Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль

Изобретение относится к соединению формулы I

,

где А представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил, В - бензольный или тиофеновый цикл, С - бензольный или алифатический углеводородный цикл, а значения остальных радикалов раскрыты в описании. Соединение по настоящему изобретению, а также фармацевтические композиции на его основе обладают сильным антагонистическим эффектом по отношению к рецептору GnRH, что делает их пригодными для лечения связанных с GnRH заболеваний, в частности рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза и/или фибромы матки. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 70 табл.

 

Настоящее изобретение относится к новым производным пропан-1,3-диона, которые пригодны в качестве фармацевтических препаратов, в частности терапевтических средств для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов.

Известно, что гормон гипоталамуса или гормон гипофиза принимает участие в контролировании системы секреции периферических гормонов. В общем случае секреция гормона передней доли гипофиза регулируется секрецией стимулирующих гормонов или секрецией супрессирующих гормонов, которые секретируются высшим центром, гипоталамусом, или периферических гормонов, которые секретируются органами, являющимися мишенями для соответствующих гормонов.

Гонадотропин, высвобождающий гормон (далее используют аббревиатуру GnRH; кроме того, GnRH называют рилизинг-фактором лютеинизирующего гормона; LHRH), известный как гормон, который контролирует высвобождение половых гормонов в высшей позиции, регулирует секрецию лютеинизирующего гормона (далее используют аббревиатуру LH), фолликулостимулирующего гормона (далее используют аббревиатуру FSH) и половых гормонов в половых органах посредством специфического рецептора (далее используют аббревиатуру “рецептор GnRH”), который находится в передней доле гипофиза (Horumon to Rinsyo (Hormones and Clinical Medicine), spring extra number, 46, 46-57 (1998)). Предполагают, что специфические и селективные антагонисты рецептора GnRH являются лекарством для предупреждения и лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов (в частности, рака предстательной железы, рака груди, эндометриоза, фибромы матки и т.п.), поскольку он регулирует действие GnRH и контролирует секрецию низших LH, FSH и половых гормонов (Horumon to Rinsyo (Hormones and Clinical Medicine), spring extra number, (1998), см. выше; Cancer Res., 1, 293-297 (1941); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 7100-7104 (1990)).

В настоящее время пептидные соединения, cетрореликс (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 1637-1641, 1988) и абареликс (J. Urol. 167, 1670-1674, 2002) выпущены на рынок в качестве антагонистов рецептора GnRH, и из полученной информации можно ожидать, что фармацевтические препараты, способные контролировать секрецию половых гормонов, могут быть средствами для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (J. Clinical Endocrinology and Metabolism (1998) 83, 11, 3826-3831).

С другой стороны, в качестве непептидных соединений, оказывающих антагонистическое действие на рецептор GnRH, клинические испытания проходило производное соединение урацила, NBI-42902 (J. Med. Chem., 48, 1169-1178, 2005), однако его разработка была прекращена.

В ссылке на патент 1 раскрывается антагонистическое действие на рецептор GnRH производного соединения пропан-1,3-диона.

Формула 1

(В указанной формуле А и В одинаковы или различны, и каждый из них представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероцикл; детали можно найти в указанной выше публикации.)

Однако в патенте не описывается замещенная сульфонильная группа (-SO₂-R³) в качестве заместителя в цикле А или в цикле В и не раскрываются конкретные соединения, содержащие такую группу.

Кроме того, в ссылке на патент 2, который опубликован после даты приоритета настоящей заявки на изобретение, раскрывается, что производное соединение пропан-1,3-диона оказывает антагонистическое действие на рецептор GnRH.

Формула 2

(В указанной формуле 2 цикл А означает необязательно замещенный бензольный, необязательно замещенный пиридиновый или тиофеновый цикл, а цикл В означает замещенный бензольный или тиофеновый цикл; детали можно найти в указанной выше публикации.)

Тем не менее, указанная структура отличается от соединения по настоящему изобретению тем, что она содержит в цикле В заместитель, полученный из 1-гидроксиалкильной группы.

Ссылка на патент 1: техническое описание международной публикации № 02/02533.

Ссылка на патент 2: техническое описание международной публикации № 05/118556.

Объектом настоящего изобретения является новое соединение, пригодное в качестве фармацевтического препарата, который обладает сильным антагонистическим действием по отношению к рецептору GnRH, в частности, соединение, пригодное в качестве терапевтического средства для лечения рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и т.д.

Авторы настоящего изобретения провели дальнейшее изучение производных пропан-1,3-диона. В результате они подтвердили, что 2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)содержащие производные пропан-1,3-диона, в которых бензольный цикл и тиофеновый цикл содержат в качестве заместителя группу-SO₂-R³, обладают сильным антагонистическим действием по отношению к рецептору GnRH и высокой активностью при пероральном приеме; таким образом было осуществлено настоящее изобретение.

В частности, настоящее изобретение относится к следующему:

[1] Производное пропан-1,3-диона, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

Формула 3

(где символы в формуле имеют следующие значения:

цикл А: необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил,

цикл В: бензольный цикл или тиофеновый цикл,

цикл С: бензольный цикл или 5-7-членный алифатический углеводородный цикл, необязательно содержащий в цикле двойную связь,

R¹: одинаковые или различные, и каждый представляет собой галоген, необязательно замещенную углеводородную группу, -О-(необязательно замещенную углеводородную группу), необязательно замещенную гетероциклическую группу, -S-(необязательно замещенную углеводородную группу), -СО-(необязательно замещенную углеводородную группу), -СО₂-(необязательно замещенную углеводородную группу), -О-СО-(необязательно замещенную углеводородную группу), -SО-(необязательно замещенную углеводородную группу), -SО₂-(необязательно замещенную углеводородную группу), -NO₂, -CN, -CO₂H, необязательно замещенную карбамоильную, необязательно замещенную сульфамоильную или необязательно замещенную аминогруппу,

R²: одинаковые или различные, и каждый представляет собой галоген, R⁰, -O-R⁰ или галогензамещенный низший алкил,

m, n: одинаковые или различные, и каждый обозначает 0, 1 или 2,

R³ означает R⁰, -OH, -O-необязательно замещенный гетероарил, -N(R⁵¹)(R⁵²), -N(R⁷³)-N(R⁷⁴)(R⁷⁵),

Формулы 4

или же вместе с R², -N=C(R⁴⁵)-NH- или -NH-C(R⁴⁵)=N-,

цикл D означает необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из следующей группы:

Формулы 5

R⁰: одинаковые или различные, и каждый представляет собой низший алкил,

R⁰⁰: одинаковые или различные, и каждый представляет собой низший алкилен,

k: 1, 2, 3 или 4,

р: 0, 1 или 2,

R⁴¹, R⁴² и R⁴³: одинаковые или различные, и каждый представляет собой Н, необязательно замещенный низший алкил, -CHO, -CO-(необязательно замещенный низший алкил), необязательно замещенный низший циклоалкил, группы -CO₂H, -CO₂-R⁰, -CONH₂, -CO-NH(R⁰), -CO-N(R⁰)₂, -R⁰⁰-CONH(R⁰), -R⁰⁰-CON(R⁰)₂, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную гетероциклическую группу, -R⁰⁰-O-арил,

-R⁰⁰-SO-R⁰, -R⁰⁰-SO₂-R⁰, -R⁰⁰-N(OH)-R⁰ или -R⁰⁰-N(O-R⁰)-R⁰,

R⁴⁴ и R⁴⁵: одинаковые или различные, и каждый представляет собой R⁰ или -R⁰⁰-арил,

R⁵¹ и R⁵²: одинаковые или различные, и каждый представляет собой H, необязательно замещенный низший алкил, -R⁰⁰-(необязательно замещенный низший циклоалкил), -R⁰⁰-(необязательно замещенный арил), необязательно замещенный гетероарил, -CO-R⁰, -CO₂-R⁰, -OH, -O-R⁰, -O-бензил, -R⁰⁰-O-R⁰⁰-OH или необязательно замещенный циклоалкил,

R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁷, R⁵⁸, R⁶¹, R⁶⁴, R⁶⁷, R⁶⁸, R⁷⁰, R⁷², R⁷³ и R⁷⁴: одинаковые или различные, и каждый представляет собой H or R⁰,

R⁵⁶, R⁵⁹, R⁶⁶, R⁶⁹ и R⁷¹: одинаковые или различные, и каждый представляет собой H, R⁰ или -CO-R⁰,

R⁶⁰: H, R⁰, -R⁰⁰-OH или -CO-R⁰,

R⁶²: H, R⁰, -O-R⁰ или -O-бензил,

R⁶³: H, R⁰, -NH₂ или -CO-R⁰,

R⁶⁵: H, R⁰, -R⁰⁰-OH, -CONH₂ или -CO-R⁰,

R⁷⁵: H, R⁰, -R⁰⁰-арил, арил или гетероарил,

и

R⁵⁴ и R⁴¹, R⁵⁷ и R⁵⁸, R⁶¹ и R⁴², R⁶⁸ и R⁴⁴, R⁶² и R⁶³, R⁶² и R⁶⁵ и R⁶³ и R⁶⁵, каждые, взятые вместе могут образовать низший алкилен, необязательно замещенный оксогруппой; при условии, что когда А представляет собой фенил, замещенный группой -СН(ОН)-СН₂-ОН, и когда m и n, оба, равны 0, тогда R³ представляет собой группу за исключением -N(CH₃)₂, это же справедливо и далее по тексту описания;

[2] соединение по п.[1], где цикл С представляет собой бензольный цикл;

[3] соединение по п.[2], где цикл В представляет собой бензольный цикл;

[4] соединение по п.[3], где А представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный тиенил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный тиазолил, бензофуранил или дигидробензофуранил;

[5] соединение по п.[4], где R³ представляет собой -N(R⁵¹)(R⁵²) или группу, выбранную из

Формулы 6

[6] соединение по п.[5], где m равно 0;

[7] производное пропан-1,3-диона общей формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль:

Формула 7

(где символы в формуле имеют следующие значения:

А¹ означает фенил или тиенил, необязательно замещенный 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующей группы G:

группа G означает галоген, низший алкил или -О-низший алкил,

R^2а означает галоген, низший алкил или -О-низший алкил,

R^3а, R^3b: одинаковые или различные, и каждый представляет собой Н или низший алкил,

R⁴ означает Н, -С(=О)-низший алкил или -С(=О)-гетероарил,

n1: 0 или 1);

[8] Соединение по п.[1], выбранное из следующей группы:

(2R)-N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,

N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,

(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-метилфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

N-({5-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,

(2R)-N-({5-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

(2R)-N-({5-[3-(3-хлорфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксо-3-(2,4,5-трифторфенил)пропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,

(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксо-3-(2,4,5-трифторфенил)пропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

(2R)-N-({5-[3-(2,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

N-({5-[3-(2,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,

(2R)-N-({5-[3-(5-хлор-2-тиенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

N-({5-[3-(5-хлор-2-тиенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид;

[9] фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.[1] в качестве активного ингредиента;

[10] фармацевтическая композиция по п.[9], которая представляет собой антагонист рецептора гонадотропин высвобождающего гормона (GnRH);

[11] фармацевтическая композиция по п.[10], которая представляет собой терапевтическое средство против рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза и/или фибромы матки;

[12] применение соединения по п.[1] для получения антагониста рецептора гонадотропин высвобождающего гормона (GnRH) или лекарственного средства для лечения рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза и/или фибромы матки;

[13] способ лечения рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза и/или фибромы матки, который заключается в введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.[1].

Соединения по настоящему изобретению обладают сильным антагонистическим эффектом по отношению к рецептору GnRH и дополнительно высокой активностью при пероральном приеме и, таким образом, пригодны для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, в частности, зависимых от GnRH заболеваний, например, рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза, фибромы матки и т.п. Кроме того, соединения по настоящему изобретению обладают великолепной метаболической устойчивостью в организме человека и обладают слабым лекарственным взаимодействием, а потому имеют предпочтительные эксплуатационные свойства в качестве фармацевтических средств при применении для указанных заболеваний.

