1 2,6-диCl-5-F-3Py ES+: 324
229 R1 2-F-5-Cl-Ph ES+: 289
230 R1 2-Me-3-Cl-Ph ES+: 285
231 R1 2-Cl-3-F-4Py FA: 290
232 R1 2-Cl-3-Me-4Py FA: 286
233 R1 2,5-диF-Ph FA: 273
234 R1 2-Cl-4,5-диF-Ph FA: 307
235 R1 5-Cl-2Thi ES+: 277
236 R1 2-F-3-Cl-Ph ES+: 289

Таблица 12

Номер справочного примера Способ получения A R1a R1b R2 Физико-химические данные
237 R2 2-F-5-Cl-Ph H H H ES+: 493
238 R2 3-Cl-4,5-диF-Ph H H H ES+: 509
239 R2 3-Cl-4-Me-Ph H H H Продукт не выделялся
240 R2 3-F-5-Me-Ph H H H ES+: 471
241 R2 5,6-диCl-3Py H H H Продукт не выделялся
242 R2 3-F-Ph H H 4-iPr Продукт не выделялся
243 R2 2-Me-5-Cl-Ph H H H ES+: 487
244 R2 3-F-Ph H H H ES+: 457
245 R2 6-Cl-3Py H H H ES+: 474
246 R2 6-Cl-3Py H H 4-F ES+: 492
247 R2 2,4,5-триF-Ph H H H FA: 493
248 R2 2,3,4-триF-Ph H H H ES+: 493
249 R2 2-Cl-6-Me-4Py H H H ES+: 488
250 R2 3-F-Ph H H 4-F ES+: 475
251 R2 2,5-диF-4-Cl-Ph H H H ES+: 509
252 R2 2,4-диCl-5-F-Ph H H H ES-: 525
253 R2 Ph H H 4-F ES+: 457
254 R2 3-Me-Ph H H 4-F ES+: 471
255 R2 2-Cl-6-OMe-4Py H H H ES+: 504
256 R2 3,5-диF-Ph H H 4-F ES+: 493
257 R2 2,5-диCl-4Py H H 4-F FA: 528
258 R2 2,4-диF-3-Cl-Ph H H H ES+: 509
259 R2 2,5-диCl-4Py H H H FA: 507
260 R2 6-Cl-2Py H H 4-F FA: 492
261 R2 2,4-диCl-5-F-Ph H H 4-F FN: 541
262 R2 3-Cl-4-Me-Ph H H 4-F ES+: 505
263 R2 4-Cl-Ph H H 4-F FA: 491

Таблица 13

264 R2 6-CN-3Py H H H ES-: 463
265 R2 3,4-диMe-Ph H H 4-F FA: 485
266 R2 2,4,5-триF-Ph H H 4-F ES+: 511
267 R2 2,4-диCl-5-F-3Py H H H ES+: 528
268 R2 3-F-4-Me-Ph H H 4-F ES+: 489
269 R2 3,4,5-триF-Ph H H 4-F ES+: 511
270 R2 2-F-5-Cl-Ph H H 4-F ES+: 509
271 R2 2-Me-5-F-Ph H H 4-F ES+: 489
272 R2 2-Me-3-F-Ph H H 4-F ES+: 489
273 R2 2-Me-3-Cl-Ph H H 4-F ES+: 505
274 R2 2-Cl-5-F-Ph H H 4-F FN: 507
275 R2 3-F-5-Me-Ph H H 4-F FA: 489
276 R2 2-Cl-6-OMe-4Py H H 4-F ES+: 522
277 R2 2-Cl-4,5-диF-Ph H H 4-F Продукт не выделялся
278 R2 3-Cl-Ph H H 4-F FA: 491
279 R2 2-Cl-3-F-4Py H H H Продукт не выделялся
280 R2 2-Cl-3-Me-4Py H H 4-F FA: 506
281 R2 2,5-диF-4-Cl-Ph H H 4-F ES+: 527
282 R2 2,5-диF-Ph H H 4-F ES+: 493
283 R2 3-F-4-Me-Ph H H H ES+: 471
284 R2 2,5-диF-Ph H H H ES+: 475
285 R2 3-F-Ph H H 6-F Продукт не выделялся
286 R2 3-F-Ph H H 5-F ES+: 475
287 R2 3-Cl-4,5-диF-Ph H H 4-F ES+: 527
288 R2 3,4,5-триF-Ph H H H ES+: 493
289 R2 5-Cl-2Thi H H H ES+: 481
290 R2 5-Cl-2Thi H H 4-F FA: 497
291 R2 2,6-диCl-4Py H H H Продукт не выделялся
292 R2 3-F-Ph CO2Bn H H FA: 591
293 R2 3-CO2Me-Ph H H H ES+: 497
294 R2 3-F-4-Me-Ph H H 2-Me ES+: 485
295 R2 3-F-Ph H H 4-OMe FA: 487
296 R2 3-F-Ph H H 2-OMe FA: 487
297 R2 2-F-3-Cl-Ph H H H Продукт не выделялся

Таблица 14

Таблица 15

Таблица 16

Таблица 17

Таблица 18

Таблица 19

(1)

Номер примера Способ получения R3 Физико-химические данные
20 3 -NH(CH2)3OH FA: 496; N1: 1,47-1,59 (2H, м), 2,58-2,68 (2H, м), 3,34-3,42 (2H, м), 4,44 (1H, т, J=5,2 Гц), 6,88-6,98 (1H, м), 7,02-7,15 (3H, м), 7,24-7,36 (3H, м), 7,49-7,57 (3H, м), 7,66-7,79 (3H, м), 13,13 (2H, с)
21 3 (R)-NHCH2CH(Me)OH FA: 496; N1: 1,02 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,41-2,59 (2H, м), 3,53-3,67 (1H, м), 4,70 (1H, ушир), 6,87-7,82 (13H, м), 13,13 (2H, с)
22 2 -NHCH2C(Me)2OH FA: 510; N1: 1,06 (6H, с), 2,43-2,55 (2H, м), 4,41 (1H, с), 6,87-7,17 (4H, м), 7,22-7,38 (3H, м), 7,44-7,60 (3H, м), 7,67-7,81 (3H, м), 13,13 (2H, с)

(2)

Номер при-мера Способ получе-ния R3 Физико-химические данные Номер примера Способ получе-ния R3 Физико-химические данные
23 3 (S)-NHCH2CH(Me)OH FA: 496 48 3 -NH2 FA: 438
24 3 (R)-NHCH2CH(OH)CH2OH FA: 512 49 5 -NHAc FA: 480
25 3 (S)-NHCH2CH(OH)CH2OH FA: 512 50 5 -NHCOiPr FA: 508
26 3 -NHCH(Me)CH2OH FA: 496 51 4 -NH-(5-Cl-2Py) ES+: 549
27 1 -NH-C(=NH)-CH(OH)-Et FA: 523 52 4 -NH-(5-Me-2Py) FA: 529
28 1 -NH-C(=NH)-Pyra FA: 543 53 4 -NH-(4-Me-2Py) FA: 529
29 12 -NH-C(=NH)-Ac FA: 507 54 4 -NHNH-(2-Py) FA: 530
30 2 -N(OMe)-C(=NH)-NH2 FA: 510 55 4 -NH-(6-Cl-2Py) FA: 549
31 1 -NH-C(=NH)-CH(OH)-Me FA: 509 56 4 -NH-(4-Et-2Py) FA: 543
32 3 -NHCH2C(Me)2CH2OH FA: 524 57 3 -NH(CH2)2OH FA: 482
33 4 FA: 600 58 4 -NH-(2Py) ES+: 515
34 4 FA: 535 59 1 FA: 509
35 4 FA: 503 60 4 FA: 489

Таблица 20

Таблица 21

Номер примера Способ получения R3 Физико-химические данные
4 4 -NH-(2Py) FA: 533; N1: 6,74-6,95 (4H, м), 7,00-7,20 (1H, м), 7,25-7,37 (3H, м), 7,45-7,57 (1H, м), 7,62-8,07 (6H, м), 13,12 (2H, с)
5 5 -NHAc FA: 498; N1: 1,92 (3H, с), 6,85-7,04 (3H, м), 7,28-7,47 (3H, м), 7,62-7,82 (5H, м), 12,06 (1H, ушир.), 13,16 (2H, с)
12 12 -NH-C(=NH)-Ac FA: 525; N1: 2,35 (3H, с), 6,82-6,94 (3H, м), 7,26-7,40 (3H, м), 7,52-7,62 (1H, м), 7,70-7,81 (4H, м), 8,30 (1H, ушир.), 8,77 (1H, ушир.), 13,16 (2H, с)
15 15 FA: 525; N1: 2,32 (3H, с), 3,00 (3H, с), 3,11 (3H, с), 6,86-7,02 (3H, м), 7,25-7,36 (3H, м), 7,46-7,52 (1H, м), 7,56-7,62 (1H, м), 7,66-7,80 (3H, м), 13,12 (2H, ушир.)
72 3 FA: 526; N1: 2,77 (4H, т, J=4,4 Гц), 3,62 (4H, т, J=4,4 Гц), 6,92-7,02 (3H, м), 7,30-7,38 (2H, м), 7,40-7,48 (1H, м), 7,53-7,82 (5H, м), 13,17 (2H, с)
73 1 -NH-C(=NH)-Me FA: 497; N1: 2,02 (3H, с), 6,84-7,00 (3H, м), 7,25-7,37 (3H, м), 7,49-7,80 (5H, м), 8,07 (1H, ушир.), 8,50 (1H, ушир.), 13,13 (2H, с)
74 2 FA: 540; N1: 2,05 (3H, с), 6,84-6,97 (3H, м), 7,26-7,40 (3H, м), 7,53-7,80 (5H, м), 7,98 (1H, с), 8,97 (1H, с), 11,07 (1H, с), 13,13 (2H, с)
75 1 -NH-C(=NH)-2Py FA: 560; N1: 6,73-6,90 (3H, м), 7,25-7,40 (3H, м), 7,52-7,60 (1H, м), 7,64-7,85 (5H, м), 7,95-8,05 (1H, м), 8,07-8,15 (1H, м), 8,34 (1H, ушир.), 8,72 (1H, д, J=3,7 Гц), 9,03 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)
76 1 -NH-C(=NH)-OMe FA: 513; N1: 3,66 (3H, с), 6,79-7,00 (3H, м), 7,21-7,40 (4H, м), 7,47-7,58 (1H, м), 7,62-7,82 (4H, м), 8,28 (1H, ушир.), 13,15 (2H, с)
77 3 -NH(CH2)2OH FA: 500; N1: 2,65 (2H, дд, J=12,2 Гц, 5,9 Гц), 3,28-3,42 (2H, м), 4,69 (1H, ушир.), 6,90-7,00 (3H, м), 7,28-7,36 (2H, м), 7,38 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,54-7,80 (6H, м), 13,15 (2H, с)
78 3 FA: 530; N1: 2,65-2,83 (1H, м), 3,18-3,58 (4H, м), 4,67 (2H, ушир.), 6,82-7,02 (3H, м), 7,21-7,43 (3H, м), 7,45-7,83 (6H, м), 13,15 (2H, с)

Таблица 22

79 1 -N=C(NH2)-NH-Me FA: 512; N1: 2,64 (3H, д, J=4,4 Гц), 6,63 (2H, ушир.), 6,82-6,96 (3H, м), 7,02 (1H, ушир.), 7,22-7,37 (3H, м), 7,42-7,50 (1H, м), 7,52-7,60 (1H, м), 7,64 (1H, ушир.), 7,71-7,79 (2H, м), 13,11 (2H, с)
80 1 -NH-C(=NH)-cBu FA: 537; N1: 1,64-1,77 (1H, м), 1,78-1,92 (1H, м), 1,98-2,18 (4H, м), 3,10-3,20 (1H, м), 6,84-6,96 (3H, м), 7,26-7,36 (3H, м), 7,49-7,56 (1H, м), 7,62-7,80 (4H, м), 7,83 (1H, ушир.), 8,45 (1H, ушир.), 13,13 (2H, с)
81 1 -NH-C(=NH)-CH2SMe FA: 543; N1: 2,04 (3H, с), 3,18 (2H, с), 6,82-7,02 (3H, м), 7,25-7,42 (3H, м), 7,48-7,84 (5H, м), 8,03 (1H, ушир.), 8,64 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)
82 1 -NH-C(=NH)-C(Me)2OH FA: 541; N1: 1,25 (6H, с), 5,77 (1H, с), 6,84-6,98 (3H, м), 7,24-7,38 (3H, м), 7,47-7,64 (2H, м), 7,67-7,82 (3H, м), 8,02 (1H, ушир.), 8,10 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)
83 1 -NH-C(=NH)-CH(cPr)OH FA: 553; N1: 0,21-0,41 (4H, м), 0,95-1,09 (1H, м), 3,69 (1H, т, J=5,4 Гц), 5,79 (1H, д, J=5,4 Гц), 6,84-6,98 (3H, м), 7,26-7,38 (3H, м), 7,50-7,58 (1H, м), 7,60-7,67 (1H, м), 7,69-7,80 (3H, м), 8,01 (1H, ушир.), 8,17 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)
84 1 FA: 553; N1: 1,64-1,85 (2H, м), 1,98-2,12 (2H, м), 2,25-2,38 (2H, м), 6,32 (1H, с), 6,85-6,96 (3H, м), 7,27-7,38 (3H, м), 7,50-7,57 (1H, м), 7,62-7,68 (1H, м), 7,70-7,80 (3H, м), 7,94 (1H, ушир.), 8,01 (1H, ушир.), 13,13 (2H, с)
85 1 -NH-C(=NH)-CH2OH FA: 513; N1: 4,06 (2H, д, J=5,9 Гц), 5,86 (1H, т, J=5,9 Гц), 6,86-6,99 (3H, м), 7,28-7,38 (3H, м), 7,50-7,80 (5H, м), 8,18 (1H, ушир.), 8,33 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)
86 1 -NH-C(=NH)-CH(Me)OH FA: 527; N1: 1,21 (3H, д, J=6,6 Гц), 4,07-4,17 (1H, м), 5,85 (1H, д, J=4,9 Гц), 6,83-6,98 (3H, м), 7,26-7,38 (3H, м), 7,48-7,82 (5H, м), 8,06 (1H, ушир.), 8,16 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)
87 3 -NH(CH2)3OH FA: 514; N1: 1,46-1,58 (2H, м), 2,58-2,70 (2H, м), 3,26-3,45 (2H, м), 4,43 (1H, ушир.), 6,89-7,02 (3H, м), 7,27-7,42 (3H, м), 7,53-7,82 (6H, м), 13,15 (2H, с)
88 3 -NHCH2CH(Me)OH FA: 514; N1: 1,00 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,40-2,61 (2H, м), 3,50-3,68 (1H, м), 4,67 (1H, ушир.), 6,85-7,02 (3H, м), 7,25-7,43 (3H, м), 7,47-7,83 (6H, м), 13,15 (2H, с)
89 1 -N=C(NH2)2 FA: 498; N1: 6,70 (4H, ушир.), 6,82-6,98 (3H, м), 7,23-7,38 (3H, м), 7,43-7,88 (5H, м), 13,11 (2H, с)
90 1 -NH-C(=NH)-CH2OMe ES+: 527; N1: 3,32 (3H, с), 4,06 (2H, с), 6,85-6,99 (3H, м), 7,26-7,39 (3H, м), 7,49-7,82 (5H, м), 8,31 (1H, ушир.), 8,35 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)
91 1 -NH-C(=NH)-(2THF) FA: 553; N1: 1,68-1,88 (3H, м), 2,12-2,28 (1H, м), 3,70-3,82 (1H, м), 3,86-3,97 (1H, м), 4,31-4,42 (1H, м), 6,83-6,98 (3H, м), 7,26-7,37 (3H, м), 7,48-7,80 (5H, м), 8,12 (1H, ушир.), 8,28 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)