Наилучший способ осуществления настоящего изобретения

Далее настоящее изобретение описывается подробно.

В настоящем описании “алкил” и “алкилен” представляют собой линейные или разветвленные углеводородные цепи. “Низший алкил” представляет собой алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, гексил и т.п. “Низший алкилен” представляет собой двухвалентную группу, полученную из вышеуказанного “низшего алкила” путем удаления одного любого атома водорода, предпочтительно алкилен, содержащий 1-4 атома углерода, более предпочтительно метилен, этилен, метилметилен и пропилен. “Низший алкенилен” представляет собой алкенилен, содержащий 2-6 атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь, а именно включает винилен, пропенилен, 1-бутенилен, 2-бутенилен и т.п. “Низший алкинилен” представляет собой алкинилен, содержащий 2-6 атомов углерода и, по меньшей мере, одну тройную связь.

“Галоген” включает F, Cl, Br и I, предпочтительно F и Cl. “Галогенсодержащий низший алкил” представляет собой алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и замещенный, по меньшей мере, одним атомом галогена, предпочтительно, представляет собой С₁-С₆ алкил, замещенный, по меньшей мере, одним F, более предпочтительно, фторметил, дифторметил, трифторметил и трифторэтил.

“Циклоалкил” представляет собой циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода, которые могут быть соединены мостиковыми связями. Предпочтительно, представляет собой циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, более предпочтительно, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. “Арил” представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую ароматическую группу, содержащую 6-14 атомов углерода, и включает фенильную группу, конденсированную с “циклоалкилом”, например, инданил, тетрагидронафтил, флуоренил. Он, предпочтительно, обозначает фенил или нафтил, более предпочтительно, обозначает фенил.

“Углеводородная группа” представляет собой группу, содержащую 1-15 атомов углерода и атомы водорода, и включает вышеуказанные алкил, циклоалкил и арил, а также арил-низший алкилен-, арил-низший алкенилен-, арил-низший алкинилен-, циклоалкил-низший алкилен-, циклоалкил-низший алкенилен- и циклоалкил-низший алкинилен-,

“5-7-членный алифатический углеводородный цикл” представляет собой насыщенный углеводородный цикл, содержащий 5-7 атомов углерода и атомы водорода, а именно включает циклопентан, циклогексан и циклогептан.

“Гетероарил” является общим термином для 5- или 6-членной моноциклической ароматической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из O, S и N (моноциклический гетероарил), и для бициклического гетероарила, образующегося при конденсации моноциклических гетероарилов или бензольного цикла и моноциклического гетероарила, в котором кольцевой атом, S или N, может быть окислен с образованием оксида или диоксида. Моноциклический арил, в частности, включает пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил. Он далее включает таутомеры 2-гидроксипиридила, такие как 2-оксо-1Н-пиридил. Предпочтительными являются тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, пиридил, пиразинил. Бициклический гетероарил, в частности, включает бензотиенил, бензофуранил, индазолил, индолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил. Предпочтительными являются бензофуранил и бензотиенил.

“Гетероциклическая группа” представляет собой 3-7-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из O, S и N; и она включает насыщенную циклическую группу, вышеуказанный гетероарил и получаемую из него частично гидрированную циклическую группу. Например, она включает пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, пирролил, пирролидинил, тиенил, фурил, диоксанил, диоксоланил, триазинил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиразолил, пиразолидинил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, хинолил, изохинолил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, пиперидил, пиперазинил, азепанил, диазепанил, тетрагидрофуранил, морфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, тритианил, индолил, изоиндолил, индолинил, индазолил, тетрагидробензимидазолил, хроманил, хромонил (4-оксо-4Н-1-бензопиранил), бензимидазолонил (2,3-дигидро-2-оксобензимидазолил), 2-оксо-1Н-пиридил. Предпочтительным является 5-6-членный моноциклический гетероарил; а более предпочтительными являются фурил, тиенил, имидазолил, тиазолил или пиридил.

“Ацил” включает группу НСО-, углеводородную группу-СО-, гетероциклическую группу-СО-, гетероциклическую группу-алкилен-СО-, гетероциклическую группу-алкенилен-СО-, гетероциклическую группу-алкинилен-СО-, углеводородную группу-СS-, гетероциклическую группу-СS-, гетероциклическую группу-алкилен-СS-, гетероциклическую группу-алкенилен-СS-, гетероциклическую группу-алкинилен-СS-. Предпочтительными являются НСО-, углеводородная группа-СО- и гетероциклическая группа-СО-; и более предпочтительными являются НСО-, ацетил, пропионил, бензоил, никотиноил, теноил, пирролидинилкарбонил или пиперидилкарбонил.

“Необязательно замещенный” представляет собой “незамещенный” или “содержащий от одного до пяти одинаковых или различных заместителей”. В том случае, когда группа содержит множество заместителей, заместители могут быть одинаковы или различны. Аналогично, в том случае, когда m и/или n равно 2, две группы R¹ и/или R² могут быть одинаковы или различны.

Заместителями в “необязательно замещенной углеводородной группе” предпочтительно, являются -ОН, -NO₂, -CO₂H, атом галогена, арил, гетероциклическая группа, R¹⁰¹ ₃SiO-, R¹⁰¹-T¹⁰¹.

R¹⁰¹ представляет собой (1) Н, (2) С_3-8 циклоалкил, (3) гетероциклическую группу, (4) С_1-10 алкил, необязательно замещенный [С_6-14 арилом, необязательно замещенным группой R¹⁰², -ОН, -NO₂, -CO₂H, галогеном, гетероциклической группой, -СО-С_1-10 алкилом, -О-С_1-10 алкилом или -СО-О-С_1-10 алкилом], (5) С_6-14 арил, необязательно замещенный [группой -ОН, -CN, -NO₂, атомом галогена или -NR¹⁰³-СО-С_1-10 алкилом];

R¹⁰² представляет собой атом галогена, -NO₂, -ОН, -CO₂H, -О-С_1-10 алкил или -СО-О-С_1-10 алкил;

R¹⁰³ представляет собой (а) Н, (b) С_3-8 циклоалкил, (с) гетероциклическую группу, (d) С_1-10 алкил, необязательно замещенный [С_6-14 арилом, необязательно замещенным группой R¹⁰², гетероциклической группой, необязательно замещенной группой R¹⁰², -ОН, -NO₂, -CO₂H, галогеном, гетероциклической группой, -СО-С_1-10 алкилом, -О-С_1-10 алкилом или -СО-О-С_1-10 алкилом], (е) С_6-14 арил, необязательно замещенный [-ОН, -CN, -NO₂, галогеном или -NR¹⁰⁴-СО-С_1-10 алкилом];

R¹⁰⁴ представляет собой (а) Н, (b) С_3-8 циклоалкил, (с) гетероциклическую группу, (d) С_1-10 алкил, необязательно замещенный [группой -CO₂H, -СО-О-С_1-10 алкилом, С_6-14 арилом или гетероциклической группой], (е) С_6-14 арил, необязательно замещенный [группой -ОН, -CN, -NO₂ или атомом галогена];

Т¹⁰¹ представляет собой -О-, -СО-, -СО-О-, -О-СО-, -CO-NR¹⁰³-, -NR¹⁰³-CO- или -NR¹⁰³-. Те же значения используются и далее по тексту описания.

Из вышеуказанных более предпочтительным заместителем в “необязательно замещенном низшем алкиле” является галоген, -OH, -O-R⁰, -O-CO-R⁰, -S-R⁰, -CO-R⁰, -O-CO-арил, -O-SO₂-R⁰, -O-SO₂-арил, -O-SO₂-толил, -N₃, -NH₂, -NH(R⁰), -N(R⁰)₂, -CN, -CO₂H, -CO₂-R⁰, -CONH₂, циклоалкил, арил; а еще более предпочтительно, галоген, -OH, -O-R⁰, -S-R⁰, циклоалкил, арил. Более предпочтительным заместителем в “необязательно замещенном ариле” является галоген, R⁰, -OH, -O-R⁰, -S-R⁰, галогензамещенный низший алкил. Более предпочтительным заместителем в “необязательно замещенном циклоалкиле" является R⁰, -OH, -O-R⁰.

Заместителем в “необязательно замещенном гетероцикле”, предпочтительно, является (1) С_3-8 циклоалкил, (2) С_6-14 арил, необязательно замещенный группой С_1-10 алкил-О-, (3) гетероциклическая группа, (4) С_1-10 алкил, необязательно замещенный [С_6-14 арилом, необязательно замещенным группой R¹⁰⁶, -ОН, -NO₂, галогеном, гетероциклической группой, -NR¹⁰¹R¹⁰³, -O-C_1-10 алкилом, -CO-углеводородной группой или -CO-гетероциклической группой]. Более предпочтительно, заместитель является галогеном, R⁰, -OH, -O-R⁰, -R⁰⁰-OH, -CO-R⁰, -CO₂-R⁰, галогензамещенным низшим алкилом, -O-R⁰⁰-арилом, -CO₂-R⁰⁰-арилом, арилом, гетероарилом; а еще более предпочтительно является галогеном, R⁰, -OH, -O-R⁰, -R⁰⁰-OH, галогензамещенным низшим алкилом, -O-бензилом, гетероарилом. Предпочтительным заместителем для цикла D в “необязательно замещенном гетероцикле” является -OH, R⁰, -NH₂, -R⁰⁰-OH, галогензамещенный низший алкил.

“Необязательно замещенный карбамоил”, “необязательно замещенный сульфамоил” или “необязательно замещенная аминогруппа” означают, что один или два атома водорода при атоме азота в них могут быть замещены любой другой группой, при этом заместители могут быть одинаковы или различны. В качестве заместителей предпочтительны группы, описанные для заместителей в “необязательно замещенном гетероцикле”.

Заместителем в “необязательно замещенном ариле” и “необязательно замещенном гетероариле” для цикла А, предпочтительно, является (1) -CN, (2) -NO₂, (3) галогеном, (4) -OH, (5) -CO₂H, (6) -T¹⁰⁴-[C_1-10 алкил, необязательно замещенный (-OH, галогеном, гетероциклической группой, C_6-14 арилом, необязательно замещенным галогеном, группой -NR¹⁰¹R¹⁰³, -CO-R¹⁰¹, -CO-T¹⁰¹-R¹⁰¹ или -T¹⁰¹-R¹⁰¹)], (7) -CO-[углеводородная группа, необязательно замещенная группой R¹⁰⁵], (8) -CO-[гетероциклическая группа, необязательно замещенная группой R¹⁰⁵], (9) -O-[ацил, необязательно замещенный группой R¹⁰⁵], (10) -NR¹⁰⁶R¹⁰⁷ или (11) -CO-NR¹⁰⁶R¹⁰⁷.

T¹⁰⁴ представляет собой простую связь, -O-, -CO-O- или -O-CO-;

R¹⁰⁵ представляет собой -OH, -CO₂H, -CN, -NO₂, галоген, гетероциклическую группу, -NR¹⁰¹R¹⁰³, C_1-10 алкил, необязательно замещенный галогеном, -O-C_1-10 алкил, -CO-O-C_1-10 алкил, C_6-14 арил, необязательно замещенный [C_1-10 алкилом, -O-C_1-10 алкилом или -NR¹⁰¹ ацилом], ацил, -NR¹⁰¹-ацил или -NR¹⁰¹-SO₂-(C_6-14 арил, необязательно замещенный C_1-10 алкилом);

R¹⁰⁶ и R¹⁰⁷, одинаковые или различные, и каждый представляет собой H или группу R¹⁰⁵. Те же значения используются и далее по тексту описания.

Кроме того, далее описываются предпочтительные способы осуществления настоящего изобретения.

(1) Цикл А, предпочтительно, представляет собой необязательно замещенные фенил, нафтил, пиридил, пиразил, тиазолил, дигидробензофуранил, бензофуранил или тиенил; более предпочтительно, необязательно замещенные фенил, нафтил, пиридил, тиазолил, дигидробензофуранил, бензофуранил или тиенил; еще более предпочтительно, необязательно замещенные фенил, нафтил, пиридил или тиенил. Заместителем в цикле А, предпочтительно, является галоген, R⁰, -O-R⁰, -OH, -O-арил, -S-R⁰, -SO₂-R⁰, -CO-R⁰, арил, гетероарил, -CN, галогензамещенный низший алкил; более предпочтительно, галоген, R⁰, -O-R⁰, -OH, -S-R⁰, арил, галогензамещенный низший алкил; еще более предпочтительно, F, Cl, R⁰, -O-R⁰, галогензамещенный низший алкил.

(2) m, предпочтительно, равно 0 или 1, более предпочтительно, 0. R¹, предпочтительно, представляет собой галоген, необязательно замещенную углеводородную группу, -О-(необязательно замещенная углеводородная группа), -S-(необязательно замещенная углеводородная группа), -СО-(необязательно замещенная углеводородная группа), -NO₂, необязательно замещенную аминогруппу; более предпочтительно, галоген, R⁰, -O-R⁰; еще более предпочтительно, галоген.

(3) n, предпочтительно, равно 0 или 1. R², предпочтительно, представляет собой галоген, R⁰, -O-R⁰; более предпочтительно, галоген, R⁰; еще более предпочтительно, F. В зависимости от занимаемой им позиции заместитель R² находится, предпочтительно, в орто- или пара-положении по отношению к группе -SO₂-R³; более предпочтительно, в орто-положении.

(4) -SO₂-R³, предпочтительно, присоединена в мета-положении по отношению к пропаноильной цепи.

(5) R³, предпочтительно, представляет собой R⁰, -N(R⁵¹)(R⁵²),

Формулы 8

более предпочтительно, R⁰, -N(R⁵¹)(R⁵²), формулу (i), формулу (ii), формулу (iii), формулу (iv); еще более предпочтительно, формулу (i), формулу (iii).

Другим предпочтительным вариантом R³ является следующий гетероцикл, и указанный цикл может быть замещен группой, выбранной из -OH, R⁰, -NH₂, -R⁰⁰-OH, галогензамещенного низшего алкила.

Формула 9

(6) R⁴¹ и R⁴², предпочтительно, представляет собой Н, необязательно замещенный низший алкил, -СО-(необязательно замещенный низший алкил), необязательно замещенный циклоалкил, -CONH₂, необязательно замещенный гетероцикл, -R⁰⁰-N(OH)-R⁰, -R⁰⁰-N(O-R⁰)-R⁰; более предпочтительно, Н, необязательно замещенный низший алкил, -СО-(необязательно замещенный низший алкил), необязательно замещенный циклоалкил; еще более предпочтительно, обозначает необязательно замещенный низший алкил. Заместитель в “необязательно замещенном низшем алкиле” для R⁴¹ и R⁴², предпочтительно, представляет собой -NH₂, -N(R⁰)₂, -OH, -O-R⁰, -O-CO-R⁰, -O-CO-гетероарил; более предпочтительно, -OH, -O-CO-R⁰ или -O-CO-гетероарил; еще более предпочтительно, -OH. Гетероцикл, предпочтительно, представляет собой пиридил, пиримидил, тиенил, фурил, пирролил.

(7) R⁴³, предпочтительно, представляет собой R⁰; более предпочтительно, метил.

(8) R⁵¹ и R⁵², предпочтительно, представляет собой Н, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный гетероарил, -O-R⁰; более предпочтительно, Н, необязательно замещенный низший алкил. Заместитель в низшем алкиле или гетероариле, предпочтительно, представляет собой -OH или -O-R⁰; более предпочтительно, -OH. Гетероцикл, предпочтительно, представляет собой пиридил или тиазолил.

(9) R⁵⁴, R⁵⁵, R⁶⁰ и R⁶¹, предпочтительно, представляют собой H, метил; более предпочтительно, H.

(10) R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸ и R⁵⁹, предпочтительно, представляют собой H, метил, -CO-R⁰; более предпочтительно, H или ацетил; более предпочтительно, H.

(11) R⁶², предпочтительно, представляет собой H, -O-R⁰; более предпочтительно, H.

(12) R⁶³, предпочтительно, представляет собой H, -NH₂, -CO-R⁰; более предпочтительно, H.

(13) R⁶⁴ и R⁶⁵, предпочтительно, представляют собой H, метил, -R⁰⁰-OH, -CONH₂, ацетил; более предпочтительно, H, метил; еще более предпочтительно, H.

(14) R⁶⁶, R⁶⁷, R⁶⁸, R⁶⁹, R⁷⁰ и R⁷², предпочтительно, представляют собой H.

(15) R⁴⁴, предпочтительно, представляет собой R⁰, более предпочтительно, метил.

(16) R⁷¹, предпочтительно, представляет собой H, R⁰.

Наиболее предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения являются такие, которые представляют собой комбинацию приведенных выше предпочтительных групп (1)-(16).

Соединение (I) по настоящему изобретению включает геометрические изомеры за счет таутомеризма и геометрические изомеры относительно двойной связи в положении 2 пропана, как описывается ниже. Кроме того, в зависимости от типа присутствующего заместителя соединение может включать любые таутомеры и геометрические изомеры. В настоящем описании может быть приведен лишь один тип подобных изомеров, однако настоящее изобретение охватывает указанные изомеры, а также выделенные изомеры или их смеси.

Формулы 10

Формулы 11

Соединение (I) может содержать асимметричный атом углерода или иметь осевую асимметрию, и, таким образом, указанное соединение может включать оптические изомеры, такие как (R)-форма или (S)-форма и т.д. Настоящее изобретение может включать все смеси указанных изомеров и выделенных изомеров.

Кроме того, настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые пролекарства соединения (I). Фармацевтически приемлемыми пролекарствами являются соединения, которые содержат группу, способную превращаться в аминогруппу, ОН, СО₂Н и подобные группы по настоящему изобретению за счет сольволиза или в физиологических условиях. Примерами группы или форм пролекарства являются пролекарства, описанные в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985), и пролекарства, описанные в "PHARMACEUTICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT" (Hirokawa Publishing, 1990), Vol. 7, Drug Design, pp. 163-198.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению может образовывать кислотно-аддитивные соли или соли с основаниями в зависимости от типа имеющихся в соединении заместителей. При условии, что указанные соли являются фармацевтически приемлемыми солями, они входят в объем настоящего изобретения. В частности, они включают кислотно-аддитивные соли с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д.; или с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.д.; а также соли с неорганическим основанием, таким как натрий, калий, магний, кальций, алюминий и т.д.; или с органическим основанием, таким как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и т.д.; и соли аммония и т.п.

Настоящее изобретение охватывает различные гидраты, сольваты и кристаллические полиморфные модификации соединения по настоящему изобретению, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Способы получения

С учетом характерных признаков, зависящих от базовой структуры соединения или от типа содержащихся в нем заместителей, соединение по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены с помощью различных известных синтетических способов. В зависимости от типа функциональной группы функциональная группа в исходных соединениях и на стадии получения промежуточных соединений может быть замещена защитной группой (группой, которая может быть легко превращена в указанную функциональную группу), и это может оказаться технически эффективным при получении указанных соединений. Указанная функциональная группа включает, например, аминогруппу, гидроксильную группу и карбоксильную группу. Защитные группы для них описаны, например, в “Protective Groups in Organic Synthesis, (3^rd Ed., 1999)”, Greene & Wuts, которые могут быть выбраны соответствующим образом и использованы в соответствии с условиями проведения реакции. В указанном способе защитная группа, если необходимо, удаляется после того, как она введена, и реакцию осуществляют таким образом, чтобы получить требуемое соединение.

Пролекарства соединения (I) могут быть получены путем введения специфической группы в исходные соединения и на стадии получения промежуточных соединений, аналогично введению вышеуказанной защитной группы, или же путем дальнейших превращений полученного соединения (I). Реакцию можно осуществить с помощью способов, известных специалистам из области техники, таких как обычная этерификация, амидирование, дегидратация и т.п.

Ниже приводятся типичные способы получения соединений по настоящему изобретению. Тем не менее, способы получения соединений по настоящему изобретению не должны быть ограничены приведенными ниже примерами.

Способ получения 1:

Формулы 12

(В указанных формулах L¹ обозначает уходящую группу; это же обозначение используется и далее по тексту описания.)

Данный способ является способом получения соединения общей формулы (Ib) по настоящему изобретению путем взаимодействия производного 2-метилбензимидазола (II) с соединением (III), а затем с производным фенилсульфонила (VI). Уходящая группа для L¹ включает группу органической сульфоновой кислоты, такую как метансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси, галоген и т.п. В качестве соединения (III) могут использоваться различные ангидриды кислот.

Реакцию можно проводить без растворителя или в растворителе, инертном в условиях проведения реакции, которые охватывают как охлаждение, так и нагревание. Температуру реакции обычно устанавливают в зависимости от типа соединений. Используемый растворитель включает ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диглим, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксидиэтиловый эфир; галогенсодержащие углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ; ацетонитрил, этилацетат или т.п.; и один или несколько указанных растворителей могут применяться как индивидуально, так и в комбинации. Каждое из соединений (II), соединений (III) и соединений (VI), в зависимости от реакции и соединений, могут использоваться в эквимолярном количестве или в избытке. С некоторыми соединениями часто может оказаться целесообразным проводить реакцию в присутствии органического основания (преимущественно, диизопропиламина, N-метилморфолина, 4-(N,N-диметиламино)пиридина, триэтиламина, пиридина, коллидина, морфолина, 2,6-лутидина) или неорганического основания (преимущественно, гидрида натрия, карбоната калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидроксида натрия, гидроксида калия). Обладающий основными свойствами растворитель может использоваться также в качестве основания.

После выделения или без выделения соединение (IV) может быть использовано в реакции на следующей стадии.

В данном описании для удобства структура соединений (IV), соединения (V) и соответствующих им соединений в сравнительном примере выражены в виде единственной конфигурации по отношению к их геометрическому изомеризму, который определяется наличием двойной связи, имеющейся в указанных соединениях; однако некоторые соединения могут иметь геометрические изомеры относительно имеющейся у них двойной связи, а поэтому настоящее изобретение включает подобные геометрические изомеры и их смеси.

Способ получения 2:

Формулы 13

Указанный способ получения представляет собой введение группы, которая соответствует R³, в исходное соединение (VII); а для соединения (VIII) используют различные азотсодержащие соединения и соединения, содержащие гидроксильную группу.

Реакцию можно проводить без растворителя или в растворителе, инертном в условиях проведения реакции, которые охватывают как охлаждение, так и кипячение с обратным холодильником. Температуру реакции обычно устанавливают в зависимости от соединений. Используемый растворитель включает ароматические углеводороды, простые эфиры, галогенсодержащие углеводороды, N,N-диметилформамид (ДФМА), N,N-диметилацетамид (DMA), N-метилпирролидон (NMP), этилацетат, ацетонитрил, пиридин и т.п.; и один или несколько указанных растворителей могут применяться как индивидуально, так и в комбинации. Соединение (VIII) может использоваться в эквимолярном количестве или в избытке. В зависимости от типа соединения часто может оказаться целесообразным проводить реакцию в присутствии органического основания или неорганического основания.

Исходное соединение (VII) может быть получено по вышеуказанному способу получения 1. Его можно также получить из производного сульфоновой кислоты (L¹=ОН) в соответствии со способом получения 1 обработкой галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид, оксалилхлорид, оксихлорид фосфора и т.п.

Способ получения 3:

Соединения общей формулы (I), имеющие различные заместители в группе R¹, R² или R³ или в цикле А, могут быть легко получены по реакции, которая очевидна для специалистов, или путем ее модификаций, исходя из соединений (I) по настоящему изобретению. Например, для этого можно осуществлять следующие реакции.

(1) Амидирование, сульфонамидирование и этерификация:

Взяв в качестве исходного соединение по настоящему изобретению, содержащее гидроксильную группу или аминогруппу, и используя производное карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты или их реакционноспособное производное, могут быть получены различные амидные соединения или сложные эфиры. Альтернативно, взяв в качестве исходного соединение по настоящему изобретению, содержащее группу карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты, можно ввести его во взаимодействие с соединением, имеющим гидроксильную группу или аминогруппу.