Таблица 23

92 4 FA: 539; N1: 6,77-6,93 (4H, м), 7,22-7,38 (4H, м), 7,45-7,85 (5H, м), 12,78 (1H, ушир.), 13,11 (2H, с)
93 3 -NHMe FA: 470; N1: 2,31 (3H, д, J=4,4 Гц), 6,91-7,03 (3H, м), 7,27-7,45 (3H, м), 7,46-7,82 (6H, м), 13,15 (2H, с)
94 1 -NH-C(=NH)-CH2CONH2 FA: 540; N1: 3,15 (2H, с), 6,82-6,97 (3H, м), 7,10 (1H, ушир.), 7,26-7,37 (3H, м), 7,41-7,82 (6H, м), 8,10 (1H, ушир.), 8,66 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)
95 1 FA: 527; N1: N1: 1,20 (3H, д, J=6,9 Гц), 4,06-4,17 (1H, м), 5,85 (1H, д, J=4,9 Гц), 6,86-6,98 (3H, м), 7,27-7,37 (3H, м), 7,50-7,57 (1H, м), 7,59-7,65 (1H, м), 7,67-7,80 (3H, м), 8,06 (1H, ушир.), 8,16 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)
96 16 FA: 569; N1: 1,31 (3H, д, J=7,2 Гц), 2,00 (3H, с), 4,94-5,05 (1H, м), 6,83-6,97 (3H, м), 7,26-7,38 (3H, м), 7,50-7,64 (2H, м), 7,65-7,81 (3H, м), 8,09 (1H, ушир.), 8,68 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)
97 10 -NH-C(=NNH2)-NH2 FA: 513; N1: 4,46 (2H, ушир.), 6,81-7,05 (5H, м), 7,22-7,37 (3H, м), 7,41-7,58 (2H, м), 7,60-7,67 (1H, м), 7,69-7,81 (2H, м), 8,43 (1H, ушир.), 13,11 (2H, с)

Таблица 24

Таблица 25

(3)

Номер при-мера Способ получе-ния R3 Физико-химические данные Номер примера Способ получе-ния R3 Физико-химические данные
141 1 -NH-C(=NH)-(3Fur) FA: 549 1 1 -NH-CH=NH FA: 483
142 1 -NH-C(=NH)-CH(iPr)OH FA: 555 2 2 -NHCH2CO2Et FA: 542
143 1 -NH-C(=NH)-CONH2 FA: 526 3 3 -NHCH2CN FA: 495
144 3 -NH-C(=NH)-(2Fur) FA: 549 6 6 -NHCONH-iPr FA: 541
145 1 -NH-C(=NH)-CH(Pr)OH FA: 555 7 7 -NHCONH2 ES+: 499
146 3 (S)-NHCH2CH(Me)OH FA: 514 8 8 -NHCH2CO2H FA: 514
147 3 (R)-NHCH2CH(OH)CH2OH FA: 530 178 14 Me FA: 455
148 3 (R)-NHCH2CH(Me)OH FA: 514 179 1 -NH-C(=NH)-Ph FA: 559
149 3 (S)-NHCH2CH(OH)CH2OH FA: 530 180 1 -NH-C(=NH)-iPr FA: 525
150 1 -NH-C(=NH)-CH(Ph)OH FA: 589 181 1 -NH-C(=NH)-cPr FA: 523

Таблица 26

151 1 -NH-C(=NH)-CH2CO2Et FA: 569 182 1 -NH-C(=NH)-tBu FA: 539
152 1 -NH-C(=NH)-CH2NH2 FA: 512 183 1 -NH-C(=NH)-Et FA: 511
153 3 -NH(CH2)2O(CH2)2OH FA: 544 184 3 -NH2 FA: 456
154 2 -NHCH(CO2Me)CH2OH FA: 558 185 1 -NH-C(=NH)-Pr FA: 525
155 6 -NHCH(CO2H)CH2OH FA: 544 186 4 -NH-(4Py) FA: 533
156 1 -NH-C(=NH)-CH2CH2OMe FA: 541 187 4 -NH-(3-Me-2Py) FA: 547
157 1 -NH-C(=NH)-CH2SO2Me FA: 575 188 11 -NH-(3-OH-2Py) FA: 549
158 3 -NHCH2C(Me)2CH2OH FA: 542 189 4 -NH-(6-Me-2Py) FA: 547
159 3 -NHCH(Me)CH2OH FA: 514 190 3 -OH FA: 457
160 1 -NH-C(=NH)-CH2CH2OH FA: 527 191 5 -NH-COiPr FA: 526
161 1 -NH-C(=NH)-(4THP) FA: 567 192 4 -NH-(3Py) FA: 533
162 1 -NH-C(=NH)-NH(CH2)2OH FA: 542 193 4 -NH-(3-OBn-2Py) FA: 639
163 3 -NH-C(=NH)-CH2OPh FA: 589 194 5 -NHCO2Et FA: 528
164 1 -NH-C(=NH)-CH(Et)OH FA: 541 195 3 -NH(CH2)2NH2 FA: 499
165 12 -NH-C(=NH)-CO-Et FA: 539 196 3 -NH(CH2)4OH FA: 528
166 12 -NH-C(=NH)-CO-Pr FA: 553 197 3 -NH(CH2)2OMe FA: 514
167 1 -N=C(NH2)-N(Me)2 FA: 526 198 3 -N[(CH2)2OH]2 FA: 544
168 1 -NH-C(=NH)-CO2Et FA: 555 199 3 -NHCH(CH2OH)2 FA: 530
169 8 -NH-C(=NH)-CO2H FN: 525 200 2 -NHCH2C(Me)2OH FA: 528
9 9 -NH-C(=NH)-CON(Me)2 FA: 554 201 12 -NHC(=NH)-CHO FN: 509
13 13 -NH-C(=NH)-CH2N(Me)2 FA: 540 202 3 -NHC(Me)2CH2OH FA: 528
16 16 -NH-C(=NH)-CH2OAc FA: 555 203 3 -NH-C(=NH)-CF3 ES+: 551
170 1 -NH-C(=NH)-CH2Cl FA: 531 14 14 -N(Me)2 FA: 484
171 1 -NH-C(=NH)-NHCONH2 FA: 541 204 4 -NH(CH2)2OAc FN: 540
172 1 -NH-C(=NH)-2Thi FA: 565 205 1 -NH-C(=NH)-3Py ES+: 560
173 3 -N(Me)-(CH2)2OH FA: 514 206 15 -N=CH-N(Me)2 FA: 511
174 2 -NH-CH2-(3-OH-Ph) FA: 562 207 2 -NHOMe FA: 486
175 3 (S)-NH(CH2)2CH(CO2Me)OH FA:572 208 2 -NHOH FA: 472
176 13 -NH-C(=NH)-CH(Me)-N3 FA: 552 209 1 -NH-C(=NH)-4Py FA: 560
177 16 -NH-C(=NH)-CH(Me)-OTs FA: 681 210 1 -NH-C(=NH)-Pyra FA: 561

Таблица 27

(1)

Номер примера Способ получения A Физико-химические данные
211 1 3-F-Ph N1: 1,25 (6H, с), 5,78 (1H, с), 6,85-6,94 (1H, м), 6,99-7,12 (3H, м), 7,24 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,27-7,35 (2H, м), 7,44-7,58 (2H, м), 7,68-7,78 (3H, м), 7,98 (1H, ушир.), 8,13 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с)
212 1 3-Me-Ph FA: 519; N1: 1,25 (6H, с), 2,12 (3H, с), 5,77 (1H, с), 6,82- 6,97 (2H, м), 7,00-7,23 (3H, м), 7,25-7,55 (4H, м), 7,66-7,79 (3H, м), 7,97 (1H, ушир.), 8,11 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с)
213 1 3-Cl-Ph FA: 539; N1: 1,26 (6H, с), 5,77 (1H, с), 7,00-7,35 (7H, м), 7,43-7,60 (2H, м), 7,67-7,79 (3H, м), 7,98 (1H, ушир.), 8,14 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с)

(2)

Номер при-мера Способ получения A Физико-химические данные Номер при-мера Способ получения A Физико-химические данные
214 1 2-Me-3-F-Ph FA: 537 228 1 4-Cl-Ph FA: 539
215 1 Ph FA: 505 229 1 4-Me-Ph FA: 519
216 1 1Naph ES+: 555 230 1 3,4,5-триF-Ph FA: 559
217 1 2-Cl-Ph ES+: 539 231 1 2,5-диF-Ph FA: 541
218 1 3-F-4-OMe-Ph FA: 553 232 1 2-Cl-4,5-диF-Ph FA: 575
219 1 FA: 573 233 1 6-Cl-3Py FA: 540
220 1 4-F-1Naph FA: 573 234 1 2-F-Ph FA: 523
221 1 2-Cl-5-F-Ph FA: 557 235 1 2-Me-Ph FA: 519
222 1 FA: 573 236 2 FA: 545
223 1 3,5-диOMe-Ph FA: 565 237 1 3-Cl-4Py FA: 540
224 1 4-F-Ph FA: 523 238 1 3-F-4-Me-Ph FA: 537
225 1 5,6-диCl-3Py FA: 574 239 1 5-F-2-OMe-Ph FN: 551
226 1 3-Cl-2-Me-Ph FA: 553 240 1 3-Cl-4-OMe-Ph FA: 569
227 1 5-Cl-2-OMe-Ph FA: 569

Таблица 28

(1)

Номер примера Способ получе-ния A Физико-химические данные
241 1 3,4-диMe-Ph FA: 489; N1: 1,99 (3H, с), 2,01 (3H, с), 2,02 (3H, с), 6,76-6,83 (1H, м), 6,99-7,06 (2H, м), 7,18 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,26-7,33 (2H, м), 7,37-7,43 (1H, м), 7,46-7,52 (1H, м), 7,62-7,67 (1H, м), 7,69-7,76 (2H, м), 8,09 (1H, ушир.), 8,47 (1H, ушир.), 13,08 (2H, с)
242 1 6-Cl-3Py ES+: 496; N1: 2,04 (3H, с), 7,13 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,38 (3H, м), 7,49-7,81 (6H, м), 8,15 (1H, ушир.), 8,22 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,56 (1H, ушир.), 13,20 (2H, с)
243 1 3-Br-Ph FA: 541; N1: 2,02 (3H, с), 6,99 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,22-7,43 (6H, м), 7,45-7,51 (1H, м), 7,53-7,60 (1H, м), 7,63-7,68 (1H, м), 7,72-7,79 (2H, м), 8,09 (1H, ушир.), 8,49 (1H, ушир.), 13,11 (2H, с)
244 1 3-CF3-Ph FA: 529; N1: 2,01 (3H, с), 7,16-7,36 (4H, м), 7,38-7,60 (5H, м), 7,62-7,66 (1H, м), 7,70-7,80 (2H, м), 8,08 (1H, ушир.), 8,49 (1H, ушир.), 13,15 (2H, с)
245 1 3-F-Ph FA: 479; N1: 2,01 (3H, с), 6,87-6,98 (1H, м), 6,99-7,15 (3H, м), 7,21-7,34 (3H, м), 7,45-7,58 (2H, м), 7,64-7,81 (3H, м), 8,09 (1H, ушир.), 8,50 (1H, ушир.), 13,11 (2H, с)
246 1 3,4,5-триF-Ph FA: 515; N1: 2,02 (3H, с), 7,06-7,20 (2H, м), 7,27-7,38 (3H, м), 7,48-7,67 (3H, м), 7,72-7,81 (2H, м), 8,08 (1H, ушир.), 8,52 (1H, ушир.), 13,16 (2H, с)

(2)

Номер примера Способ получе-ния A Физико-химические данные Номер примера Способ получе-ния A Физико-химические данные
19 19 4Py ES+: 462 273 1 2Thi FA: 467
247 1 4-F-1Naph FA: 529 274 1 3Thi FA: 467
248 1 2,3-диMe-Ph FA: 489 275 1 Ph FA: 461
249 1 2-CF3-Ph FA: 529 276 1 3-OMe-Ph FA: 491
250 1 4-CF3-Ph FA: 529 277 1 4-F-Ph FA: 479
251 1 3,4-диCl-Ph ES+: 529 278 1 3-OH-Ph FA: 477
252 1 3,5-диCl-Ph FA: 529 279 1 3-SO2NHCMeNH-Ph FA: 581
253 1 3,4-диF-Ph FA: 497 280 1 3-CN-Ph FA: 486
254 1 2,3-диF-Ph FA: 497 281 1 3-OPh-Ph FA: 553
255 1 2,5-диF-Ph FA: 497 282 1 3-OiPr-Ph FA: 519