Реакцию проводят следующим образом: используя реакционноспособное производное соединение (в частности, галогенангидрид, ангидрид кислоты, активный сложный эфир) карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты, можно применить способ, приведенный выше для способа получения 1 и способа получения 2. Реакцию можно проводить в присутствии конденсирующего агента (в частности, дициклогексилкарбодиимида (DCC), диизопропилкарбодиимида (DIPC), 3-этил-1-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC), 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазола (CDI) или же, что возможно, с дополнительной добавкой (в частности, N-гидроксисукцинимида (HONSu), 1-гидроксибензотриазола (HOBt), диметиламинопиридина (DMAP)). Реакцию можно также проводить, например, по способу, приведенному в "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry, 4th Ed.)", Vol. 22 (1992) (Maruzen), под редакций химического общества Японии.

Ацилирование по атому азота сульфонамида также можно провести подобным образом.

(2) Окисление:

Соединения, содержащие первичную или вторичную гидроксильную группу, могут быть окислены с образованием соединений по настоящему изобретению, содержащих соответственно альдегидную или кетогруппу.

Указанную реакцию можно осуществить известным способом (ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (John WILEY & SONS (1992) by J. March), в которой можно, например, использовать окислитель, такой как м-хлорнадбензойная кислота, перекись водорода, перрутенат тетрапропиламмония, реагент Десса-Мартина, в растворителе, который инертен в условиях проведения реакции, таком как галогенсодержащие углеводороды.

(3) Получение уреидных производных:

Соединения по настоящему изобретению, содержащие аминогруппу или сульфонамидную группу, могут вступать в реакцию с изоцианатными соединениями или цианатом калия с образованием в качестве соединения по настоящему изобретению соответствующего производного мочевины.

Указанную реакцию можно проводить в растворителе, который инертен в условиях проведения реакции, таком как ароматические углеводороды, галогенсодержащие углеводороды, ДМФА, NMP, ацетонитрил, в интервале температур от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. При проведении реакции может оказаться целесообразным добавить органическое основание или неорганическое основание или же добавить кислоту, такую как уксусная кислота.

Изоцианатное соединение может быть получено из соответствующих исходных соединений, т.е. карбоновой кислоты или ее реакционноспособного производного посредством хорошо известных преобразований (см., в частности, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (John WILEY & SONS (1992) by J. March).

(4) Гидролиз:

Гидролизом карбоксилатного сложного эфира можно получить соединение по настоящему изобретению, содержащее карбоксильную группу. Гидролиз можно осуществить обычным способом, в котором, например, можно применять способ удаления защитной группы карбоксила, который описан в вышеприведенном документе "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Ed.)".

(5) Восстановление:

Для восстановления нитрогруппы в аминогруппу, восстановления азидной группы в аминогруппу и дегалогенирования галогензамещенных ароматических соединений используют хорошо известную реакцию восстановления (COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS 8 REDUCTION (Pergamon Press (1991)).

Например, она включает (1) каталитическое восстановление, которое проводят в атмосфере водорода или в присутствии донора водорода, такого как формиат аммония, с использованием катализатора, такого как палладий, платина или никель, в растворителе, таком как спирты, в частности, метанол, этанол или хлороформ, этилацетат или уксусная кислота, как при охлаждении, так и при нагревании; (2) реакцию с использованием металла, такого как железо, или дихлорида олова в присутствии уксусной кислоты или хлористоводородной кислоты; или (3) реакцию с использованием восстановителя, такого как гидросульфит натрия, в смеси таких растворителей, как вода, спирты, ТГФ, как при охлаждении, так и при нагревании.

(6) Аминирование или N-алкилирование:

Соединение, содержащее галогеналкильную или сульфонилокси группу, можно ввести во взаимодействие с различными аминами с образованием соединения по настоящему изобретению, содержащего аминогруппу. Содержащее аминогруппу соединение по настоящему изобретению может ввести в реакцию с любым другим алкилирующим агентом, при этом в соединение можно ввести алкильную группу. Алкилирующим агентом преимущественно являются алкилгалогениды и органические сульфонаты со спиртами.

Указанную реакцию можно проводить в растворителе, который инертен в условиях проведения реакции, таком как ароматические углеводороды, галогенсодержащие углеводороды, простые эфиры, кетоны (ацетон, 2-бутанон и т.п.), ацетонитрил, этилацетат, ДМФА, DMA или NMP, как при охлаждении, так и при нагревании. Для более гладкого протекания реакции целесообразным может оказаться проведение реакции в присутствии органического основания или неорганического основания.

(7) Амидиногруппа и гуанидиногруппа:

Соединение, содержащее амидиногруппу или гуанидиногруппу, может быть получено хорошо известным способом. Например, соединение, содержащее амидиногруппу, может быть получено по способу, приведенному в "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry, 4th Ed.)", Vol. 20 (1992) (Maruzen), под редакций химического общества Японии; а соединение, содержащее гуанидиногруппу, может быть получено по способу, приведенному в "COMPREHENSIVE ORGANIC FUNCTIONAL GROUP TRANSFORMATIONS" (Pergamon Press (1995)), A. R. Katritzky, et al.

Способ получения 4:

Формулы 14

(В формуле L² представляет собой -S-низший алкил, а L³ представляет собой -S-низший алкил или имидазол.)

Стадия 1:

Эту стадию проводят, чтобы получить производное 1,3-дикетона (Х) по реакции производного метилкетона (IX) и соединения (VI) в присутствии основания с последующей обработкой различными соединениями (VIII), имеющими основной азот. Реакцию можно осуществлять в присутствии сильного основания, такого как диизопропиламид лития (LDA) в растворителе, который инертен в условиях проведения реакции, таком как простые эфиры, в частности, тетрагидрофуран (ТГФ), как при охлаждении, так и при нагревании вплоть до кипячения с обратным холодильником.

Стадия 2:

Эту стадию проводят, чтобы получить соединение (XI), в котором обе группы L² и L³ обозначают -S-низший алкил, по реакции производного 1,3-дикетона (Х) с дисульфидом углерода (CS₂) в присутствии основания с последующей обработкой низшим алкилгалогенидом, таким как метилиодид. Реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как гидрид натрия (NaH), в растворителе, который инертен в условиях проведения реакции, например, апротонном полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФА), как при охлаждении, так и при нагревании. На этой стадии может оказаться целесообразным дополнительно добавить фторид калия. При проведении вышеуказанной последовательности превращений вместо дисульфида углерода (CS₂) можно использовать 1,1'-тиокарбонилдиимидазол с образованием соединения (XI), в котором L² обозначает -S-низший алкил, а L³ обозначает имидазол.

Стадия 3:

Эту стадию проводят, чтобы получить соединение общей формулы (I) по реакции соединения (XI), имеющего две уходящие группы, с производным соединением диамина (XII).

Реакцию можно проводить в растворителе, который инертен в условиях проведения реакции, например, в спиртах, таких как этанол, или апротонном полярном растворителе, таком как диметилсульфоксид (ДМСО), как при охлаждении, так и при нагревании вплоть до кипячения с обратным холодильником.

Соединения по настоящему изобретению также очищают и выделяют в виде свободных соединений, фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов или кристаллических полиморфных форм указанных соединений. Фармацевтически приемлемые соли соединений (I) по настоящему изобретению можно получить, используя обычные реакции их получения.

Выделение и очистку можно осуществить с помощью обычных химических методов, таких как экстракция, фракционная кристаллизация, различные виды фракционной хроматографии.

Различные типы изомеров можно выделить, подбирая подходящие исходные соединения или разделяя изомеры на основании различий физико-химических свойств изомеров. Например, оптический изомер можно выделить в виде стереохимически чистого изомера по обычной методике рацемического расщепления (например, методом фракционной кристаллизации, превращая соединение в диастереомерную соль с помощью оптически активного основания или оптически активной кислоты; или хроматографическим методом, используя хиральную колонку, и т.п.). Его можно получить также из подходящего оптически активного исходного соединения.

Фармакологическая активность соединений по настоящему изобретению подтверждена приведенными ниже методами испытаний.

Пример испытаний 1. Тест на антагонистический эффект по отношению к рецептору GnRH:

Антагонистические эффекты соединений по настоящему изобретению по отношению к рецептору GnRH оценивают, рассчитывая концентрацию, которая на 50% ингибирует связывание ¹²⁵I-D-Trp⁶-LHRH с рецептором GnRH человека (IC₅₀) согласно описанию ссылки на патент 1, с.56 “1. Тест на антагонистический эффект по отношению к рецептору GnRH”. Результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1
Соединение	IC 50 (нМ)
Пример 211	0,094
Пример 245	0,058
Пример 302	0,092
Пример 482	0,16
Пример 662	0,24
Пример 696	0,18

В вышеуказанной ссылке на патент 1 раскрывается карбонильная группа в качестве заместителя в фенильной группе пропаноилфенила, но не раскрывается сульфонильная группа в качестве заместителя в фенильной группе пропаноилфенила. Поэтому для подтверждения полезности “группы -SO₂-R³” активности соединений по настоящему изобретению сравнивают с активностями соединений сравнения, содержащими группу -СO-R³. Результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2

Соединение	X	R3	IC50 (нM)
Пример 73	SO2	-NH-C(=NH)-Me	0,053
Сравнительный пример 1	CO	7,1
Пример 89	SO2	-N=C(NH2)2	0,022
Сравнительный пример 2	CO	5,0
Пример 74	SO2		0,56
Сравнительный пример 3	CO	16
Пример 77	SO2	-NH(CH2)2OH	0,066
Сравнительный пример 4	CO	9,6

Как показано выше, соединения по настоящему изобретению, содержащие “группу -SO₂-R³”, демонстрируют более действенную антагонистическую активность по отношению к рецептору GnRH, чем соединения сравнения, имеющие группу -СO-R³.

Пример испытаний 2. Тест на антагонистический эффект по отношению к GnRH-индуцированной реакции на повышение уровня тестостерона в крови

Антагонистический эффект соединений по отношению к гонадотропин высвобождающему гормону (GnRH) in vivo оценивают по их ингибирующему действию на реакцию на повышение уровня тестостерона в крови, которую индуцируют у крыс введением GnRH (ссылка на патент 1, с.57). В данном эксперименте используют самцов крыс линии Wistar (Nippon SLC) в возрасте 9 недель. GnRH (Peptide Institute, LH-RH (человека)) вводят внутримышечно в бедро каждой крысы (30 нг на крысу). Тестируемые соединения растворяют или суспендируют в 0,5%-м водном растворе метилцеллюлозы (МС) и вводят перорально с дозой 3 мг/кг за 2 или 6 час до введения GnRH. Через час после введения GnRH отбирают кровь и концентрацию тестостерона в сыворотке определяют методом специфического радиоиммуноанализа (набор реагентов для RIA компании Iatron).

Ингибиторную активность (%) (IA) тестируемых соединений рассчитывают в соответствии с формулой: IA = (Tc-Ts)/(Tc-Tn)Ч100 (при снижении до Tn, IA=100%). В указанной формуле Tn обозначает концентрации тестостерона в сыворотке крыс, которым не вводили GnRH; Tс обозначает концентрации тестостерона в сыворотке крыс, которым вместо тестируемого соединения вводили растворитель; Ts обозначает концентрации тестостерона в сыворотке крыс, которым вводили тестируемое соединение. В итоге, например, ингибиторная активность соединений по примерам 211, 302, 662 и 696 составляет, по меньшей мере, 90% при дозе 3 мг/кг.

Из приведенных выше результатов испытаний следует, что соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве профилактических/терапевтических средств для различных заболеваний, зависимых от половых гормонов, таких как рак предстательной железы, рак груди, эндометриоз, фиброма матки, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и т.д., поскольку они обладают действенным антагонистическим эффектом по отношению к рецептору GnRH.