Таблица 29

256 1 2,3-диCl-Ph FA: 529 283 1 3-OPr-Ph FA: 519
257 1 2,5-диCl-Ph FA: 529 284 1 3-OEt-Ph FA: 505
258 1 2-Cl-Ph ES+: 495 285 1 2-Me-5-F-Ph FA: 493
259 1 3-Cl-Ph FA: 495 286 1 2Naph FA: 511
260 1 2-F-Ph ES+: 479 287 1 2-Me-3-F-Ph FA: 493
261 1 3-Me-Ph ES+: 475 288 1 3,5-диMe-Ph FA: 489
262 1 2-OMe-Ph ES+: 491 289 1 2-Ph-Ph FA: 537
263 1 2-Cl-4Py ES+: 496 290 1 3-Ph-Ph FA: 537
264 11 3Py ES+: 462 291 1 Pyra FN: 461
265 1 FA: 529 292 1 FA: 529
266 1 FA: 503 293 2 FA: 501
267 1 2-Cl-4,5-диF-Ph FA: 531 294 1 3-F-4-OMe-Ph FA: 509
268 1 3-F-4-Me-Ph FA: 493 295 1 2-Cl-3-F-Ph FA: 513
269 1 5-Cl-2-OMe-Ph FA: 525 296 1 3-Cl-4-OMe-Ph FA: 525
270 1 3-Cl-5-F-Ph FA: 513 297 1 5-F-2-OMe-Ph FA: 509
271 1 5-Cl-2-Me-Ph FA: 509 298 1 3,5-диOMe-Ph FA: 521
272 1 3-SMe-Ph FA: 507 299 1 3-Ac-Ph FA: 503
531 1 2-Me-Ph FA: 475 322 1 5,6-диCl-3Py FA: 530

Таблица 30

(1)

Номер примера Способ получения A Физико-химические данные
300 1 1Naph FA: 541; N1: 1,20 (3H, д, J=6,4 Гц), 4,04-4,16 (1H, м), 5,87 (1H, д, J=5,2 Гц), 6,53-6,65 (1H, м), 7,05-7,60 (10H, м), 7,64-7,71 (1H, м), 7,73-7,83 (2H, м), 7,94 (1H, ушир.), 8,10-8,22 (2H, м), 13,26 (2H, с)
301 1 3-Me-Ph ES+: 505; N1: 1,21 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,11 (3H, с), 4,05-4,18 (1H, м), 5,85 (1H, д, J=4,8 Гц), 6,81-6,97 (2H, м), 7,00-7,56 (7H, м), 7,66-7,79 (3H, м), 8,02 (1H, ушир.), 8,17 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с)
302 1 3-F-Ph ES+: 509; N1: 1,21 (3H, д, J=6,6 Гц), 4,06-4,17 (1H, м), 5,86 (1H, д, J=5,3 Гц), 6,84-6,96 (1H, м), 6,99-7,12 (3H, м), 7,20-7,37 (3H, м), 7,45-7,61 (2H, м), 7,68-7,80 (3H, м), 8,03 (1H, ушир.), 8,18 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с)
303 1 3-Cl-Ph FA: 525; N1: 1,21 (3H, д, J=6,0 Гц), 4,07-4,18 (1H, м), 5,86 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,00-7,36 (7H, м), 7,42-7,62 (2H, м), 7,67-7,80 (3H, м), 8,03 (1H, ушир.), 8,19 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с)
304 1 3,4,5-триF-Ph FA: 545; N1: 1,20 (3H, д, J=6,4 Гц), 4,05-4,17 (1H, м), 5,85 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,08-7,20 (2H, м), 7,28-7,40 (3H, м), 7,51-7,59 (1H, м), 7,62-7,70 (2H, м), 7,72-7,82 (2H, м), 8,09 (1H, ушир.), 8,16 (1H, ушир.), 13,17 (2H, с)
305 1 2,5-диF-Ph FA: 527; N1: 1,23 (3H, д, J=6,8 Гц), 4,07-4,20 (1H, м), 5,87 (1H, д, J=4,8 Гц), 6,67-6,79 (1H, м), 6,84-7,08 (2H, м), 7,22-7,40 (3H, м), 7,46-7,66 (2H, м), 7,68-7,82 (3H, м), 8,04 (1H, ушир.), 8,20 (1H, ушир.), 13,22 (2H, с)

(2)

Номер при-мера Способ получения A Физико-химические данные Номер при-мера Способ получения A Физико-химические данные
306 1 Ph FA: 491 317 1 3,5-диOMe-Ph FA: 551
307 1 2-Me-5-F-Ph FA: 523 318 1 2-F-Ph FA: 509
308 1 3,4-диMe-Ph FA: 519 319 1 4-Me-Ph FA: 505
309 1 2Naph ES+: 541 320 1 4-Cl-Ph ES+: 525
310 1 2-Cl-Ph FA: 525 321 1 6-Cl-3Py FA: 526
311 1 2,3-диF-Ph FA: 527 323 1 2-Me-Ph FA: 505
312 1 4-F-Ph FA: 509 324 1 3-Cl-4Py FA: 526
313 1 3-Cl-4-OMe-Ph FA: 555 325 1 2-Cl-4,5-диF-Ph FA: 561
314 1 5,6-диCl-3Py FA: 560 326 1 2-Cl-5-F-Ph FA: 543

Таблица 31

315 1 3-F-4-Me-Ph FA: 523 327 1 5-Cl-2-OMe-Ph FA: 555
316 1 5-F-2-OMe-Ph FA: 539 328 1 3-Cl-2-Me-Ph FA: 539

Таблица 32

(1)

Номер примера Способ получения A R3 Физико-химические данные
329 1 3-F-Ph -NH-C(=NH)-iPr FA: 507; N1: 1,01 (6H, д, J=7,3 Гц), 2,45-2,55 (1H, м), 6,85-6,95 (1H, м), 6,99-7,13 (3H, м), 7,20-7,33 (3H, м), 7,42-7,60 (2H, м), 7,70-7,80 (3H, м), 7,85 (1H, ушир.), 8,57 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с)
330 1 4-OMe-Ph -NH-C(=NH)-Me FA: 491; N1: 1,99 (3H, с), 3,63 (3H, с), 6,52-6,65 (2H, м), 7,18-7,37 (3H, м), 7,43-7,56 (2H, м), 7,64-7,77 (3H, м), 8,14 (1H, ушир.), 8,50 (1H, ушир.), 13,06 (2H, с)
331 1 4-Cl-Ph -NH-C(=NH)-Me FA: 495; N1: 2,01 (3H, с), 7,05-7,11 (2H, м), 7,20-7,35 (5H, м), 7,44-7,50 (1H, м), 7,53-7,59 (1H, м), 7,65-7,79 (3H, м), 8,15 (1H, ушир.), 8,54 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с)
332 1 3-Cl-4-F-Ph -NH-C(=NH)-Me FA: 513; N1: 2,02 (3H, с), 6,97-7,10 (1H, м), 7,20-7,43 (5H, м), 7,45-7,81 (5H, м), 8,10 (1H, ушир.), 8,51 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)
333 1 4-Me-Ph -NH-C(=NH)-Me FA: 475; N1: 1,99 (3H, с), 2,12 (3H, с), 6,85 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,15-7,35 (5H, м), 7,43-7,55 (2H, м), 7,67-7,77 (3H, м), 8,15 (1H, ушир.), 8,52 (1H, ушир.), 13,09 (2H, с)
334 3 2,5-диF-Ph -NH(CH2)2OH FA: 500; N1: 2,61-2,74 (2H, м), 3,34-3,44 (2H, м), 4,71 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,72-6,84 (1H, м), 6,85-6,99 (1H, м), 7,00-7,14 (1H, м), 7,25-7,40 (3H, м), 7,46-7,66 (3H, м), 7,68-7,82 (3H, м), 13,22 (2H, с)
335 3 3,4,5-триF-Ph -NH(CH2)2OH FA: 518; N1: 2,60-2,72 (2H, м), 3,16-3,48 (2H, м), 4,71 (1H, ушир.), 7,14-7,46 (5H, м), 7,53-7,82 (6H, м), 13,17 (2H, с)

Таблица 33

336 1 1Naph -NH-C(=NH)-Me FA: 511; N1: 1,97 (3H, с), 6,60 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,07-7,20 (3H, м), 7,25-7,38 (3H, м), 7,40-7,57 (4H, м), 7,65-7,71 (1H, м), 7,75-7,82 (2H, м), 8,04 (1H, ушир.), 8,18 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,47 (1H, ушир.), 13,26 (2H, с)
337 1 3-F-Ph -N=C(NH2)2 ES+: 480; N1: 6,72 (4H, ушир.), 6,85-6,94 (1H, м), 6,99-7,12 (3H, м), 7,17-7,24 (1H, м), 7,27-7,35 (2H, м), 7,39-7,44 (1H, м), 7,47-7,53 (1H, м), 7,63-7,67 (1H, м), 7,72-7,79 (2H, м), 13,11 (2H, с)
338 16 3,5-диF-Ph ES+: 569; N1: 1,32 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,02 (3H, с), 4,96-5,08 (1H, м), 6,67-6,81 (1H, м), 6,86-7,09 (2H, м), 7,22-7,42 (3H, м), 7,48-7,64 (2H, м), 7,70-7,84 (3H, м), 8,09 (1H, ушир.), 8,70 (1H, ушир.), 13,22 (2H, с)
339 1 1Naph -N=C(NH2)2 FA: 512; N1: 6,45-6,56 (1H, м), 6,69 (4H, ушир.), 6,96 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,06-7,18 (2H, м), 7,20-7,60 (7H, м), 7,64-7,83 (3H, м), 8,16 (1H, д, J=8,8 Гц), 13,26 (2H, с)
340 16 3-Cl-Ph -NH(CH2)2OH FA: 567; N1: 1,31 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,01 (3H, с), 4,95-5,07 (1H, м), 7,00-7,38 (7H, м), 7,45-7,60 (2H, м), 7,65-7,80 (3H, м), 8,07 (1H, ушир.), 8,69 (1H, ушир.), 13,13 (2H, с)

(2)

Номер примера Способ получения A R3 Физико-химические данные
18 18 3-SO2Me-Ph -NH-C(=NH)-Me ES+: 539
341 3 Ph -NH2 FA: 420
342 3 3-Cl-Ph -NH2 FA: 454
343 1 Ph -N=C(NH2)2 FA: 462
344 1 Ph -NH-C(=NH)-iPr FA: 489
345 3 Ph -NH(CH2)2OH FA: 464
346 1 3-CF3-Ph -N=C(NH2)2 FA: 530
347 1 3-Br-Ph -N=C(NH2)2 ES+: 540
348 3 3,5-диF-Ph -NHOBn FA: 562
349 1 -NH-C(=NH)-iPr FA: 557
350 3 -NH2 ES+: 488
351 3 -NH(CH2)2OH FA: 532
352 3 2-Cl-Ph -NH(CH2)2OH FA: 498

Таблица 34

353 3 2-F-Ph -NH(CH2)2OH FA: 482
354 3 3-Cl-Ph -NH(CH2)2OH FA: 498
355 3 3-Me-Ph -NH(CH2)2OH ES+: 478
356 3 2-Me-3-F-Ph -NH(CH2)2OH FA: 496
357 3 -NH(CH2)2OH FA: 504
358 3 4-F-1Naph -NH(CH2)2OH FA: 532
359 1 3-Cl-Ph -NH-C(=NH)-CH(OH)-Et FA: 539
360 1 2,3-диMe-Ph -N=C(NH2)2 FA: 490
361 1 3,4-диMe-Ph -N=C(NH2)2 FA: 490
362 1 2-CF3-Ph -N=C(NH2)2 FA: 530
363 1 4-CF3-Ph -N=C(NH2)2 FA: 530
364 1 Ph FA: 491
365 1 3-Me-Ph FA: 505
366 1 Ph FA: 491
367 4 Ph -NH-(2-Py) FA: 497
368 4 2-Cl-Ph -NH-(2-Py) FA: 531
369 4 2-F-Ph -NH-(2-Py) FA: 515
370 1 3,4-диCl-Ph -N=C(NH2)2 FA: 530
371 1 3,5-диCl-Ph -N=C(NH2)2 FA: 530
372 1 3,4-диF-Ph -N=C(NH2)2 FA: 498
373 1 2,3-диF-Ph -N=C(NH2)2 FA: 498
374 1 2,3-диCl-Ph -N=C(NH2)2 FA: 530
375 1 2,5-диCl-Ph -N=C(NH2)2 FN: 528
376 1 2Naph -N=C(NH2)2 FA: 512
377 1 3-Me-Ph -NH-C(=NH)-CH(OH)-Me FA: 505
378 12 3-Me-Ph -NH-C(=NH)-Ac FA: 503
379 4 3-Cl-Ph -NH-(2Py) ES+: 531
380 1 2-Cl-Ph -NH-C(=NH)-iPr FA: 523
381 1 2-Cl-Ph -NH-C(=NH)-cPr FA: 521
382 1 2-F-Ph -NH-C(=NH)-iPr ES+: 507
383 1 2-OMe-Ph -NH-C(=NH)-iPr ES+: 519

Таблица 35

384 3 2-Cl-4,5-диF-Ph -NH(CH2)2OH FA: 534
385 3 2-Cl-4,5-диF-Ph -NH(CH2)3OH FA: 548
386 3 3-F-4-OMe-Ph -NH(CH2)2OH ES+: 512
387 3 3-F-4-OMe-Ph -NH(CH2)3OH FA: 526
388 1 3-F-4-Me-Ph -NH(CH2)2OH FA: 496
389 3 3-F-4-Me-Ph -NH(CH2)3OH FA: 510
390 3 2-Cl-3-F-Ph -NH(CH2)2OH FA: 516
391 3 3-Cl-5-F-Ph -NH(CH2)2OH FA: 516
392 3 2-Cl-5-F-Ph -NH(CH2)2OH FA: 516
393 3 2-Cl-5-F-Ph -NH(CH2)3OH FA: 530
394 3 5-F-2-OMe-Ph -NH(CH2)2OH FA: 512
395 3 5-F-2-OMe-Ph -NH(CH2)3OH FA: 526
396 3 5-Cl-2-OMe-Ph -NH(CH2)2OH FA: 528
397 3 5-Cl-2-OMe-Ph -NH(CH2)3OH FA: 542
398 3 3-Cl-4-OMe-Ph -NH(CH2)2OH FN: 526
399 3 3-Cl-4-OMe-Ph -NH(CH2)3OH FA: 540
400 3 3-Cl-2-Me-Ph -NH(CH2)2OH FA: 512
401 3 3-Cl-2-Me-Ph -NH(CH2)3OH FA: 526
402 1 3-Cl-Ph -NH-C(=NH)-(CH2)2OH FA: 525
403 3 3,5-диOMe-Ph -NH(CH2)2OH FA: 524
404 3 3,5-диOMe-Ph -NH(CH2)3OH FN: 536
405 3 3-SMe-Ph -NH(CH2)2OH FA: 510
406 3 3-Ac-Ph -NH(CH2)2OH FA: 506
407 3 3-Cl-Ph -NH(CH2)3OH FA: 512
408 3 2-F-Ph -NH(CH2)3OH ES+: 496

Таблица 36

Но-мер при-мера Способ полу-чения A R2 Физико-химические данные Номер примера Способ получе-ния A R2 Физико-химические данные
409 1 3-F-Ph 2-Me FA: 537 417 1 3-Me-Ph 4-Me ES+: 533
410 1 3-F-Ph 4-Me ES+: 537 418 1 3-Me-Ph 6-Me FA: 533
411 1 3-F-Ph 6-Me FA: 537 419 1 3-Me-Ph 2-Me FA: 533
412 1 3,4,5-триF-Ph 2-Me FA: 573 420 1 3,5-диF-Ph 4-Me ES+: 555
413 1 3-Cl-Ph 2-Me FA: 553 421 1 3,5-диF-Ph 6-Me FA: 555
414 1 3,5-диF-Ph 2-Me FA: 555 422 1 6-Cl-3-Py 2-Me FA: 554
415 1 3,4,5-триF-Ph 4-Me FA: 573 423 1 3-Cl-Ph 4-Me FA: 553
416 1 1Naph 4-Me FA: 569 424 1 3-F-Ph 4-Cl FA: 557

Таблица 37

Номер при-мера Способ полу-чения A R2 Физико-химические данные Номер примера Способ полу-чения A R2 Физико-химические данные
425 1 Ph 2-Me FA: 505 440 1 2,3-диF-Ph 2-Me FA: 541
426 1 3,4,5-триF-Ph 2-Me FA: 559 441 1 3,4-диMe-Ph 2-Me ES+: 533
427 1 3-Cl-Ph 2-Me FA: 539 442 1 2-Me-5-F-Ph 2-Me ES+: 537
428 1 3-F-Ph 4-Me FA: 523 443 1 3-Me-Ph 2-Me ES+: 519
429 1 3-F-Ph 6-Me FA: 523 444 1 3-Me-Ph 4-Me ES+: 519
430 1 3,5-диF-Ph 2-Me FA: 541 445 1 3,5-диF-Ph 4-Me ES+: 541
431 1 3-F-Ph 2-Me FA: 523 446 1 3,5-диF-Ph 6-Me FA: 541
432 1 3-F-Ph 2-Cl FA: 543 447 1 3-Me-Ph 6-Me FA: 519
433 1 3,5-диF-Ph 2-Cl FA: 561 448 1 6-Cl-3-Py 2-Me FA: 540
434 1 3-Me-Ph 2-Cl ES+: 539 449 1 2-Cl-Ph 2-Me FA: 539
435 1 2,5-диF-Ph 2-Me ES+: 541 450 1 4-Cl-Ph 2-Me FA: 539

Таблица 38

436 1 1Naph 2-Me FA: 555 451 1 3,4,5-триF-Ph 4-Me FA: 559
437 1 2Naph 2-Me FA: 555 452 1 6-Cl-3-Py 4-Me FA: 540
438 1 1Naph 4-Me FA: 555 453 1 3-Cl-Ph 4-Me FA: 539
439 1 3-F-Ph 4-Cl FA: 543

Таблица 39

Номер примера Способ получения A R2 R3 Физико-химические данные
454 3 3-F-Ph 2-Me -NH(CH2)2OH ES+: 496; N1: 2,51 (3H, с), 2,63-2,76 (2H, м), 3,38-3,46 (2H, м), 4,72 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,83-7,12 (5H, м), 7,20-7,37 (3H, м), 7,47-7,63 (2H, м), 7,71-7,81 (2H, м), 13,23 (2H, с)
455 3 3-Me-Ph 2-Me -NH(CH2)2OH ES+: 492
456 3 3-F-Ph 2-Me -NH(CH2)3OH FA: 510; N1: 1,52-1,64 (2H, м), 2,51 (3H, с), 2,64-2,75 (2H, м), 3,38-3,48 (2H, м), 4,46 (1H, т, J=4,8 Гц), 6,84-7,13 (5H, м), 7,20-7,37 (3H, м), 7,45-7,57 (2H, м), 7,71-7,82 (2H, м), 13,23 (2H, с)
457 3 3,5-диF-Ph 2-Me -NH(CH2)3OH FA: 528; N1: 1,50-1,66 (2H, м), 2,50 (3H, с), 2,64-2,84 (2H, м), 3,36-3,46 (2H, м), 4,46 (1H, т, J=5,0 Гц), 6,79- 6,94 (3H, м), 7,13 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,25-7,38 (3H, м), 7,50-7,64 (2H, м), 7,73-7,82 (2H, м), 13,25 (2H, с)
458 3 3-Cl-Ph 2-Me -NH(CH2)2OH FA: 512; N1: 2,62-2,82 (2H, м), 3,42 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,71 (1H, ушир.), 6,99-7,41 (8H, м), 7,46-7,65 (2H, м), 7,70-7,85 (2H, м), 13,23 (2H, с)
459 1 Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 475
460 1 3-Cl-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 509; N1: 1,97 (3H, с), 2,52 (3H, с), 6,96-7,25 (6H, м), 7,28-7,37 (2H, м), 7,56-7,64 (1H, м), 7,72-7,81 (2H, м), 8,04 (1H, ушир.), 8,44 (1H, ушир.), 13,19 (2H, с)
461 1 3-Me-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me ES+: 489
462 1 3,4,5-триF-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 529

Таблица 40

463 3 3,4,5-триF-Ph 2-Me -NH(CH2)2OH FA: 532
464 3 3-F-Ph 6-Me -NH(CH2)2OH FA: 496
465 3 3-F-Ph 6-Me -NH(CH2)3OH FA: 510
466 3 3,5-диF-Ph 6-Me -NH(CH2)2OH FA: 514
467 14 3,5-диF-Ph 4-Cl -N(Me)2 FA: 518; N1: 2,76 (6H, с), 6,94-7,12 (3H, м), 7,28-7,39 (2H, м), 7,47 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,54-7,62 (1H, м), 7,71-7,82 (2H, м), 7,85 (1H, д, J=1,5 Гц), 13,19 (2H, с)
468 14 3,5-диF-Ph 6-OMe -N(Me)2 FA: 514
469 1 3,5-диF-Ph 6-OMe -NH-C(=NH)-Me FA: 527; N1: 2,01 (3H, с), 3,73 (3H, с), 6,72-6,83 (3H, м), 6,90-7,00 (1H, м), 7,27-7,36 (2H, м), 7,41 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,52 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,4 Гц), 7,72-7,80 (2H, м), 7,99 (1H, ушир.), 8,44 (1H, ушир.), 13,17 (2H, с)
470 3 3,5-диF-Ph 2-Me -NH(CH2)2OH ES+: 514; N1: 2,49 (3H, с), 2,68-2,84 (2H, м), 3,37-3,45 (2H, м), 4,72 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,78-6,92 (3H, м), 7,08-7,16 (1H, м), 7,25-7,38 (3H, м), 7,52-7,60 (1H, м), 7,62-7,68 (1H, м), 7,73-7,82 (2H, м), 13,24 (2H, с)
471 3 3,5-диF-Ph 6-Me -NH(CH2)3OH FA: 528
472 1 3,5-диF-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 511; N1: 2,00 (3H, с), 2,51 (3H, с), 6,77-6,92 (3H, с), 7,05-7,14 (1H, м), 7,20-7,38 (3H, м), 7,62-7,69 (1H, м), 7,72-7,82 (2H, м), 8,00 (1H, ушир.), 8,45 (1H, ушир.), 13,21 (2H, с)
473 1 3-F-Ph 2-Cl -NH-C(=NH)-Me FA: 531
474 1 3-Me-Ph 2-Cl -NH-C(=NH)-Me ES+: 509
475 1 1Naph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 525; N1: 1,90 (3H, с), 2,45 (3H, ушир.), 6,28 (1H, ушир.), 6,94-7,19 (3H, м), 7,23-7,72 (7H, м), 7,75-7,85 (2H, м), 8,01 (2H, ушир.), 8,44 (1H, ушир.), 13,40 (2H, с)
476 1 2Naph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 525
477 1 2,5-диF-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me ES+: 511
478 1 2,3-диF-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me ES+: 511
479 1 2-Me-5-F-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 507
480 1 3,4-диMe-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me ES+: 503
481 1 3-F-Ph 4-Cl -NH-C(=NH)-Me FA: 513
482 1 3-F-Ph 4-F -NH-C(=NH)-Me FA: 497
483 2 3-F-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 493
484 2 3-F-Ph 4-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 493

Таблица 41

485 2 3-F-Ph 6-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 493
486 2 3-F-Ph 2-Cl -NH-C(=NH)-Me ES+: 513
487 1 3,5-диF-Ph 4-Me -NH-C(=NH)-Me ES+: 511
488 1 3-Me-Ph 4-Me -NH-C(=NH)-Me ES+: 489
489 1 3,5-диF-Ph 6-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 511
490 1 3-Me-Ph 6-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 489
491 1 4-Cl-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 509
492 1 2-Cl-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 509
493 1 6-Cl-3-Py 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 510
494 1 3,4,5-триF-Ph 4-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 529
495 1 3-Cl-Ph 4-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 509
496 3 3,5-диF-Ph 4-Me -NH-(CH2)2OH FA: 514
497 3 3,5-диF-Ph 4-Me -NH-(CH2)3OH FA: 528
498 3 3-F-Ph 4-Me -NH(CH2)2OH FA: 496
499 3 3-F-Ph 4-Me -NH(CH2)3OH FA: 510
500 3 3-F-Ph 4-Cl -NH-(CH2)2OH FA: 516
501 3 3-F-Ph 4-Cl -NH-(CH2)3OH FA: 530
502 3 3,5-диF-Ph 2-Me FA: 528
503 3 3-F-Ph 2-Me FA: 510; N1: 1,04 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,46-2,66 (2H, м), 3,54-3,71 (1H, м), 4,70 (1H, ушир.), 6,82-7,12 (5H, м), 7,19-7,37 (3H, м), 7,44-7,62 (2H, м), 7,72-7,80 (2H, м), 13,23 (2H, с)
504 3 3,5-диF-Ph 2-Me FA: 528
505 3 3-F-Ph 2-Me FA: 510
506 3 3-Me-Ph 2-Me -NH-(CH2)3OH FA: 506
507 14 3,5-диF-Ph FN: 493

Таблица 42

Номер при-мера Способ получения A R1a R1b Физико-химические данные
pos R3
17 17 3,5-диF-Ph H2N H 3 -NH-C(=NH)-Me FA: 512
508 3 3,5-диF-Ph H H 4 -NH2 FA: 456
509 1 3,5-диF-Ph Me Me 3 -N=C(NH2)2 FA: 526; N1: 2,33 (6H, с), 6,69 (4H, ушир.), 6,84-6,96 (3H, м), 7,27 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,44-7,57 (4H, м), 7,61-7,65 (1H, м), 12,97 (2H, с)
510 1 3-F-Ph F F 3 -N=C(NH2)2 FA: 516; N1: 6,70 (4H, ушир.), 6,84-6,94 (1H, м), 6,96-7,12 (3H, м), 7,14-7,24 (1H, м), 7,36-7,53 (2H, м), 7,60-7,78 (3H, м), 13,20 (2H, с)
511 1 3,5-диF-Ph F H 3 -N=C(NH2)2 FA: 516
512 1 3,5-диF-Ph Cl H 3 -N=C(NH2)2 FA: 532
513 1 3,5-диF-Ph Me H 3 -N=C(NH2)2 FA: 512
514 1 3-F-Ph F H 3 FA: 527
515 1 3,5-диF-Ph F H 3 ES+: 545
516 1 3,5-диF-Ph F H 3 FA: 559
517 1 3-F-Ph F H 3 FA: 541
518 1 3,5-диF-Ph F H 3 -NH-C(=NH)-Me FA: 515
519 1 3-F-Ph F H 3 -NH-C(=NH)-Me FA: 497
520 1 Ph Bn-S H 3 -NH-C(=NH)-Me FA: 583
521 1 3-F-Ph PhCO H 3 -NH-C(=NH)-Me FA: 583
522 1 3-F-Ph MeO MeO 3 -NH-C(=NH)-Me FA: 539

Таблица 43

523 1 3,5-диF-Ph O2N H 3 -NH-C(=NH)-Me FN: 540
524 3 3-F-Ph MeO MeO 3 -NH-(CH2)2OH FA: 542
525 3 3,5-диF-Ph O2N H 3 -NH-(CH2)2OH FA: 545
526 9 3,5-диF-Ph (4-(AcNH)-Ph)-CONH- H 3 -NH-C(=NH)-Me FA: 673
527 17 3,5-диF-Ph H2N H 3 -NH-(CH2)2OH FA: 515
528 1 3,5-диF-Ph H H 4 -NH-C(=NH)-Me ES+: 497
529 3 3,5-диF-Ph H H 4 -NH-(CH2)2OH FA: 500
530 3 3,5-диF-Ph H H 4 -NH-(CH2)3OH FA: 514