Композиция, содержащая в качестве активного ингредиента одно или несколько соединений (I) по настоящему изобретению или их солей, может быть приготовлена в соответствии с общим способом, применяемым в данной области техники, с использованием фармацевтических носителей и наполнителей, которые обычно применяются в данной области техники.

Терапевтическое введение может быть осуществлено либо перорально с помощью таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, жидкостей и т.д., либо парентерально с помощью внутрисуставных, внутривенных или внутримышечных инъекций, суппозиториев, глазных капель, глазных мазей, трансдермальных жидкостей, мазей, трансдермальных пластырей, чресслизистых растворов, чресслизистых пластырей, ингаляторов и т.п.

Согласно настоящему изобретению твердые композиции для перорального приема включают таблетки, порошки или гранулы и т.д., в которых один или несколько активных ингредиентов смешаны, по меньшей мере, с одним неактивным наполнителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон и/или алюмометасиликат магния. В соответствии со стандартными методами композиция может содержать неактивные добавки, такие как лубриканты (в частности, стеарат магния), разрыхлители (в частности, карбоксиметилкрахмала натрия), стабилизаторы, средства, облегчающие солюбилизацию. Таблетки или пилюли, если необходимо, могут быть покрыты сахаром или пленкой, способной растворяться в желудке или кишечнике.

Жидкие композиции для перорального приема включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры и содержат обычно применяемые инертные разбавители, такие как очищенная вода и этанол. Жидкая композиция, помимо инертного разбавителя, может содержать дополнительные добавки, такие как средства, облегчающие солюбилизацию, увлажнители и суспендирующие средства, а также подсластители, отдушку, ароматизаторы и антисептики.

Инъекции для парентерального введения включают асептические водные и неводные растворы, суспензии или эмульсии. Разбавители для использования в водных растворах включают, например, дистиллированную воду для инъекций и физиологический солевой раствор. Разбавители для использования в неводных растворах включают, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, спирты, такие как этанол, Polysorbate 80 (название согласно Фармакопее Японии). Подобные композиции могут дополнительно включать средства для поддержания тонуса, антисептики, увлажнители, эмульгаторы, диспергаторы, стабилизаторы или средства, облегчающие солюбилизацию. Указанные композиции стерилизуют фильтрованием через фильтр, улавливающий бактерии, или добавлением гермицида, или воздействием радиации. Кроме того, их можно также приготовить в виде стерильных твердых композиций и растворить или суспендировать в стерильном растворителе для инъекций непосредственно перед их использованием.

Чресслизистые композиции, такие как ингаляторы и трансназальные средства, применяют в твердой, жидкой или полутвердой форме, и их можно приготовить в соответствии с обычными известными способами. Например, если необходимо, могут добавляться известные наполнители и дополнительные регуляторы рН, антисептики, поверхностно-активные вещества, лубриканты, стабилизаторы и загустители и т.п. Для осуществления введения могут использоваться подходящие устройства для ингаляции или инсуффляции. Например, с помощью известных устройств или распылителей, таких как дозированные ингаляторы, соединения могут вводиться независимо или же в форме предписанной смеси порошков. Кроме того, соединения, объединенные с фармацевтически приемлемыми носителями, могут вводиться в форме растворов или суспензий. Ингаляторы для сухих порошков и т.п. могут представлять собой устройства для однократного или многократного введения. Могут также применяться сухие порошки или капсулы, содержащие порошки. Далее, устройство может быть в форме аэрозольной упаковки под давлением и т.п., в котором используют подходящий газ-вытеснитель, такой как хлорфторалкан или гидрофторалкан, или подходящий газ, такой как диоксид углерода.

В случае перорального приема дневная доза на массу тела обычно составляет от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно, 0,1-30 мг/кг, более предпочтительно, 0,1-10 мг/кг. Дозу можно вводить один раз в день или же разделить ее на 2-4 дозы. В случае внутривенного введения дневная доза на массу тела обычно составляет от приблизительно 0,0001 до 10 мг/кг и ее вводят раз в день, или же ее можно разделить на несколько доз. В случае чресслизистого введения дневная доза на массу тела обычно составляет от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг и ее вводят раз в день, или же ее можно разделить на несколько доз. Дозы определяют для каждого случая в зависимости от симптомов, возраста, пола и т.п.

ПРИМЕРЫ

Способы получения соединений (I) по настоящему изобретению описываются более подробно со ссылкой на следующие примеры. Соединения по настоящему изобретению не следует ограничивать теми соединениями, что приведены в следующих примерах. Способы получения исходных соединений приведены в справочных примерах.

Аббревиатуры, используемые в приведенных справочных примерах, примерах и таблицах, означают следующее:

Ех: номер примера

REx: номер справочного примера

No.: номер соединения

Dat: физико-химические данные (FA: FAB-MS (M+H)⁺, FN: FAB-MS (M-H)О, ES+: ESI-MS (M+H)⁺, ES-: ESI-MS (M-H)О, EI: EI-MS (M⁺), AP+: APCI-MS (M+H)⁺, AP-: APCI-MS (M-H)О, N1: δ (м.д.) характеристические пики спектра ¹Н ЯМР в ДМСО-d₆, N2: δ (м.д.) характеристические пики спектра ¹Н ЯМР в CDCl₃).

Sal: соль (HCl: гидрохлорид, без указания: свободная форма)

Str: структурная формула

pos: позиция, занимаемая заместителем

Syn: способ получения (числительное без буквенного указателя означает номер примера, на который ссылаются как на аналогичный способ при получении соединения; числительное с буквой R означает номер справочного примера, на который ссылаются как на аналогичный способ при получении соединения. Например, R1 означает, что соединение получают по способу, который аналогичен приведенному в справочном примере 1).

Not Isolated: продукт не выделялся

Me: метил

Et: этил

Pr: пропил

iPr: 2-пропил

cPr: циклопропил

Bu: бутил

tBu: трет-бутил

Вос: трет-бутоксикарбонил

cBu: циклобутил

Ms: метансульфонил

Ts: п-толуолсульфонил

Ph: фенил

2Py: 2-пиридил

3Py: 3-пиридил

4Py: 4-пиридил

1Naph: 1-нафтил

2Naph: 2-нафтил

Ас: ацетил

Piv: пивалоил

Bn: бензил

2Fur: 2-фурил

3Fur: 3-фурил

4ТНР: тетрагидропиран-4-ил

2THF: тетрагидрофуран-2-ил

Pyra: пиразин-2-ил

2Thi: 2-тиенил

3Thi: 3-тиенил

Числительное перед соединением указывает на позицию заместителя; несколько числительных обозначают замещение несколькими заместителями. Например, 3,5-диMe-Ph означает 3,5-диметилфенил.

Справочный пример 1:

3-Фторбензоилхлорид добавляют к смеси 2-метилбензимидазола, триэтиламина и диоксана, а затем нагревают с обратным холодильником в течение 3 час и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют морфолин и при перемешивании нагревают до температуры 70°С в течение 1 час, затем смесь разрабатывают и получают 1-(3-фторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)этанон.

Справочный пример 2:

1-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)этанон и 3-(хлорсульфонил)бензоилхлорид нагревают с обратным холодильником в диоксане в течение 1 час, а затем охлаждают. Разбавляют этилацетатом, нерастворимые вещества отделяют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, а полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Продукт разбавляют этилацетатом, последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель упаривают при пониженном давлении, получая 3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]бензосульфонилхлорид.

Справочный пример 3:

Раствор тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонитрила в хлороформе при 0°С по каплям добавляют к раствору 77%-й м-хлорнадбензойной кислоты, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Добавляют избыток насыщенного водного раствора сульфита натрия, а затем смесь разрабатывают и получают 1,1-диоксид тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонитрила.

Справочный пример 4:

Соединение, полученное в справочном примере 3, суспендируют в этаноле и диэтиловом эфире и через полученную суспензию при 0°С в течение 30 мин барботируют хлористый водород. Перемешивают при 0°С еще в течение 15 час и нерастворимые вещества отделяют фильтрованием, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая гидрохлорид 1,1-диоксида этил тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксимидата.

Справочный пример 5:

Суспензию в этаноле соединения, полученного в справочном примере 4, добавляют к насыщенному раствору аммиака в этаноле при температуре 0°С, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 13 час. Нерастворимые вещества отделяют фильтрованием, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая гидрохлорид 1,1-диоксида тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксимидамида.

Справочный пример 6:

3,3,3-Трифторпропаналь при 0°С при энергичном перемешивании добавляют к смеси гидросульфата натрия и воды, а затем перемешивают еще в течение 10 мин. По каплям добавляют водный раствор цианида калия, перемешивают при 0°С в течение 1 час, а затем разрабатывают смесь и очищают продукт, получая 4,4,4-трифтор-2-гидроксибутаннитрил.

Справочный пример 7:

Порошок железа добавляют к раствору бензил 2-метил-3-нитробензоата в уксусной кислоте, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Нерастворимые вещества отделяют фильтрованием, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом, нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и нерастворимые вещества отделяют фильтрованием. Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель упаривают при пониженном давлении. Добавляют этилацетат и к полученному раствору при 0°С по каплям добавляют 4 М раствор хлористого водорода в этилацетате. Осадок отделяют фильтрованием и получают бензил 3-амино-2-метилбензоат.

Справочный пример 8:

К суспензии соединения, полученного в справочном примере 7, в смеси уксусной кислоты (40 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (12,5 мл) при 0°С по каплям добавляют водный раствор (15 мл) нитрита натрия (2,19 г), а затем перемешивают в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь при 0°С по каплям добавляют к суспензии дигидрата хлорида меди(II) в уксусной кислоте, через которую предварительно в течение 10 мин барботируют диоксид серы, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 19 час. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, разрабатывают и очищают, получая бензил 3-(хлорсульфонил)-2-метилбензоат.

Справочный пример 9:

Соединению, полученному в справочном примере 8, дают провзаимодействовать в растворе трифторуксусной кислоты при нагревании до температуры 60°С в течение 17 час и получают 3-(хлорсульфонил)-2-метилбензойную кислоту.

Справочный пример 10:

Водный 50%-й раствор гидроксиламина добавляют к раствору 3-цианобензойной кислоты в метаноле и нагревают с обратным холодильником в течение 11 час. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют водой, доводят рН до значения в диапазоне от 2 до 3 с помощью 1 М раствора хлористоводородной кислоты, выпавший осадок отделяют фильтрованием и получают 2-[(гидроксиамино)(имино)метил]бензойную кислоту. ES+: 181.

Справочный пример 11:

Смесь соединения, полученного в справочном примере 10, п-толуолсульфоновой кислоты и триэтоксиметана нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения смесь разбавляют ацетонитрилом, нерастворившееся вещество выделяют фильтрованием и получают 3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойную кислоту. FA: 191.

Справочный пример 71:

При комнатной температуре добавляют 3-(хлорсульфонил)-4-фторбензоилхлорида (3,19 г) к суспензии 2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-1-(3-фторфенил)этанона (1,50 г) в диоксане (75 мл), а затем нагревают до 110°С и перемешивают в течение 1 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, нерастворившиеся вещества отделяют фильтрованием, и смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/1) и получают 5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторбензосульфонилхлорид (2,10 г).

Справочный пример 207:

1,58 М раствор н-бутиллития в гексане (13,8 мл) в атмосфере аргона по каплям добавляют к раствору диизопропиламина (3,08 мл) в безводном ТГФ (300 мл), охлажденному до -78°С, и таким образом получают раствор LDA. Полученный раствор нагревают до -20°С и вновь охлаждают до -78°С, а затем по каплям добавляют 3-фторацетофенон (2,07 г) и перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Затем по каплям добавляют 3-(хлорсульфонил)бензоилхлорид (2,44 г) и перемешивают в течение 15 мин. Отдельно при комнатной температуре гидрохлорид 2-гидрокси-2-метилпропанимидамида (3,05 г) добавляют к раствору гидрида натрия (чистота 60%, 0,88 г) в ТГФ (40 мл) и перемешивают при охлаждении до 0°С в течение 30 мин. Затем к смеси в один прием добавляют полученный ранее раствор и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1) и получают N-({3-[3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид (2,17 г).