Таблица 44

Таблица 45

Таблица 46

Таблица 47

Номер при-мера Способ получения A Физико-химические данные Номер при-мера Способ получения A Физико-химические данные
586 1 3-CO2Me-Ph 519: FA 594 1 2-Me-5-Cl-Ph 509: FA
587 1 3-Cl-4,5-диF-Ph 531: FA 595 1 2,4,5-триF-Ph 515: FA
588 1 2,4-диCl-5-F-Ph 547: FA 596 1 2-Cl-6-Me-4Py 510: FA
589 1 2-F-3-Cl-Ph 513: FA 597 19 2-Me-4Py 476: FA
590 1 3-F-5-Me-Ph 493: FA 598 1 2-Cl-6-OMe-4Py 526: FA
591 1 2-F-5-Cl-Ph 513: FA 599 19 2-OMe-4Py 492: FA
592 1 3-Cl-4-Me-Ph 509: FA 600 1 2,5-диCl-4Py 530: FA
593 19 5-Cl-3Py 496: FA 601 1 2,5-диF-4-Cl-Ph 531: FA

Таблица 48

Таблица 49

Таблица 50

Таблица 51

Номер примера Способ получения A R2 Физико-химические данные
662 696 3-F-Ph 4-F 541: FA; N1: 1,25 (6H, с), 5,83 (1H, м), 6,94 (1H, м), 7,04 (1H, м), 7,10 (3H, м), 7,32 (2H, м), 7,56 (1H, м), 7,76 (3H, м), 8,12 (1H, м), 8,22 (1H, м), 13,14 (2H, м)
672 696 3,5-диF-Ph 4-F 559: FA; N1: 1,25 (6H, с), 5,82 (1H, с), 6,90-6,99 (3H, м), 7,15-7,20 (1H, м), 7,31-7,35 (2H, м), 7,60-7,64 (1H, м), 7,74-7,77 (3H, м), 8,15-8,17 (2H, м), 13,15 (2H, м)
677 696 2,4,5-триF-Ph 4-F 577: FA; N1: 1,27 (6H, с), 5,84 (1H, с), 7,05 (1H, м), 7,19 (1H, м), 7,31-7,39 (3H, м), 7,63 (1H, м), 7,78 (3H, 1), 8,16 (1H, м), 8,25 (1H, м), 13,23 (2H, м)
691 696 2,5-диF-Ph 4-F 559: FA; N1: 1,27 (6H, с), 5,83 (1H, м), 6,79 (1H, м), 6,95 (1H, м), 7,05 (1H, м), 7,13 (1H, м), 7,33 (2H, м), 7,60 (1H, м), 7,77 (3H, м), 8,13 (1H, м), 8,24 (1H, м), 13,21 (2H, м)
695 696 5-Cl-2Thi 4-F 563: FA; N1: 1,27 (6H, с), 3,40-3,48 (1H, м), 5,85 (1H, с), 6,71 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,84 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,19-7,34 (3H, м), 7,61-7,75 (3H, м), 7,99-8,04 (1H, м), 8,13 (1H, ушир.), 8,28 (1H, ушир.), 13,01 (2H, с)

Таблица 52

(2)

Номер
примера
Способ полу-чения A R2 Физико-химиче-ские данные Номер при-
мера
Способ полу-чения A R2 Физико-химиче-ские данные
663 1 3-F-Ph 6-F 541: FA 680 1 3-Cl-4-Me-Ph 4-F 571: FA
664 1 5-F 541: FA 681 1 2-Me-3-F-Ph 4-F 555: FA
665 1 4-iPr 565: FA 682 1 2-Me-3-Cl-Ph 4-F 571: FA
666 1 6-Cl-3Py 4-F 558: FA 683 1 3-F-4-Me-Ph 4-F 555: FA
667 1 2,5-диCl-4Py 4-F 592: FA 684 1 3,4,5-триF-Ph 4-F 577: FA
668 19 3-Cl-4Py 4-F 558: FA 685 1 2-F-5-Cl-Ph 4-F 575: FA
669 19 4Py 4-F 524: FA 686 1 2-Me-5-F-Ph 4-F 555: FA
670 1 Ph 4-F 523: FA 687 1 2-Cl-5-F-Ph 4-F 575: FA
671 1 3-Me-Ph 4-F 537: FA 688 1 3-F-5-Me-Ph 4-F 555: FA
673 1 2,4-диCl-5-F-
Ph
4-F 609: FA 689 532 4-F 581: ES+
674 1 2-Cl-6-OMe-
4Py
4-F 588: FA 690 1 2-Cl-3-Me-
4Py
4-F 572: FA
675 19 2-OMe-4Py 4-F 554: ES+ 692 1 2-Cl-4,5-диF-
Ph
4-F 593: FA
676 1 3-Cl-Ph 4-F 557: ES+ 693 1 2,5-диF-4-Cl-Ph 4-F 593: FA
678 1 4-Cl-Ph 4-F 557: FA 694 1 3-Cl-4,5-диF-
Ph
4-F 593: FA
679 1 3,4-диMe-Ph 4-F 551: FA

Таблица 53

(1)

Номер примера Способ получения A R2 Физико-химические данные
696 696 3-F-Ph 4-F 527: FA; N1: 1,20 (3H, м), 4,13 (1H, м), 5,92 (1H, м), 6,94-7,12 (5H, м), 7,32 (2H, м), 7,56 (1H, м), 7,73-7,78 (3H, м), 8,16 (1H, м), 8,29 (1H, м), 13,13 (2H, м)
704 696 3-Me-Ph 4-F 523: FA; N1: 1,20 (3H, м), 2,14 (3H, с), 4,12 (1H, м), 5,91 (1H, м), 6,90-7,08 (5H, м), 7,30 (2H, м), 7,48 (1H, м), 7,71-7,75 (3H, м), 8,14 (1H, м), 8,26 (1H, м), 13,13 (2H, м)
706 696 3,5-диF-Ph 4-F 545: FA; N1: 1,20 (3H, д, J=4,0 Гц), 4,11-4,13 (1H, м), 5,91 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,89-6,91 (2H, м), 6,97-7,02 (1H, м), 7,15-7,20 (1H, м), 7,31-7,34 (2H, м), 7,61-7,65 (1H, м), 7,73-7,77 (3H, м), 8,18 (1H, м), 8,24 (1H, м), 13,15 (2H, с)
711 696 3-Cl-Ph 4-F 543: FA; N1: 1,20 (3H, м), 4,13 (1H, м), 5,91 (1H, м), 7,07-7,24 (5H, м), 7,31 (2H, м), 7,55 (1H, м), 7,75 (3H, м), 8,15 (1H, м), 8,29 (1H, м), 13,13 (2H, м)
712 696 2,4,5-триF-Ph 4-F 563: FA; N1: 1,21 (3H, м), 4,13 (1H, м), 5,93 (1H, м), 7,05 (1H, м), 7,19 (1H, м), 7,28-7,37 (3H, м), 7,63 (1H, м), 7,75-7,78 (3H, м), 8,19 (1H, м), 8,31 (1H, м), 13,23 (2H, м)
717 696 3-F-4-Me-Ph 4-F 541: FA; N1: 1,19 (3H, м), 2,07 (3H, с), 4,12 (1H, м), 5,93 (1H, м), 6,93-7,01 (3H, м), 7,10 (1H, м), 7,31 (2H, м), 7,55 (1H, м), 7,72-7,78 (3H, м), 8,16 (1H, м), 8,29 (1H, м), 13,11 (2H, м)
726 696 2,5-диF-Ph 4-F 545: FA; N1: 1,22 (3H, м), 4,14 (1H, м), 5,93 (1H, м), 6,78 (1H, м), 6,97-7,13 (3H, м), 7,33 (2H, м), 7,59 (1H, м), 7,77 (3H, м), 8,16 (1H, м), 8,30 (1H, м), 13,21 (2H, м)
730 696 5-Cl-2Thi 4-F 549: FA; N1: 1,20 (3H, д, J=6,8 Гц), 4,10-4,18 (1H, м), 5,93 (1H, д, J=5,2 Гц), 6,72 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,84 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,19-7,33 (3H, м), 7,62-7,75 (3H, м), 8,00-8,04 (1H, м), 8,16 (1H, ушир.с), 8,37 (1H, ушир.с), 13,00 (2H, с)

Таблица 54

(2)

Номер при-мера Способ полу-чения A R2 Физико-химические данные Номер при-мера Способ полу-чения A R2 Физико-химические данные
697 1 3-F-Ph 6-F 527: FA 715 1 3-Cl-4-Me-Ph 4-F 557: FA
698 1 5-F 527: FA 716 1 2-Me-3-F-Ph 4-F 541: FA
699 1 4-iPr 551: FA 718 1 3,4,5-триF-Ph 4-F 563: FA
700 1 6-Cl-3Py 4-F 544: ES+ 719 1 2-F-5-Cl-Ph 4-F 561: FA
701 19 3Py 4-F 510: ES+ 720 1 2-Me-3-Cl-Ph 4-F 557: FA
702 1 2,5-диCl-4Py 4-F 578: FA 721 1 2-Me-5-F-Ph 4-F 541: FA
703 1 Ph 4-F 509: FA 722 1 2-Cl-5-F-Ph 4-F 559: FA
705 19 3-Cl-4Py 4-F 544: FA 723 1 3-F-5-Me-Ph 4-F 541: FA
707 1 2,4-диCl-5-F-Ph 4-F 595: FA 724 532 4-F 567: ES+
708 1 6-Cl-2Py 4-F 544: FA 725 1 2-Cl-3-Me-4Py 4-F 558: FA
709 1 2-Cl-6-OMe-4Py 4-F 574: FA 727 1 2-Cl-4,5-диF-Ph 4-F 579: FA
710 19 2-OMe-4Py 4-F 540: ES+ 728 1 2,5-диF-4-Cl-Ph 4-F 579: ES+
713 1 4-Cl-Ph 4-F 543: FA 729 1 3-Cl-4,5-диF-Ph 4-F 579: FA
714 1 3,4-диMe-Ph 4-F 537: FA

Таблица 55

Таблица 56

Таблица 57

Таблица 58

Таблица 59

Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3
88 3-F-4-Me-Ph 6-Me C2 124 2,5-диF-Ph 6-Me C3 160 2,4,5-триF-Ph H SM
89 3-F-4-Me-Ph 6-Me C3 125 2,5-диF-Ph 6-Me GN 161 2,4,5-триF-Ph H C3
90 3-F-4-Me-Ph 6-Me GN 126 2,5-диF-Ph 4-F C2 162 2,4,5-триF-Ph H GN
91 3-F-4-Me-Ph 4-F SM 127 2,5-диF-Ph 4-F C3 163 2,4,5-триF-Ph 2-Me RM
92 3-F-4-Me-Ph 4-F C2 128 2,5-диF-Ph 4-F GN 164 2,4,5-триF-Ph 2-Me SM
93 3-F-4-Me-Ph 4-F C3 129 2,5-диF-Ph 2-Cl RM 165 2,4,5-триF-Ph 2-Me DM
94 3-F-4-Me-Ph 4-F GN 130 2,5-диF-Ph 2-Cl SM 166 2,4,5-триF-Ph 2-Me C2
95 3-F-4-Me-Ph 2-Cl RM 131 2,5-диF-Ph 2-Cl DM 167 2,4,5-триF-Ph 2-Me C3
96 3-F-4-Me-Ph 2-Cl SM 132 2,5-диF-Ph 2-Cl C2 168 2,4,5-триF-Ph 2-Me GN
97 3-F-4-Me-Ph 2-Cl DM 133 2,5-диF-Ph 2-Cl C3 169 2,4,5-триF-Ph 4-Me RM
98 3-F-4-Me-Ph 2-Cl C2 134 2,5-диF-Ph 2-Cl GN 170 2,4,5-триF-Ph 4-Me SM
99 3-F-4-Me-Ph 2-Cl C3 135 2,5-диF-Ph 4-Cl RM 171 2,4,5-триF-Ph 4-Me DM
100 3-F-4-Me-Ph 2-Cl GN 136 2,5-диF-Ph 4-Cl SM 172 2,4,5-триF-Ph 4-Me C2
101 3-F-4-Me-Ph 4-Cl RM 137 2,5-диF-Ph 4-Cl DM 173 2,4,5-триF-Ph 4-Me C3
102 3-F-4-Me-Ph 4-Cl SM 138 2,5-диF-Ph 4-Cl C2 174 2,4,5-триF-Ph 4-Me GN
103 3-F-4-Me-Ph 4-Cl DM 139 2,5-диF-Ph 4-Cl C3 175 2,4,5-триF-Ph 6-Me RM
104 3-F-4-Me-Ph 4-Cl C2 140 2,5-диF-Ph 4-Cl GN 176 2,4,5-триF-Ph 6-Me SM
105 3-F-4-Me-Ph 4-Cl C3 141 3,5-диF-Ph 2-Me SM 177 2,4,5-триF-Ph 6-Me DM
106 3-F-4-Me-Ph 4-Cl GN 142 3,5-диF-Ph 2-Me GN 178 2,4,5-триF-Ph 6-Me C2
107 2,5-диF-Ph H SM 143 3,5-диF-Ph 4-Me SM 179 2,4,5-триF-Ph 6-Me C3
108 2,5-диF-Ph H GN 144 3,5-диF-Ph 4-Me GN 180 2,4,5-триF-Ph 6-Me GN
109 2,5-диF-Ph 2-Me SM 145 3,5-диF-Ph 6-Me SM 181 2,4,5-триF-Ph 4-F C2
110 2,5-диF-Ph 2-Me DM 146 3,5-диF-Ph 6-Me GN 182 2,4,5-триF-Ph 4-F C3
111 2,5-диF-Ph 2-Me C2 147 3,5-диF-Ph 4-F C3 183 2,4,5-триF-Ph 4-F GN
112 2,5-диF-Ph 2-Me C3 148 3,5-диF-Ph 4-F GN 184 2,4,5-триF-Ph 2-Cl RM
113 2,5-диF-Ph 2-Me GN 149 3,5-диF-Ph 2-Cl SM 185 2,4,5-триF-Ph 2-Cl SM
114 2,5-диF-Ph 4-Me RM 150 3,5-диF-Ph 2-Cl DM 186 2,4,5-триF-Ph 2-Cl DM
115 2,5-диF-Ph 4-Me SM 151 3,5-диF-Ph 2-Cl C2 187 2,4,5-триF-Ph 2-Cl C2
116 2,5-диF-Ph 4-Me DM 152 3,5-диF-Ph 2-Cl C3 188 2,4,5-триF-Ph 2-Cl C3
117 2,5-диF-Ph 4-Me C2 153 3,5-диF-Ph 2-Cl GN 189 2,4,5-триF-Ph 2-Cl GN
118 2,5-диF-Ph 4-Me C3 154 3,5-диF-Ph 4-Cl RM 190 2,4,5-триF-Ph 4-Cl RM
119 2,5-диF-Ph 4-Me GN 155 3,5-диF-Ph 4-Cl SM 191 2,4,5-триF-Ph 4-Cl SM
120 2,5-диF-Ph 6-Me RM 156 3,5-диF-Ph 4-Cl DM 192 2,4,5-триF-Ph 4-Cl DM
121 2,5-диF-Ph 6-Me SM 157 3,5-диF-Ph 4-Cl C2 193 2,4,5-триF-Ph 4-Cl C2
122 2,5-диF-Ph 6-Me DM 158 3,5-диF-Ph 4-Cl C3 194 2,4,5-триF-Ph 4-Cl C3
123 2,5-диF-Ph 6-Me C2 159 3,5-диF-Ph 4-Cl GN 195 2,4,5-триF-Ph 4-Cl GN

Таблица 60

Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3
196 4-F-2Thi H RM 232 4-F-2Thi 4-Cl RM 268 5-F-2Thi 2-Cl RM
197 4-F-2Thi H SM 233 4-F-2Thi 4-Cl SM 269 5-F-2Thi 2-Cl SM
198 4-F-2Thi H DM 234 4-F-2Thi 4-Cl DM 270 5-F-2Thi 2-Cl DM
199 4-F-2Thi H C2 235 4-F-2Thi 4-Cl C2 271 5-F-2Thi 2-Cl C2
200 4-F-2Thi H C3 236 4-F-2Thi 4-Cl C3 272 5-F-2Thi 2-Cl C3
201 4-F-2Thi H GN 237 4-F-2Thi 4-Cl GN 273 5-F-2Thi 2-Cl GN
202 4-F-2Thi 2-Me RM 238 5-F-2Thi H RM 274 5-F-2Thi 4-Cl RM
203 4-F-2Thi 2-Me SM 239 5-F-2Thi H SM 275 5-F-2Thi 4-Cl SM
204 4-F-2Thi 2-Me DM 240 5-F-2Thi H DM 276 5-F-2Thi 4-Cl DM
205 4-F-2Thi 2-Me C2 241 5-F-2Thi H C2 277 5-F-2Thi 4-Cl C2
206 4-F-2Thi 2-Me C3 242 5-F-2Thi H C3 278 5-F-2Thi 4-Cl C3
207 4-F-2Thi 2-Me GN 243 5-F-2Thi H GN 279 5-F-2Thi 4-Cl GN
208 4-F-2Thi 4-Me RM 244 5-F-2Thi 2-Me RM 280 5-Cl-2Thi H SM
209 4-F-2Thi 4-Me SM 245 5-F-2Thi 2-Me SM 281 5-Cl-2Thi H C2
210 4-F-2Thi 4-Me DM 246 5-F-2Thi 2-Me DM 282 5-Cl-2Thi H C3
211 4-F-2Thi 4-Me C2 247 5-F-2Thi 2-Me C2 283 5-Cl-2Thi H GN
212 4-F-2Thi 4-Me C3 248 5-F-2Thi 2-Me C3 284 5-Cl-2Thi 2-Me RM
213 4-F-2Thi 4-Me GN 249 5-F-2Thi 2-Me GN 285 5-Cl-2Thi 2-Me SM
214 4-F-2Thi 6-Me RM 250 5-F-2Thi 4-Me RM 286 5-Cl-2Thi 2-Me DM
215 4-F-2Thi 6-Me SM 251 5-F-2Thi 4-Me SM 287 5-Cl-2Thi 2-Me C2
216 4-F-2Thi 6-Me DM 252 5-F-2Thi 4-Me DM 288 5-Cl-2Thi 2-Me C3
217 4-F-2Thi 6-Me C2 253 5-F-2Thi 4-Me C2 289 5-Cl-2Thi 2-Me GN
218 4-F-2Thi 6-Me C3 254 5-F-2Thi 4-Me C3 290 5-Cl-2Thi 4-Me RM
219 4-F-2Thi 6-Me GN 255 5-F-2Thi 4-Me GN 291 5-Cl-2Thi 4-Me SM
220 4-F-2Thi 4-F RM 256 5-F-2Thi 6-Me RM 292 5-Cl-2Thi 4-Me DM
221 4-F-2Thi 4-F SM 257 5-F-2Thi 6-Me SM 293 5-Cl-2Thi 4-Me C2
222 4-F-2Thi 4-F DM 258 5-F-2Thi 6-Me DM 294 5-Cl-2Thi 4-Me C3
223 4-F-2Thi 4-F C2 259 5-F-2Thi 6-Me C2 295 5-Cl-2Thi 4-Me GN
224 4-F-2Thi 4-F C3 260 5-F-2Thi 6-Me C3 296 5-Cl-2Thi 6-Me RM
225 4-F-2Thi 4-F GN 261 5-F-2Thi 6-Me GN 297 5-Cl-2Thi 6-Me SM
226 4-F-2Thi 2-Cl RM 262 5-F-2Thi 4-F RM 298 5-Cl-2Thi 6-Me DM
227 4-F-2Thi 2-Cl SM 263 5-F-2Thi 4-F SM 299 5-Cl-2Thi 6-Me C2
228 4-F-2Thi 2-Cl DM 264 5-F-2Thi 4-F DM 300 5-Cl-2Thi 6-Me C3
229 4-F-2Thi 2-Cl C2 265 5-F-2Thi 4-F C2 301 5-Cl-2Thi 6-Me GN
230 4-F-2Thi 2-Cl C3 266 5-F-2Thi 4-F C3 302 5-Cl-2Thi 4-F SM
231 4-F-2Thi 2-Cl GN 267 5-F-2Thi 4-F GN 303 5-Cl-2Thi 4-F C2

Таблица 61

Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3
304 5-Cl-2Thi 4-F C3 309 5-Cl-2Thi 2-Cl C2 314 5-Cl-2Thi 4-Cl DM
305 5-Cl-2Thi 4-F GN 310 5-Cl-2Thi 2-Cl C3 315 5-Cl-2Thi 4-Cl C2
306 5-Cl-2Thi 2-Cl RM 311 5-Cl-2Thi 2-Cl GN 316 5-Cl-2Thi 4-Cl C3
307 5-Cl-2Thi 2-Cl SM 312 5-Cl-2Thi 4-Cl RM 317 5-Cl-2Thi 4-Cl GN
308 5-Cl-2Thi 2-Cl DM 313 5-Cl-2Thi 4-Cl SM

Таблица 62

Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3
318 3-F-Ph H C3 340 3-Me-Ph H DM 362 2,5-диF-Ph H RM
319 3-F-Ph H GN 341 3-Me-Ph H C2 363 2,5-диF-Ph H SM
320 3-F-Ph Me RM 342 3-Me-Ph H C3 364 2,5-диF-Ph H DM
321 3-F-Ph Me SM 343 3-Me-Ph H GN 365 2,5-диF-Ph H C2
322 3-F-Ph Me DM 344 3-Me-Ph Me RM 366 2,5-диF-Ph H C3
323 3-F-Ph Me C2 345 3-Me-Ph Me SM 367 2,5-диF-Ph H GN
324 3-F-Ph Me C3 346 3-Me-Ph Me DM 368 2,5-диF-Ph Me RM
325 3-F-Ph Me GN 347 3-Me-Ph Me C2 369 2,5-диF-Ph Me SM
326 3-Cl-Ph H RM 348 3-Me-Ph Me C3 370 2,5-диF-Ph Me DM
327 3-Cl-Ph H SM 349 3-Me-Ph Me GN 371 2,5-диF-Ph Me C2
328 3-Cl-Ph H DM 350 3-F-4-Me-Ph H RM 372 2,5-диF-Ph Me C3
329 3-Cl-Ph H C2 351 3-F-4-Me-Ph H SM 373 2,5-диF-Ph Me GN
330 3-Cl-Ph H C3 352 3-F-4-Me-Ph H DM 374 3,5-диF-Ph H RM
331 3-Cl-Ph H GN 353 3-F-4-Me-Ph H C2 375 3,5-диF-Ph H SM
332 3-Cl-Ph Me RM 354 3-F-4-Me-Ph H C3 376 3,5-диF-Ph H DM
333 3-Cl-Ph Me SM 355 3-F-4-Me-Ph H GN 377 3,5-диF-Ph H C2
334 3-Cl-Ph Me DM 356 3-F-4-Me-Ph Me RM 378 3,5-диF-Ph H C3
335 3-Cl-Ph Me C2 357 3-F-4-Me-Ph Me SM 379 3,5-диF-Ph H GN
336 3-Cl-Ph Me C3 358 3-F-4-Me-Ph Me DM 380 3,5-диF-Ph Me RM
337 3-Cl-Ph Me GN 359 3-F-4-Me-Ph Me C2 381 3,5-диF-Ph Me SM
338 3-Me-Ph H RM 360 3-F-4-Me-Ph Me C3 382 3,5-диF-Ph Me DM
339 3-Me-Ph H SM 361 3-F-4-Me-Ph Me GN 383 3,5-диF-Ph Me C2

Таблица 63

Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3
384 3,5-диF-Ph Me C3 400 4-F-2Thi H DM 416 5-F-2Thi Me RM
385 3,5-диF-Ph Me GN 401 4-F-2Thi H C2 417 5-F-2Thi Me SM
386 2,4,5-триF-Ph H RM 402 4-F-2Thi H C3 418 5-F-2Thi Me DM
387 2,4,5-триF-Ph H SM 403 4-F-2Thi H GN 419 5-F-2Thi Me C2
388 2,4,5-триF-Ph H DM 404 4-F-2Thi Me RM 420 5-F-2Thi Me C3
389 2,4,5-триF-Ph H C2 405 4-F-2Thi Me SM 421 5-F-2Thi Me GN
390 2,4,5-триF-Ph H C3 406 4-F-2Thi Me DM 422 5-Cl-2Thi H DM
391 2,4,5-триF-Ph H GN 407 4-F-2Thi Me C2 423 5-Cl-2Thi H C2
392 2,4,5-триF-Ph Me RM 408 4-F-2Thi Me C3 424 5-Cl-2Thi H C3
393 2,4,5-триF-Ph Me SM 409 4-F-2Thi Me GN 425 5-Cl-2Thi H GN
394 2,4,5-триF-Ph Me DM 410 5-F-2Thi H RM 426 5-Cl-2Thi Me RM
395 2,4,5-триF-Ph Me C2 411 5-F-2Thi H SM 427 5-Cl-2Thi Me SM
396 2,4,5-триF-Ph Me C3 412 5-F-2Thi H DM 428 5-Cl-2Thi Me DM
397 2,4,5-триF-Ph Me GN 413 5-F-2Thi H C2 429 5-Cl-2Thi Me C2
398 4-F-2Thi H RM 414 5-F-2Thi H C3 430 5-Cl-2Thi Me C3
399 4-F-2Thi H SM 415 5-F-2Thi H GN 431 5-Cl-2Thi Me GN

Таблица 64

Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3
432 3-F-Ph H RM 443 3-F-Ph Me GN 454 3-Cl-Ph Me C3
433 3-F-Ph H SM 444 3-Cl-Ph H RM 455 3-Cl-Ph Me GN
434 3-F-Ph H DM 445 3-Cl-Ph H SM 456 3-Me-Ph H RM
435 3-F-Ph H C2 446 3-Cl-Ph H DM 457 3-Me-Ph H SM
436 3-F-Ph H C3 447 3-Cl-Ph H C2 458 3-Me-Ph H DM
437 3-F-Ph H GN 448 3-Cl-Ph H C3 459 3-Me-Ph H C2
438 3-F-Ph Me RM 449 3-Cl-Ph H GN 460 3-Me-Ph H C3
439 3-F-Ph Me SM 450 3-Cl-Ph Me RM 461 3-Me-Ph H GN
440 3-F-Ph Me DM 451 3-Cl-Ph Me SM 462 3-Me-Ph Me RM
441 3-F-Ph Me C2 452 3-Cl-Ph Me DM 463 3-Me-Ph Me SM
442 3-F-Ph Me C3 453 3-Cl-Ph Me C2 464 3-Me-Ph Me DM