Справочный пример 208:

Фторид калия (3,30 г) добавляют к раствору N-({3-[3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамида (1,13 г) в ДМФА (20 мл) и охлаждают до 0°С. Затем к полученной смеси по каплям добавляют дисульфид серы (1,06 г). После этого по каплям добавляют раствор метилиодида (0,95 г) в ДМФА (4 мл), нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 мин. Добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/2) и получают N-({3-[2-(3-фторбензоил)-3,3-бис(метилтио)акрилоил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид (1,32 г).

Справочный пример 209:

При комнатной температуре бензилбромид (8,85 мл) и карбонат калия (10,3 г) добавляют к раствору 2-метокси-3-нитробензойной кислоты (9,80 г) в ДМФА (150 мл), а затем перемешивают в течение 70 мин. Нерастворимые вещества отделяют фильтрованием, а затем упаривают при пониженном давлении. Добавляют этилацетат, водный раствор бикарбоната натрия и гексан и разделяют слои жидкости. Органический слой промывают вначале водой, а затем насыщенным солевым раствором, сушат, а затем упаривают при пониженном давлении и получают бензил 2-метокси-3-нитробензоат (14,3 г).

N2: 3,92 (3H, с), 5,39 (2H, с), 7,23-7,47 (6H, м), 7,90 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 8,05 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц).

Железо (13,9 г) добавляют к раствору бензил 2-метокси-3-нитробензоата (14,3 г) в уксусной кислоте (150 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 17,5 час. Нерастворившиеся вещества отделяют фильтрованием и смесь упаривают при пониженном давлении. Добавляют водный раствор бикарбоната натрия, этилацетат и целит, нерастворившиеся вещества отделяют фильтрованием, а затем слои жидкости разделяют, выделяя органический слой. При комнатной температуре добавляют 4N раствор хлористого водорода в этилацетате (12,5 мл) и перемешивают 30 мин, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают азеотропной обработке с помощью толуола и получают гидрохлорид бензил 3-амино-2-метоксибензоата (14,4 г). FA: 258.

Раствор нитрита натрия (3,55 г) в воде (20 мл) по каплям добавляют к суспензии гидрохлорида бензил 3-амино-2-метоксибензоата (14,4 г) в смеси уксусной кислоты (110 мл) и хлористоводородной кислоты (35 мл), поддерживая температуру смеси на уровне 0°С, а затем перемешивают в течение 30 мин. Отдельно газообразный диоксид серы барботируют через уксусную кислоту (125 мл) при 0°С, а затем добавляют дигидрат хлорида меди(II) (2,09 г) и получают раствор. Полученную выше суспензию соли диазония добавляют к полученному раствору, перемешивают при 0°С в течение 35 мин, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час. Полученную смесь выливают в ледяную воду и, добавив смесь этилацетат/гексан (1/1), разделяют слои жидкости. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 4/1) и получают бензил 3-(хлорсульфонил)-2-метоксибензоат (12,9 г).

N1: 3,77 (3H, с), 5,34 (2H, с), 7,15 (1H, т, J=8 Гц), 7,35-7,50 (5H, м), 7,68 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,93 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц).

Раствор бензил 3-(хлорсульфонил)-2-метоксибензоата (12,9 г) в трифторуксусной кислоте (95 мл) перемешивают при 70°С в течение 5 час. Раствор декантируют и упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют толуол и вновь упаривают. Образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают толуолом и сушат, получая 3-(хлорсульфонил)-2-метоксибензойную кислоту (6,52 г).

N1: 3,84 (3H, с), 7,13 (1H, т, J=8 Гц), 7,67 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,91 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 13,86 (1H, ушир.с).

К суспензии 3-(хлорсульфонил)-2-метоксибензойной кислоты (3,00 г) в тионилхлориде (4,37 мл) добавляют три капли N,N-диметилформамида, а затем перемешивают при температуре 60°С в течение 2 час. Растворитель упаривают, остаток подвергают азеотропной обработке с помощью толуола и получают 3-(хлорсульфонил)-2-метоксибензоилхлорид (3,22 г).

Справочный пример 210:

При температуре 10°С карбонат цезия (5,81 г) добавляют к раствору 3-фтор-5-нитробензойной кислоты (2,20 г) в ДМФА (30 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Затем по каплям в течение 30 мин добавляют бензилбромид (2,07 г), а затем перемешивают еще в течение 10 мин. Нерастворившиеся вещества отфильтровывают, а раствор упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют эфир и воду и разделяют жидкие фазы, органический слой сушат и упаривают, получая бензил 3-фтор-5-нитробензоат (3,11 г). EI: 275.

К раствору бензил 3-фтор-5-нитробензоата (3,11 г) в уксусной кислоте (31 мл), добавляют железо (3,16 г), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. (Реакция экзотермична, и температура реакции повышается до 40°С.) Нерастворившиеся вещества отфильтровывают, а раствор упаривают при пониженном давлении. Добавляют водный раствор бикарбоната натрия, этилацетат и целит и нерастворившиеся вещества отфильтровывают. Разделяют слои жидкости и собирают органическую фазу. При комнатной температуре добавляют 4N раствор хлористого водорода в этилацетате (4 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Затем образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием и получают гидрохлорид бензил 3-амино-5-фторбензоата (2,18 г). FA: 246.

Водный раствор нитрита натрия (561 мг) по каплям добавляют к суспензии гидрохлорида бензил 3-амино-5-фторбензоата (2,18 г) в смеси уксусной кислоты (17 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (0,65 мл), поддерживая температуру смеси в диапазоне 5-10°С, а затем перемешивают в течение 1 час. Отдельно газообразный диоксид серы барботируют через уксусную кислоту (100 мл) при 0°С, а затем добавляют дигидрат хлорида меди(II) (330 мг) и получают раствор. Полученную выше суспензию соли диазония в один прием добавляют к полученному раствору, перемешивают при 0°С в течение 1 час, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 14 час. Полученную смесь выливают в ледяную воду и, добавив этилацетат, разделяют слои жидкости. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 6/1) и получают бензил 3-(хлорсульфонил)-5-фторбензоат (2,30 г).

N1: 5,37 (2Н, с), 7,36-7,50 (5Н, м), 7,58 (1Н, м), 7,68 (1Н, м), 8,03 (1Н, м).

Раствор бензил 3-(хлорсульфонил)-5-фторбензоата (2,30 г) в трифторуксусной кислоте (18 мл) перемешивают при нагревании до 60°С в течение 18 час. Маслянистое вещество, плавающее на поверхности жидкости, удаляют, раствор декантируют и упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют гексан и обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин. Образовавшееся твердое вещество выделяют фильтрованием и получают 3-(хлорсульфонил)-5-фторбензойную кислоту (1,37 г). EI: 238.

К суспензии 3-(хлорсульфонил)-5-фторбензойной кислоты (1,36 г) в тионилхлориде (2,03 г) добавляют одну каплю N,N-диметилформамида, а затем перемешивают при температуре 75°С в течение 1 час. Растворитель упаривают, остаток подвергают азеотропной обработке с помощью толуола и получают 3-(хлорсульфонил)-5-фторбензоилхлорид (1,47 г).

Справочный пример 211:

Бензил N,N'-дициклогексилимидокарбамат (0,82 г) добавляют к раствору 2-амино-3-нитробензойной кислоты (0,36 г) в ДМФА (3 мл), нагревают до температуры 70°С и перемешивают в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют к ней смесь этилацетат/эфир (1/1) и нерастворившиеся вещества удаляют фильтрованием. Фильтрат промывают вначале водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/1) и получают бензил 2-амино-3-нитробензоат (0,42 г). FA: 273.

К раствору бензил 2-амино-3-нитробензоата (0,38 г) в смеси этанол/вода (4/1) (40 мл) добавляют вначале порошок железа (0,78 г) и хлорид аммония (0,15 г) и полученную смесь при энергичном перемешивании нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. Нерастворившиеся вещества удаляют фильтрованием еще горячей смеси, фильтрат упаривают при пониженном давлении до приблизительно 1/5 объема, а затем добавляют водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении, получая бензил 2,3-диаминобензоат (0,33 г).

По аналогии со справочными примерами 1-11, 71 и 207-211 получают соединения по другим справочным примерам, приведенные ниже в таблицах 3-18, используя соответствующие исходные соединения. Структура, способ получения и физико-химические данные соединений по справочным примерам приведены в таблицах.

Пример 1:

60%-й гидрид натрия (809 мг) добавляют к раствору гидрохлорида формамидина (1,92 г) в ДМФА (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляют раствор 3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]бензолсульфонилхлорида (далее называют исходным соединением А, 1,13 г) в ДМФА (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Реакционную смесь выливают в избыток водного раствора хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, концентрируют при пониженном давлении, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1) и кристаллизуют из смеси диэтиловый эфир/н-гексан и получают 3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-N-(иминометил)бензолсульфонамид (81 мг).

Пример 2:

Раствор исходного соединения А (300 мг) в ДМФА (3 мл) добавляют к гидрохлориду глицинэтилового эфира (733 мг) и триэтиламина (0,73 мл) в ДМФА (10 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь разбавляют водой, осадок выделяют фильтрованием, сушат при пониженном давлении и получают этил [({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)амино]ацетат (505 мг).

Пример 3:

Аминоацетонитрил (177 мг) добавляют при 0°С к раствору исходного соединения А (300 мг) в ДМФА (10 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Добавляют избыток насыщенного водного раствора хлорида аммония, осадок собирают фильтрованием, сушат при пониженном давлении и получают N-(цианометил)-3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]бензолсульфонамид (242 мг).

Пример 4:

2-Аминопиридин (248 мг) добавляют к раствору исходного соединения А (250 мг) в пиридине (10 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/2), а затем перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают 3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-N-пиридин-2-илбензолсульфонамид (36 мг).

Пример 5:

Смесь 3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]бензолсульфонамида (далее называют исходным соединением В, 500 мг), уксусного ангидрида (5 мл), пиридина (10 мл) и ДМФА (20 мл) при перемешивании нагревают до температуры 55°С в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют этилацетатом и последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1), перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)ацетамид (58 мг).

Пример 6:

60%-й гидрид натрия (21 мг) добавляют к раствору исходного соединения В (240 мг) и изопропил изоцианата (0,4 мл) в 1-метил-2-пирролидоне (6 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Полученную смесь разбавляют 1 М раствором хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/1), а затем перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают 3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-N-[(изопропиламино)карбонил]бензолсульфонамид (14 мг).

Пример 7:

Смесь исходного соединения В (787 мг), цианата калия (994 мг), уксусной кислоты (10 мл), воды (25 мл) и N-метилпирролидинона (30 мл) при перемешивании нагревают до 100°С в течение 31 час. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду. Нерастворимые вещества отделяют фильтрованием, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1), а затем промывают диэтиловым эфиром и получают N-(аминокарбонил)-3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]бензолсульфонамид (15 мг).

Пример 8:

1 М водный раствор гидроксида натрия (3,1 мл) добавляют к раствору соединения, полученного в примере 2 (300 мг), в ТГФ (10 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 час. ТГФ упаривают при пониженном давлении, а затем добавляют избыток 1 М раствора хлористоводородной кислоты. Осадок выделяют фильтрованием, сушат при пониженном давлении и получают [({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)амино]уксусную кислоту (250 мг).

Пример 9:

Гидрохлорид диметиламина (31 мг), триэтиламин (0,05 мл), HOBt (51 мг) и WSC·HCl (73 мг) добавляют к раствору [({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)амино]уксусной кислоты (40 мг) в ДМФА (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. К реакционной смеси добавляют воду, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают 2-[({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)амино]-2-имино-N,N-диметилацетамид (28 мг).

Пример 10:

При 0°С бензил пиперазин-1-карбоксилат (1,37 г) добавляют к раствору N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-карбоксимидамида (205 мг) в ацетонитриле (5 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 3 дней. После охлаждения добавляют этилацетат, промывают вначале насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/4) и получают бензил 4-[[({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)амино](имино)метил]пиперазин-1-карбоксилат (76 мг).

Пример 11:

10%-й Pd-C (210 мг) добавляют к раствору в этаноле (20 мл) соединения (205 мг), полученного в примере 10, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 19 час в атмосфере водорода (1 атм). Нерастворившиеся вещества отделяют фильтрованием, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1) и перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан, получая N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)пиперазин-1-карбоксимидамид (46 мг).

Пример 12:

Реагент Десса-Мартина (15 мас.% раствор в дихлорметане, 0,73 мл) добавляют к раствору N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамида (90 мг) в дихлорметане (2 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. К реакционной смеси добавляют этилацетат, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и органический слой концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 2/1), перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-оксопропанимидамид (57 мг).

Пример 13:

2 М раствор диметиламина в ТГФ (0,85 мл) добавляют к раствору 2-хлор-N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)этанимидамида (181 мг) в ДМФА (5 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. К реакционной смеси добавляют воду, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1), перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-(диметиламино)этанимидамид (76 мг).

Пример 14:

3-[(Диметиламино)сульфонил]бензоилхлорид (1,97 г) добавляют к смеси 1-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)этанона (865 мг), триэтиламина (1,6 мл) и 2-метоксиэтилового эфира (10 мл), а затем при перемешивании нагревают до температуры 110°С в течение 30 мин. Добавляют воду (0,06 мл), а затем нагревают с обратным холодильником еще в течение 30 мин. После охлаждения добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/1), перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают 3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-N,N-диметилбензолсульфонамид (391 мг).

Пример 15:

Исходное соединение В (500 мг) добавляют к суспензии 60%-го гидрида натрия в ДМФА (20 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре. Добавляют диметилацеталь N,N-диметилацетамида (0,48 мл) и продолжают перемешивать при комнатной температуре еще в течение 15 час. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, образовавшийся осадок выделяют фильтрованием и получают (1Е)-N'-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-N,N-диметилэтанимидамид (267 мг).

Пример 16:

Уксусный ангидрид (90 мг) добавляют к раствору N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидроксиэтанимидамида (225 мг) в пиридине (5 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Добавляют избыток насыщенного водного раствора хлорида аммония, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 80/1), кристаллизуют из смеси этилацетат/н-гексан и получают 2-[({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)амино]-2-иминоэтилуксусную кислоту (150 мг).

Пример 17:

10%-й Pd-C (85 мг) добавляют к суспензии N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(5-нитро-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)этанимидамида (845 мг) в этилацетате (150 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 22 час в атмосфере водорода (1 атм). Нерастворившиеся вещества удаляют фильтрованием, промывают этанолом, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 30/1) и перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан, получая N-({3-[2-(5-амино-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3,5-дифторфенил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)этанимидамид (667 мг).

Пример 18:

При температуре -20°С 77%-ю м-хлорнадбензойную кислоту (132 мг) добавляют к суспензии N-[3-{2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-[3-(метилсульфанил)фенил]-3-оксопропаноил}фенил)сульфонил]этанимидамида (100 мг) в дихлорметане (10 мл), а затем перемешивают в течение 3 час. Добавляют избыток насыщенного водного раствора хлорида аммония, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 60/1) и кристаллизуют из смеси этилацетат/н-гексан и получают N-[3-{2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-[3-(метансульфонил)фенил]-3-оксопропаноил}фенил)сульфонил]этанимидамид (64 мг).

Пример 19:

Формиат аммония (260 мг) и 10%-й Pd-C (250 мг) добавляют к раствору N-({3-[3-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил})этанимидамида (500 мг) в ДМФА (25 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Нерастворившиеся вещества удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток промывают этилацетатом, получая N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксо-3-пиридин-4-илпропаноил]фенил}сульфонил)этанимидамид (372 мг).

Пример 532:

1,2-Фенилендиамин (81 мг) добавляют к раствору N-[(3-{2-[(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]-3,3-бис(метилтио)акрилоил}фенил)сульфонил]-2-гидрокси-2-метилпропанимидамида (370 мг) в EtOH (20 мл), а затем кипятят с обратным холодильником в течение 13 час. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1), перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид (310 мг).

Пример 533:

При охлаждении льдом 4N раствор хлористого водорода в этилацетате (0,09 мл) добавляют к раствору N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(2-диметоксипиридин-4-ил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамида (127 мг) в смеси EtOH/диоксан (2/1) (4 мл), а затем перемешивают в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют водный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагируют этилацетатом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1) и получают N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксо-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамида (18 мг).

Пример 696:

При комнатной температуре гидрид натрия (579 мг) добавляют к суспензии гидрохлорида (2R)-2-гидроксипропанимидамида (1,65 г) в ТГФ (70 мл), а затем нагревают до температуры 60°С и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор 5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторбензолсульфонилхлорида (2,10 г) в ТГФ (35 мл), а затем перемешивают в течение 20 мин. Добавляют воду и этилацетат и слои жидкости разделяют, органический слой промывают насыщенным солевым раствором и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1) и получают (2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид (1,95 г).

По аналогии с примерами 1-9, 532, 533 и 696 синтезируют соединения по другим примерам, приведенные ниже в таблицах 19-57, используя соответствующие исходные соединения. Структура, способ получения и физико-химические данные соединений по указанным примерам приведены в таблицах.

В таблицах 58-70 приведены структуры других соединений по настоящему изобретению. Они легко могут быть синтезированы в соответствии с вышеуказанными способами, способами, приведенными в примерах, и способами, очевидными для специалистов, или с использованием модификаций указанных способов. В таблицах 58-70 использованы следующие аббревиатуры для группы R³:

C2: -NH(CH₂)₂OH, C3: -NH(CH₂)₃OH, GN: -N=C(NH₂)₂,

Формулы 15

Таблица 3

Номер справочного примера	Способ получения	A	Физико-химические данные		Номер справочного примера	Способ получения	A	Физико-химические данные
1	R1	3-F-Ph	FA: 255		36	R1	3,4-диCl-Ph	ES-: 303
12	R1	2-F-Ph	FA: 255		37	R1	3,5-диCl-Ph	FA: 305
13	R1	4-F-Ph	ES+: 255		38	R1	2,3-диCl-Ph	ES-: 303
14	R1	2-Cl-Ph	ES+: 271		39	R1	2,5-диCl-Ph	ES-: 303
15	R1	3-Cl-Ph	ES+: 271		40	R1	3,5-диMe-Ph	ES+: 265
16	R1	2-OMe-Ph	ES+: 267		41	R1	2,3-диMe-Ph	ES+: 265
17	R1	3-OMe-Ph	ES-: 265		42	R1	3,4-диMe-Ph	FA: 265
18	R1	3-OH-Ph	ES+: 253		43	R1	2-Me-3-F-Ph	ES+: 269
19	R1	3-OEt-Ph	ES+: 281		44	R1	2-Me-5-F-Ph	ES+: 269
20	R1	3-OiPr-Ph	ES+: 295		45	R1	3-F-4-OMe-Ph	FA: 285
21	R1	3-OPr-Ph	ES+: 295		46	R1	2-OMe-5-Cl-Ph	FA: 301
22	R1	3-OPh-Ph	ES+: 329		47	R1	3-Cl-4-OMe-Ph	FA: 301
23	R1	2-Me-Ph	ES+: 251		48	R1	3,4,5-триF-Ph	FA: 291
24	R1	3-Me-Ph	ES+: 251		49	R1	2-Cl-4,5-диF-Ph	FA: 307
25	R1	4-Me-Ph	ES+: 251		50	R1	2-Ph-Ph	ES+: 313
26	R1	3-CN-Ph	ES+: 262		51	R1	3-Ph-Ph	AP+: 313
27	R1	2-CF3-Ph	FA: 305		52	R1	2Naph	ES+: 287
28	R1	3-CF3-Ph	ES+: 305		53	R1	1Naph	ES+: 287
29	R1	4-CF3-Ph	FA: 305		54	R1	4-F-1Naph	AP+: 305
30	R1	2,3-диF-Ph	FA: 273		55	R1	6-Cl-3Py	ES+: 272
31	R1	3,4-диF-Ph	FA: 273		56	R1	2-Cl-4Py	ES+: 272
32	R1	2,5-диF-Ph	ES+: 273		57	R1	Pyra	ES+: 239
33	R1	3-Cl-4-F-Ph	ES+: 289		58	R1	2Thi	ES+: 243
34	R1		ES+: 305		59	R1	3Thi	ES+: 243
	60	R1		ES+: 305
35	R1		ES+: 279		61	R1		ES+: 277

Таблица 4

Номер справочного примера	Способ получения	A	R1a	R1b	R2	Физико-химические данные
2	R2	3,5-диF-Ph	H	H	H	ES+: 475
62	R2	Ph	H	H	H	ES+: 439
63	R2	Ph	H	H	2-Me	Продукт не выделялся
64	R2	Ph	BnS	H	H	ES+: 561
65	R2	2-F-Ph	H	H	H	ES+: 457
66	R2	3-F-Ph	H	H	H	ES+: 457
67	R2	3-F-Ph	H	H	2-Me	FA: 471
68	R2	3-F-Ph	H	H	6-Me	FA: 471
69	R2	3-F-Ph	H	H	4-Me	FA: 471
70	R2	3-F-Ph	H	H	2-Cl	FA: 491
71	R2	3-F-Ph	H	H	4-F	FA: 475
72	R2	3-F-Ph	H	H	4-Cl	FA: 491
73	R2	3-F-Ph	PhCO	H	H	ES+: 561
74	R2	3-F-Ph	MeO	MeO	H	ES+: 517
75	R2	4-F-Ph	H	H	H	Продукт не выделялся
76	R2	2-Cl-Ph	H	H	H	ES+: 473
77	R2	2-Cl-Ph	H	H	2-Me	Продукт не выделялся
78	R2	3-Cl-Ph	H	H	H	ES+: 473
79	R2	3-Cl-Ph	H	H	2-Me	Продукт не выделялся
80	R2	3-Cl-Ph	H	H	4-Me	Продукт не выделялся
81	R2	4-Cl-Ph	H	H	H	ES+: 473
82	R2	4-Cl-Ph	H	H	2-Me	Продукт не выделялся
83	R2	3-Br-Ph	H	H	H	ES+: 519
84	R2	2-OMe-Ph	H	H	H	ES+: 469
85	R2	3-OMe-Ph	H	H	H	Продукт не выделялся
86	R2	4-OMe-Ph	H	H	H	ES+: 469
87	R2	3-SMe-Ph	H	H	H	ES+: 485
88	R2	3-Ac-Ph	H	H	H	ES+: 481