Таблица 65

Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3
465 3-Me-Ph Me C2 494 3,5-диF-Ph H DM 523 4-F-2Thi Me SM
466 3-Me-Ph Me C3 495 3,5-диF-Ph H C2 524 4-F-2Thi Me DM
467 3-Me-Ph Me GN 496 3,5-диF-Ph H C3 525 4-F-2Thi Me C2
468 3-F-4-Me-Ph H RM 497 3,5-диF-Ph H GN 526 4-F-2Thi Me C3
469 3-F-4-Me-Ph H SM 498 3,5-диF-Ph Me RM 527 4-F-2Thi Me GN
470 3-F-4-Me-Ph H DM 499 3,5-диF-Ph Me SM 528 5-F-2Thi H RM
471 3-F-4-Me-Ph H C2 500 3,5-диF-Ph Me DM 529 5-F-2Thi H SM
472 3-F-4-Me-Ph H C3 501 3,5-диF-Ph Me C2 530 5-F-2Thi H DM
473 3-F-4-Me-Ph H GN 502 3,5-диF-Ph Me C3 531 5-F-2Thi H C2
474 3-F-4-Me-Ph Me RM 503 3,5-диF-Ph Me GN 532 5-F-2Thi H C3
475 3-F-4-Me-Ph Me SM 504 2,4,5-триF-Ph H RM 533 5-F-2Thi H GN
476 3-F-4-Me-Ph Me DM 505 2,4,5-триF-Ph H SM 534 5-F-2Thi Me RM
477 3-F-4-Me-Ph Me C2 506 2,4,5-триF-Ph H DM 535 5-F-2Thi Me SM
478 3-F-4-Me-Ph Me C3 507 2,4,5-триF-Ph H C2 536 5-F-2Thi Me DM
479 3-F-4-Me-Ph Me GN 508 2,4,5-триF-Ph H C3 537 5-F-2Thi Me C2
480 2,5-диF-Ph H RM 509 2,4,5-триF-Ph H GN 538 5-F-2Thi Me C3
481 2,5-диF-Ph H SM 510 2,4,5-триF-Ph Me RM 539 5-F-2Thi Me GN
482 2,5-диF-Ph H DM 511 2,4,5-триF-Ph Me SM 540 5-Cl-2Thi H RM
483 2,5-диF-Ph H C2 512 2,4,5-триF-Ph Me DM 541 5-Cl-2Thi H SM
484 2,5-диF-Ph H C3 513 2,4,5-триF-Ph Me C2 542 5-Cl-2Thi H DM
485 2,5-диF-Ph H GN 514 2,4,5-триF-Ph Me C3 543 5-Cl-2Thi H C2
486 2,5-диF-Ph Me RM 515 2,4,5-триF-Ph Me GN 544 5-Cl-2Thi H C3
487 2,5-диF-Ph Me SM 516 4-F-2Thi H RM 545 5-Cl-2Thi H GN
488 2,5-диF-Ph Me DM 517 4-F-2Thi H SM 546 5-Cl-2Thi Me RM
489 2,5-диF-Ph Me C2 518 4-F-2Thi H DM 547 5-Cl-2Thi Me SM
490 2,5-диF-Ph Me C3 519 4-F-2Thi H C2 548 5-Cl-2Thi Me DM
491 2,5-диF-Ph Me GN 520 4-F-2Thi H C3 549 5-Cl-2Thi Me C2
492 3,5-диF-Ph H RM 521 4-F-2Thi H GN 550 5-Cl-2Thi Me C3
493 3,5-диF-Ph H SM 522 4-F-2Thi Me RM 551 5-Cl-2Thi Me GN

Таблица 66

Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3
552 3-F-Ph H RM 582 3-Me-Ph Cl RM 612 3,5-диF-Ph H RM
553 3-F-Ph H SM 583 3-Me-Ph Cl SM 613 3,5-диF-Ph H SM
554 3-F-Ph H DM 584 3-Me-Ph Cl DM 614 3,5-диF-Ph H DM
555 3-F-Ph H C2 585 3-Me-Ph Cl C2 615 3,5-диF-Ph H C2
556 3-F-Ph H C3 586 3-Me-Ph Cl C3 616 3,5-диF-Ph H C3
557 3-F-Ph H GN 587 3-Me-Ph Cl GN 617 3,5-диF-Ph H GN
558 3-F-Ph Cl RM 588 3-F-4-Me-Ph H RM 618 3,5-диF-Ph Cl RM
559 3-F-Ph Cl SM 589 3-F-4-Me-Ph H SM 619 3,5-диF-Ph Cl SM
560 3-F-Ph Cl DM 590 3-F-4-Me-Ph H DM 620 3,5-диF-Ph Cl DM
561 3-F-Ph Cl C2 591 3-F-4-Me-Ph H C2 621 3,5-диF-Ph Cl C2
562 3-F-Ph Cl C3 592 3-F-4-Me-Ph H C3 622 3,5-диF-Ph Cl C3
563 3-F-Ph Cl GN 593 3-F-4-Me-Ph H GN 623 3,5-диF-Ph Cl GN
564 3-Cl-Ph H RM 594 3-F-4-Me-Ph Cl RM 624 2,4,5-триF-Ph H RM
565 3-Cl-Ph H SM 595 3-F-4-Me-Ph Cl SM 625 2,4,5-триF-Ph H SM
566 3-Cl-Ph H DM 596 3-F-4-Me-Ph Cl DM 626 2,4,5-триF-Ph H DM
567 3-Cl-Ph H C2 597 3-F-4-Me-Ph Cl C2 627 2,4,5-триF-Ph H C2
568 3-Cl-Ph H C3 598 3-F-4-Me-Ph Cl C3 628 2,4,5-триF-Ph H C3
569 3-Cl-Ph H GN 599 3-F-4-Me-Ph Cl GN 629 2,4,5-триF-Ph H GN
570 3-Cl-Ph Cl RM 600 2,5-диF-Ph H RM 630 2,4,5-триF-Ph Cl RM
571 3-Cl-Ph Cl SM 601 2,5-диF-Ph H SM 631 2,4,5-триF-Ph Cl SM
572 3-Cl-Ph Cl DM 602 2,5-диF-Ph H DM 632 2,4,5-триF-Ph Cl DM
573 3-Cl-Ph Cl C2 603 2,5-диF-Ph H C2 633 2,4,5-триF-Ph Cl C2
574 3-Cl-Ph Cl C3 604 2,5-диF-Ph H C3 634 2,4,5-триF-Ph Cl C3
575 3-Cl-Ph Cl GN 605 2,5-диF-Ph H GN 635 2,4,5-триF-Ph Cl GN
576 3-Me-Ph H RM 606 2,5-диF-Ph Cl RM 636 4-F-2Thi H RM
577 3-Me-Ph H SM 607 2,5-диF-Ph Cl SM 637 4-F-2Thi H SM
578 3-Me-Ph H DM 608 2,5-диF-Ph Cl DM 638 4-F-2Thi H DM
579 3-Me-Ph H C2 609 2,5-диF-Ph Cl C2 639 4-F-2Thi H C2
580 3-Me-Ph H C3 610 2,5-диF-Ph Cl C3 640 4-F-2Thi H C3
581 3-Me-Ph H GN 611 2,5-диF-Ph Cl GN 641 4-F-2Thi H GN

Таблица 67

Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3
642 4-F-2Thi Cl RM 652 5-F-2Thi H C3 662 5-Cl-2Thi H DM
643 4-F-2Thi Cl SM 653 5-F-2Thi H GN 663 5-Cl-2Thi H C2
644 4-F-2Thi Cl DM 654 5-F-2Thi Cl RM 664 5-Cl-2Thi H C3
645 4-F-2Thi Cl C2 655 5-F-2Thi Cl SM 665 5-Cl-2Thi H GN
646 4-F-2Thi Cl C3 656 5-F-2Thi Cl DM 666 5-Cl-2Thi Cl RM
647 4-F-2Thi Cl GN 657 5-F-2Thi Cl C2 667 5-Cl-2Thi Cl SM
648 5-F-2Thi H RM 658 5-F-2Thi Cl C3 668 5-Cl-2Thi Cl DM
649 5-F-2Thi H SM 659 5-F-2Thi Cl GN 669 5-Cl-2Thi Cl C2
650 5-F-2Thi H DM 660 5-Cl-2Thi H RM 670 5-Cl-2Thi Cl C3
651 5-F-2Thi H C2 661 5-Cl-2Thi H SM 671 5-Cl-2Thi Cl GN

Таблица 68

Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3
672 3-F-Ph H RM 689 3-F-Ph Me GN 706 3-Cl-Ph Me C3
673 3-F-Ph H SM 690 3-Cl-Ph H RM 707 3-Cl-Ph Me GN
674 3-F-Ph H DM 691 3-Cl-Ph H SM 708 3-Me-Ph H RM
675 3-F-Ph H C2 692 3-Cl-Ph H DM 709 3-Me-Ph H SM
676 3-F-Ph H C3 693 3-Cl-Ph H C2 710 3-Me-Ph H DM
677 3-F-Ph H GN 694 3-Cl-Ph H C3 711 3-Me-Ph H C2
678 3-F-Ph Cl RM 695 3-Cl-Ph H GN 712 3-Me-Ph H C3
679 3-F-Ph Cl SM 696 3-Cl-Ph Cl RM 713 3-Me-Ph H GN
680 3-F-Ph Cl DM 697 3-Cl-Ph Cl SM 714 3-Me-Ph Cl RM
681 3-F-Ph Cl C2 698 3-Cl-Ph Cl DM 715 3-Me-Ph Cl SM
682 3-F-Ph Cl C3 699 3-Cl-Ph Cl C2 716 3-Me-Ph Cl DM
683 3-F-Ph Cl GN 700 3-Cl-Ph Cl C3 717 3-Me-Ph Cl C2
684 3-F-Ph Me RM 701 3-Cl-Ph Cl GN 718 3-Me-Ph Cl C3
685 3-F-Ph Me SM 702 3-Cl-Ph Me RM 719 3-Me-Ph Cl GN
686 3-F-Ph Me DM 703 3-Cl-Ph Me SM 720 3-Me-Ph Me RM
687 3-F-Ph Me C2 704 3-Cl-Ph Me DM 721 3-Me-Ph Me SM
688 3-F-Ph Me C3 705 3-Cl-Ph Me C2 722 3-Me-Ph Me DM

Таблица 69

Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3
723 3-Me-Ph Me C2 759 2,5-диF-Ph Me C2 795 2,4,5-триF-Ph Me C2
724 3-Me-Ph Me C3 760 2,5-диF-Ph Me C3 796 2,4,5-триF-Ph Me C3
725 3-Me-Ph Me GN 761 2,5-диF-Ph Me GN 797 2,4,5-триF-Ph Me GN
726 3-F-4-Me-Ph H RM 762 2,5-диF-Ph H RM 798 4-F-2Thi H RM
727 3-F-4-Me-Ph H SM 763 3,5-диF-Ph H SM 799 4-F-2Thi H SM
728 3-F-4-Me-Ph H DM 764 3,5-диF-Ph H DM 800 4-F-2Thi H DM
729 3-F-4-Me-Ph H C2 765 3,5-диF-Ph H C2 801 4-F-2Thi H C2
730 3-F-4-Me-Ph H C3 766 3,5-диF-Ph H C3 802 4-F-2Thi H C3
731 3-F-4-Me-Ph H GN 767 3,5-диF-Ph H GN 803 4-F-2Thi H GN
732 3-F-4-Me-Ph Cl RM 768 3,5-диF-Ph Cl RM 804 4-F-2Thi Cl RM
733 3-F-4-Me-Ph Cl SM 769 3,5-диF-Ph Cl SM 805 4-F-2Thi Cl SM
734 3-F-4-Me-Ph Cl DM 770 3,5-диF-Ph Cl DM 806 4-F-2Thi Cl DM
735 3-F-4-Me-Ph Cl C2 771 3,5-диF-Ph Cl C2 807 4-F-2Thi Cl C2
736 3-F-4-Me-Ph Cl C3 772 3,5-диF-Ph Cl C3 808 4-F-2Thi Cl C3
737 3-F-4-Me-Ph Cl GN 773 3,5-диF-Ph Cl GN 809 4-F-2Thi Cl GN
738 3-F-4-Me-Ph Me RM 774 3,5-диF-Ph Me RM 810 4-F-2Thi Me RM
739 3-F-4-Me-Ph Me SM 775 3,5-диF-Ph Me SM 811 4-F-2Thi Me SM
740 3-F-4-Me-Ph Me DM 776 3,5-диF-Ph Me DM 812 4-F-2Thi Me DM
741 3-F-4-Me-Ph Me C2 777 3,5-диF-Ph Me C2 813 4-F-2Thi Me C2
742 3-F-4-Me-Ph Me C3 778 3,5-диF-Ph Me C3 814 4-F-2Thi Me C3
743 3-F-4-Me-Ph Me GN 779 3,5-диF-Ph Me GN 815 4-F-2Thi Me GN
744 2,5-диF-Ph H RM 780 2,4,5-триF-Ph H RM 816 5-F-2Thi H RM
745 2,5-диF-Ph H SM 781 2,4,5-триF-Ph H SM 817 5-F-2Thi H SM
746 2,5-диF-Ph H DM 782 2,4,5-триF-Ph H DM 818 5-F-2Thi H DM
747 2,5-диF-Ph H C2 783 2,4,5-триF-Ph H C2 819 5-F-2Thi H C2
748 2,5-диF-Ph H C3 784 2,4,5-триF-Ph H C3 820 5-F-2Thi H C3
749 2,5-диF-Ph H GN 785 2,4,5-триF-Ph H GN 821 5-F-2Thi H GN
750 2,5-диF-Ph Cl RM 786 2,4,5-триF-Ph Cl RM 822 5-F-2Thi Cl RM
751 2,5-диF-Ph Cl SM 787 2,4,5-триF-Ph Cl SM 823 5-F-2Thi Cl SM
752 2,5-диF-Ph Cl DM 788 2,4,5-триF-Ph Cl DM 824 5-F-2Thi Cl DM
753 2,5-диF-Ph Cl C2 789 2,4,5-триF-Ph Cl C2 825 5-F-2Thi Cl C2
754 2,5-диF-Ph Cl C3 790 2,4,5-триF-Ph Cl C3 826 5-F-2Thi Cl C3
755 2,5-диF-Ph Cl GN 791 2,4,5-триF-Ph Cl GN 827 5-F-2Thi Cl GN
756 2,5-диF-Ph Me RM 792 2,4,5-триF-Ph Me RM 828 5-F-2Thi Me RM
757 2,5-диF-Ph Me SM 793 2,4,5-триF-Ph Me SM 829 5-F-2Thi Me SM
758 2,5-диF-Ph Me DM 794 2,4,5-триF-Ph Me DM 830 5-F-2Thi Me DM

Таблица 70

Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3 Номер соеди-нения A R2 R3
831 5-F-2Thi Me C2 838 5-Cl-2Thi H C3 845 5-Cl-2Thi Cl GN
832 5-F-2Thi Me C3 839 5-Cl-2Thi H GN 846 5-Cl-2Thi Me RM
833 5-F-2Thi Me GN 840 5-Cl-2Thi Cl RM 847 5-Cl-2Thi Me SM
834 5-Cl-2Thi H RM 841 5-Cl-2Thi Cl SM 848 5-Cl-2Thi Me DM
835 5-Cl-2Thi H SM 842 5-Cl-2Thi Cl DM 849 5-Cl-2Thi Me C2
836 5-Cl-2Thi H DM 843 5-Cl-2Thi Cl C2 850 5-Cl-2Thi Me C3
837 5-Cl-2Thi H C2 844 5-Cl-2Thi Cl C3 851 5-Cl-2Thi Me GN

Применимость в промышленности

Соединения по настоящему изобретению обладают действенной антагонистической активностью по отношению к рецептору GnRH и дополнительно великолепной активностью при пероральном приеме, а потому пригодны в качестве фармацевтических препаратов для заболеваний, зависимых от половых гормонов, в частности, связанных с GnRH заболеваний, например, рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза, фибромы матки и т.п.

1. Производное пропан-1,3-диона, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

где А: арил, здесь и далее представляющий собой ароматическую моно- или бициклическую группу из 6-10 атомов углерода, или гетероарил, здесь и далее представляющий собой 5-10 членную ароматическую моно- или бициклическую группу, содержащую 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, где арил и гетероарил могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из -ОН, галогена, R0, -O-R0, -S-R0, -SO2-R0, -CN, -CO2H, -CO2-R0, -CO-R0, арила, -О-(арила), арилсульфонильной группы, галогензамещенного C16алкила или гетероарила,
цикл В: бензольный цикл или тиофеновый цикл,
цикл С: бензольный цикл или 5-7-членный алифатический углеводородный цикл,
R1: одинаковые или различные, и каждый представляет собой галоген; C16алкил, необязательно замещенный -ОН; галогензамещенный C16алкил; -O-R0; гетероциклическую группу, необязательно замещенную C16алкилом (где гетероциклическая группа здесь и далее представляет собой 5-7-членную моно- или бициклическую группу, содержащую 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S); -S-(С16алкильную группу, необязательно замещенную арилом); -СО-(арил); -СО2-(С16алкильную группу, необязательно замещенную арилом); -NO2; -CN; -СО2Н; карбамоил, необязательно замещенный C16алкилом, который, в свою очередь, может быть замещен гетероциклической группой; или аминогруппу, необязательно замещенную ацетоамидофенилкарбонильной группой;
R2: одинаковые или различные, и каждый представляет собой галоген, R0, -O-R0 или галогензамещенный C16алкил,
m, n: одинаковые или различные, и каждый представляет собой 0, 1 или 2,
R3 означает R0, -ОН, -O-(гетероарил, необязательно замещенный аминогруппой), -N(R51)(R52), -N(R73)-N(R74)(R75),
, , , ,
, , , ,
или же вместе с R2, -N=C(R45)-NH- или -NH-С(R45)=N-,
цикл D означает гетероциклическую группу, выбранную из следующей группы:
, , , , ,
, , , или ,
которая необязательно может быть замещена 1-5 группами, выбранными из -ОН, NH2, R0, -R00-OH и галогензамещенным C16алкилом,
R0: одинаковые или различные, и каждый обозначает C16алкил,
R00: одинаковые или различные, и каждый обозначает C16алкилен,
k: 1, 2, 3 или 4,
р: 0, 1 или 2,
R41, R42 и R43: одинаковые или различные, и каждый представляет собой Н; C16алкил, необязательно замещенный 1-5 группами, выбранными из галогена, -ОН, -O-R0, -S-R0, -O-C(-O-)-R0, -CO2-R0, -CONH2, (арила, необязательно замещенного -ОН), (аминогруппой, необязательно замещенной одной или двумя R0), С36циклоалкила, -N3, -O-SO2-(арила, необязательно замещенного C16алкилом) и -О-СО-(гетероарила); -СНО; -CO-R0; -СО-галогензамещенный C16алкил; С36циклоалкил, необязательно замещенный -ОН; -СО2Н; -CO2-R0; -CONH2; -CO-NH(R0); -CO-N(R0)2; -R00-CONH(R0); -R00-CON(R0)2; арил, необязательно замещенный -СО2Н; гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 группами, выбранными из R0, -СО2-R0 и -СО2-бензила; -R00-O-арил; -R00-SO2-R0; -R00-N(OH)-R0 или -R00-N(O-R0)-R0;
R44 и R45: одинаковые или различные, и каждый представляет собой R0,
R51 и R52: одинаковые или различные, и каждый представляет собой Н; C16алкил, необязательно замещенный 1-5 группами, выбранными из -ОН, -O-R0, -CN, -СО2Н, -CO2-R0, -O-CO-R0 и -NH2; гетероарил, необязательно замещенный 1-5 группами, выбранными из R0, галогена, галогензамещенного C16алкила, -R00-OH, -NH2, -ОН, -O-бензила, гетероарильной и гетероциклической группы; -CO-R0; -CO2-R0; -ОН; -O-R0; -O-бензил; -R00-O-R00-OH; -R00-(С36циклоалкил, необязательно замещенный -ОН); -R00-(арил, необязательно замещенный -ОН) или С36циклоалкил, необязательно замещенный -ОН;
R54, R55, R57, R58, R61, R64, R67, R68, R70, R72, R73 и R74: одинаковые или различные, и каждый представляет собой Н или R0,
R56, R59, R66, R69 и R71: одинаковые или различные, и каждый представляет собой Н, R0 или -CO-R0,
R60: H или R0,
R62: H, R0, -O-R0 или -O-бензил,
R63: H, R0 или -NH2,
R65: H, R0, -R00-OH, или -CONH2,
R75: H или гетероарил, и
R54 и R41, R57 и R58, R61 и R42, R68 и R44, R62 и R63, R62 и R65 и R63 и R65, каждые взятые вместе, могут образовать C16алкилен.

2. Соединение по п.1, где цикл С представляет собой бензольный цикл, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2, где цикл В представляет собой бензольный цикл, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.3, где А представляет собой фенил, нафтил, тиенил, пиридил, тиазолил, бензофуранил, причем каждый фенил, нафтил, тиенил, пиридил и тиазолил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из -ОН, галогена, R0, -O-R0, -S-R0, -SO2-R0, -CN, -СО2Н, -CO2-R0, -CO-R0, арила, -O-(арила), арилсульфонильной группы, галогензамещенного C16алкила или гетероарила,
или его фармацевтическая приемлемая соль.

5. Соединение по п.4, где R3 представляет собой -N(R51)(R52) или группу, выбранную из следующих:
, , или ,
или его фармацевтически приемлемая соль

6. Соединение по п.5, где m равно 0, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Производное пропан-1,3-диона общей формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль:

где А1 означает фенил или тиснил, каждый из которых необязательно замещенный 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбраными из следующей группы G:
группа G означает атом галогена, C16алкил и -О-С16алкил,
R2a: атом галогена, C16алкил или -О- C16алкил,
R3a, R3b: одинаковые или различные, и каждый представляет собой Н или C16алкил,
R4 означает Н, -С(=O)- C16алкил или -С(=O)-гетероарил,
n1: 0 или 1.

8. Соединение по п.1, выбранное из следующей группы:
(2R)-N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,
N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,
N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,
(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,
(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-метилфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,
N-({5-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,
(2R)-N-({5-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,
(2R)-N-({5-[3-(3-хлорфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,
N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксо-3-(2,4,5-трифторфенил)пропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,
(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксо-3-(2,4,5-трифторфенил)пропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,
(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,
(2R)-N-({5-[3-(2,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,
N-({5-[3-(2,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,
(2R)-N-({5-[3-(5-хлор-2-тиенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,
N-({5-[3-(5-хлор-2-тиенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием по отношению к рецептору гонадотропин высвобождающего гормона (GnRH), содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, которая представляет собой терапевтическое средство против рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза и/или фибромы матки.

11. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения антагониста рецептора гонадотропин высвобождающего гормона (GnRH) или лекарственного средства для лечения рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза и/или фибромы матки.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида реакцией бромсалицилальдегида с соединением формулы I где L представляет собой Cl, Br, I или реакционноспособно этерифицированную группу ОН, и R1 означает C1 -С6 алкил или бензил, а затем с формамидом с получением 5-L-бензофуран-2-карбоксамида (II), с последующим аминированием его R2-пиперазином, где R2 представляет собой Н или аминозащитную группу, в присутствии катализатора на основе переходных металлов, и в случае, если R2Н, то R2 отщепляют, и/или полученный 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид преобразуют в одну из его солей обработкой кислотой.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-нитрозо-4-метилпиперазина, который находит применение в химии лекарственных препаратов в качестве промежуточного продукта в синтезе 1-амино-4-метилпиперазина и 1-метилпиперазина, применяющихся для получения современных препаратов: рифампицина, азалептина, трифтазина, пефлоксацина, дитразина и других препаратов.

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) где R1 представляет атом водорода или С1-6алкил; R 2 представляет атом водорода, -CO-R3 , где R3 представляет С 2-6алкил, необязательно замещенный галогеном, -CO-C(R 4)=C(R4)-R5 , где R4 представляет атом водорода или С1-4алкил; R5 представляет С1-8алкил, С2-8алкенил и др.; Y представляет где R7 представляет атом водорода или С1-4алкил; R8 представляет С5-8алкил, С 4-8циклоалкил и др.; Х представляет атом кислорода или атом серы и др.; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к производным дигидронафталина, представленным формулой (I) где значения радикалов определены в описании, и к его нетоксичным солям. .

Изобретение относится к способу получения модифицированных в 16,17-положении эпотилонов, согласно которому защищенные в положении 3,7 или незащищенные эпотилоны А или В а) гидрируют по двойной связи в положении 16,17 либо в) по двойной связи в положении 16,17 проводят эпоксидирование и в случае необходимости полученный эпоксид восстанавливают до спирта в положении 16, к способу получения эпотилон-N-оксидов, при котором защищенные в положении 3,7 или незащищенные эпотилоны А или В переводят в N-оксид, полученный N-оксид при необходимости подвергают реакции Катара; способу получения модифицированных в С-19 положении эпотилонов путем металлизирования в положении С-19 защищенных или незащищенных эпотилонов А или В, а также к модифицированным эпотилонам общей формулы I.

Изобретение относится к способу получения производных тиазола и их солей присоединения кислот формулы 1 (I) где R - C2-5 - алкил с прямой цепью, замещенный атомом хлора в положении 2, заключающемуся во взаимодействии 3,5-дихлор-2-алканона формулы V (V) с неорганическим тиоцианатом, полученный 3-тиоцианато-5-хлор - 2-алканон формулы IV (IV) превращают в 2-хлор-4-метил-5-(2-хлоралкил)-тиазол формулы II (II) реакцией с газообразным хлористым водородом в органическом растворителе, гидрируют соединение (II) в присутствии металлического катализатора в органическом растворителе.

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к 3-(4-метил-2-тиазолил)-6-пропиил-7-(1-метил-1-этоксикарбонил)метоксихро- мону, формулы I которое обладает аналептическим, гипогликемическим и гиполипидемическим действием.

Изобретение относится к новым производным антраниловой кислоты, обладающим ингибирующей активностью в отношении продуцирования металлопротеазы 13 матрикса формулы 1 ,где R1 представляет собой атом водорода или карбоксизащитную группу, выбранную из C 1-3алкила; R2 представляет собой фенил, С 3-6циклоалкил, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть конденсирована с фенилом, которые могут быть необязательно замещены C1-6алкилом, C 1-6алкокси, ацетилом, ацетокси, галогеном, галогенС 1-6алкилом, нитрогруппой, гидроксильной группой, CN, аминогруппой, фенилом, насыщенной или ненасыщенной 5-6-членной гетероциклической группой, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть дизамещена C1-6алкилом; R3 представляет собой фенил, С3-6циклоалкил, С5циклоалкенил, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть конденсирована с фенилом (за исключением бензоксазола), которые могут быть необязательно замещены C1-6алкилом, C1-6алкокси, фенилом, ацетилом, галогеном, галогенС 1-6алкилом, галогенС1-6алкокси, нитрогруппой, гидроксильной группой, гидроксиС1-6алкилом, CN, ацетиламино, кето, фенокси, бензоилом, бензилом, аминогруппой, которая может быть дизамещена C1-6алкилом, карбоксигруппой, C 1-6алкилсульфонильной группой или пирролилом; X1 представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу; X2 представляет собой C1-3алкиленовую, С2-3алкениленовую или С2-3алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена C1-3 алкилом, или связь; при условии, что, когда X1 представляет собой сульфонильную группу и X4 представляет собой связь, X2 представляет собой C1-3алкиленовую, С2-3алкениленовую или С2-3алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена C1-3 алкилом; X3 представляет собой атом кислорода или связь; и X4 представляет собой группу, представленную общей формулой -Х5-Х6- или -Х6 -Х5-, где связь с левой стороны каждой общей формулы присоединена к R3; и X5 представляет собой атом кислорода, атом серы, иминогруппу, которая может быть необязательно защищена, или связь; и X6 представляет собой С 1-4алкиленовую, С2-3алкениленовую или С 2-3алкиниленовую группу, или связь, а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к улучшенному миметику тромбопоэтина (в дальнейшем ТРО), холиновой соли 2-(3,4-диметилфенил)-4-{[2-гидрокси-3'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил]гидразоно}-5-метил-2,4-дигидропиразол-3-она.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям. .

Изобретение относится к новым соединениям формул I', I, II, III, IV, V', XCI, CXVI, CXVII (обозначения всех групп приведены в формуле изобретения), которые используют для лечения различных метаболических заболеваний, таких как синдром резистентности к инсулину, диабет, гиперлипидемия, ожирение печени, кахексия, ожирение, атеросклероз и артериосклероз Изобретение также относится к способу получения указанных соединений, применению этих соединений в качестве биологически активного агента, фармацевтическим композициям на основе указанных соединений и к способу лечения с их использованием.
Наверх