Таблица 5

89	R2	2-Me-Ph	H	H	H	Продукт не выделялся
90	R2	3-Me-Ph	H	H	H	ES+: 453
91	R2	3-Me-Ph	H	H	2-Me	Продукт не выделялся
92	R2	3-Me-Ph	H	H	6-Me	ES+: 467
93	R2	3-Me-Ph	H	H	4-Me	ES+: 467
94	R2	3-Me-Ph	H	H	2-Cl	FA: 487
95	R2	4-Me-Ph	H	H	H	FA: 453
96	R2	3-OH-Ph	H	H	H	ES+: 455
97	R2	3-OEt-Ph	H	H	H	Продукт не выделялся
98	R2	3-OPr-Ph	H	H	H	Продукт не выделялся
99	R2	3-OiPr-Ph	H	H	H	Продукт не выделялся
100	R2	3-OPh-Ph	H	H	H	ES+: 531
101	R2	2-CF3-Ph	H	H	H	Продукт не выделялся
102	R2	3-CF3-Ph	H	H	H	Продукт не выделялся
103	R2	4-CF3-Ph	H	H	H	Продукт не выделялся
104	R2	3-CN-Ph	H	H	H	Продукт не выделялся
105	R2	3,5-диF-Ph	H	H	2-Me	FA: 489
106	R2	3,5-диF-Ph	H	H	4-Me	FN: 487
107	R2	3,5-диF-Ph	H	H	6-Me	ES+: 489
108	R2	3,5-диF-Ph	H	H	4-Me	ES+: 489
109	R2	3,5-диF-Ph	H	H	2-Cl	FA: 509
110	R2	3,5-диF-Ph	H	H	6-OMe	Продукт не выделялся
111	R2	2,3-диF-Ph	H	H	H	Продукт не выделялся
112	R2	2,3-диF-Ph	H	H	2-Me	ES+: 489
113	R2	3,4-диF-Ph	H	H	H	Продукт не выделялся
114	R2	2,5-диF-Ph	H	H	H	FA: 475
115	R2	2,5-диF-Ph	H	H	2-Me	ES+: 489
116	R2	2-Cl-3-F-Ph	H	H	H	FN: 489
117	R2	3-Cl-4-F-Ph	H	H	H	ES+: 491
118	R2	2-Cl-5-F-Ph	H	H	H	ES+: 491
119	R2	3-Cl-5-F-Ph	H	H	H	ES+: 491
120	R2	2-Cl-4,5-диF-Ph	H	H	H	FA: 509
121	R2	3,4-диCl-Ph	H	H	H	Продукт не выделялся
122	R2	3,5-диCl-Ph	H	H	H	Продукт не выделялся
123	R2	2,3диCl-Ph	H	H	H	Продукт не выделялся
124	R2	2,5-диCl-Ph	H	H	H	Продукт не выделялся

Таблица 6

125	R2	2-Me-3-F-Ph	H	H	H	ES+: 471
126	R2	2-Me-5-F-Ph	H	H	H	Продукт не выделялся
127	R2	2-Me-5-F-Ph	H	H	2-Me	N1: 2,10 (3H, с), 2,42 (3H, с), 6,62-6,86 (4H, м), 6,89-6,98 (1H, м), 7,26-7,38 (2H, м), 7,47 (1H, дд, J=7,7 Гц, 1,5 Гц), 7,73-7,82 (2H, м), 13,32 (2H, с)
128	R2	3-F-4-Me-Ph	H	H	H	FN: 469
129	R2	3,5-диMe-Ph	H	H	H	Продукт не выделялся
130	R2	3,4-диMe-Ph	H	H	H	FA: 467
131	R2	3,4-диMe-Ph	H	H	2-Me	FA: 481
132	R2	2,3-диMe-Ph	H	H	H	Продукт не выделялся
133	R2	3-F-4-OMe-Ph	H	H	H	FA: 487
134	R2	2-OMe-5-F-Ph	H	H	H	ES+: 487
135	R2	2-OMe-5-Cl-Ph	H	H	H	FA: 503
136	R2	3-Cl-4-OMe-Ph	H	H	H	FA: 503
137	R2	2-Me-3-Cl-Ph	H	H	H	FA: 487
138	R2	3,4,5-триF-Ph	H	H	H	FA: 491
139	R2	3,4,5-триF-Ph	H	H	2-Me	Продукт не выделялся
140	R2	3,4,5-триF-Ph	H	H	4-Me	Продукт не выделялся
141	R2	2-Ph-Ph	H	H	H	Продукт не выделялся
142	R2	3-Ph-Ph	H	H	H	ES+: 515
143	R2		H	H	H	Продукт не выделялся
144	R2		H	H	H	ES+: 507
145	R2	2Naph	H	H	H	Продукт не выделялся
146	R2	2Naph	H	H	2-Me	FA: 503
147	R2	1Naph	H	H	H	Продукт не выделялся
148	R2	1Naph	H	H	2-Me	FA: 503
149	R2	1Naph	H	H	4-Me	Продукт не выделялся
150	R2	4-F-1Naph	H	H	H	ES+: 507

Таблица 7

151	R2		H	H	H	ES+: 481
152	R2		H	H	H	Продукт не выделялся
153	R2	6-Cl-3Py	H	H	H	Продукт не выделялся
154	R2	6-Cl-3Py	H	H	2-Me	Продукт не выделялся
155	R2	6-Cl-3Py	H	H	4-Me	Продукт не выделялся
156	R2	5,6-диCl-3Py	H	H	H	Продукт не выделялся
157	R2	2-Cl-4Py	H	H	H	ES+: 474
158	R2	Pyra	H	H	H	Продукт не выделялся
159	R2	2Thi	H	H	H	ES+: 445
160	R2	3Thi	H	H	H	Продукт не выделялся
161	R2	3,5-диF-Ph	Me	Me	H	Продукт не выделялся
162	R2	3,5-диF-Ph	F	F	H	Продукт не выделялся
163	R2	3,5-диF-Ph	F	H	H	FA: 493
164	R2	3,5-диF-Ph	Cl	H	H	Продукт не выделялся
165	R2	3,5-диF-Ph	Me	H	H	Продукт не выделялся
166	R2	3,5-диF-Ph	O2N	H	H	ES+: 520
167	R2	3,5-диOMe-Ph	H	H	H	FA: 499

Таблица 8

Номер справочного примера	Способ получе-ния	Структурная формула	Физико-химические данные		Номер справочного примера	Способ получе-ния	Структурная формула	Физико-химические данные
3	R3		ES+: 160		181	R5		FA: 103 Соль: HCl
4	R4		Продукт не выделялся Соль: HCl		182	R4		FA: 132 Соль: HCl
5	R5		ES+: 177 Соль: HCl		183	R5		FA: 119 Соль: HCl
6	R6		ES+: 140		184	R4		FA: 148 Соль: HCl
7	R7		FA: 242 Соль: HCl		185	R5		FA: 117 Соль: HCl
8	R8		EI: 324		186	R4		FA: 146 Соль: HCl
9	R9		FN: 233		187	R5		FA: 117 Соль: HCl
168	R9		FN: 253		188	R4		FA: 146 Соль: HCl
169	R7		FA: 261 Соль: HCl		189	R5		FA: 115 Соль: HCl
170	R9		Продукт не выделялся		190	R4		FA: 144 Соль: HCl
171	R5		FA: 115 Соль: HCl		191	R5		FA: 103 Соль: HCl
172	R5		FA: 101 Соль: HCl		192	R4		FA: 132 Соль: HCl

Таблица 9

173	R4		FA: 130 Соль: HCl		193	R5		FA: 157 Соль: HCl
174	R5		FA: 115 Соль: HCl		194	R4		FA: 186 Соль: HCl
175	R4		FA: 144 Соль: HCl		195	R5		FA: 139 Соль: HCl
176	R5		FA: 129 Соль: HCl		196	R4		FA: 168 Соль: HCl
177	R4		FA: 158 Соль: HCl		197	R5		FA: 143 Соль: HCl
178	R5		FA: 143 Соль: HCl		198	R4		ES-: 171 Соль: HCl
179	R4		N1: 1,35 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,76-2,39 (4H, м), 3,75-4,07 (2H, м), 4,42-4,60 (2H, м), 4,75 (1H, дд, J=8,8 Гц, 5,0 Гц), 11,42 (1H, ушир.) Соль: HCl
180	R8		N1: 5,35 (2H, с), 7,32-7,68 (7H, м), 7,99-8,10 (1H, м)

Таблица 10

Таблица 11

Номер справочного примера	Способ получения	A	Физико-химические данные
212	R1	3-Cl-4,5-диF-Ph	ES+: 307
213	R1	3-F-5-Me-Ph	ES+: 269
214	R1	6-Cl-3Py	ES+: 272
215	R1	2,4,5-триF-Ph	FA: 291
216	R1	2,3,4-триF-Ph	ES+: 291
217	R1	5,6-диCl-3Py	ES+: 306
218	R1	2-Cl-6-Me-4Py	FA: 286
219	R1	2,5-диF-4-Cl-Ph	ES+: 307
220	R1	2,4-диCl-5-F-Ph	ES+: 323
221	R1	2-Cl-6-OMe-4Py	FA: 302
222	R1	2,5-диCl-4Py	FA: 306
223	R1	2,4-диF-3-Cl-Ph	ES+: 307
224	R1	6-Cl-2Py	FA: 272
225	R1	3-Cl-4-Me-Ph	ES-: 283
226	R1	6-CN-3Py	N1: 6,07 (1H, с), 7,20 (2H, м), 7,48 (2H, м), 8,10 (1H, д, J=8 Гц), 8,40 (1H, дд, J=8, 2 Гц), 9,17 (1H, с)
227	R1	3-F-4-Me-Ph	ES+: 269
228	R1	2,6-диCl-5-F-3Py	ES+: 324
229	R1	2-F-5-Cl-Ph	ES+: 289
230	R1	2-Me-3-Cl-Ph	ES+: 285
231	R1	2-Cl-3-F-4Py	FA: 290
232	R1	2-Cl-3-Me-4Py	FA: 286
233	R1	2,5-диF-Ph	FA: 273
234	R1	2-Cl-4,5-диF-Ph	FA: 307
235	R1	5-Cl-2Thi	ES+: 277
236	R1	2-F-3-Cl-Ph	ES+: 289

Таблица 12

Номер справочного примера	Способ получения	A	R1a	R1b	R2	Физико-химические данные
237	R2	2-F-5-Cl-Ph	H	H	H	ES+: 493
238	R2	3-Cl-4,5-диF-Ph	H	H	H	ES+: 509
239	R2	3-Cl-4-Me-Ph	H	H	H	Продукт не выделялся
240	R2	3-F-5-Me-Ph	H	H	H	ES+: 471
241	R2	5,6-диCl-3Py	H	H	H	Продукт не выделялся
242	R2	3-F-Ph	H	H	4-iPr	Продукт не выделялся
243	R2	2-Me-5-Cl-Ph	H	H	H	ES+: 487
244	R2	3-F-Ph	H	H	H	ES+: 457
245	R2	6-Cl-3Py	H	H	H	ES+: 474
246	R2	6-Cl-3Py	H	H	4-F	ES+: 492
247	R2	2,4,5-триF-Ph	H	H	H	FA: 493
248	R2	2,3,4-триF-Ph	H	H	H	ES+: 493
249	R2	2-Cl-6-Me-4Py	H	H	H	ES+: 488
250	R2	3-F-Ph	H	H	4-F	ES+: 475
251	R2	2,5-диF-4-Cl-Ph	H	H	H	ES+: 509
252	R2	2,4-диCl-5-F-Ph	H	H	H	ES-: 525
253	R2	Ph	H	H	4-F	ES+: 457
254	R2	3-Me-Ph	H	H	4-F	ES+: 471
255	R2	2-Cl-6-OMe-4Py	H	H	H	ES+: 504
256	R2	3,5-диF-Ph	H	H	4-F	ES+: 493
257	R2	2,5-диCl-4Py	H	H	4-F	FA: 528
258	R2	2,4-диF-3-Cl-Ph	H	H	H	ES+: 509
259	R2	2,5-диCl-4Py	H	H	H	FA: 507
260	R2	6-Cl-2Py	H	H	4-F	FA: 492
261	R2	2,4-диCl-5-F-Ph	H	H	4-F	FN: 541
262	R2	3-Cl-4-Me-Ph	H	H	4-F	ES+: 505
263	R2	4-Cl-Ph	H	H	4-F	FA: 491

Таблица 13

264	R2	6-CN-3Py	H	H	H	ES-: 463
265	R2	3,4-диMe-Ph	H	H	4-F	FA: 485
266	R2	2,4,5-триF-Ph	H	H	4-F	ES+: 511
267	R2	2,4-диCl-5-F-3Py	H	H	H	ES+: 528
268	R2	3-F-4-Me-Ph	H	H	4-F	ES+: 489
269	R2	3,4,5-триF-Ph	H	H	4-F	ES+: 511
270	R2	2-F-5-Cl-Ph	H	H	4-F	ES+: 509
271	R2	2-Me-5-F-Ph	H	H	4-F	ES+: 489
272	R2	2-Me-3-F-Ph	H	H	4-F	ES+: 489
273	R2	2-Me-3-Cl-Ph	H	H	4-F	ES+: 505
274	R2	2-Cl-5-F-Ph	H	H	4-F	FN: 507
275	R2	3-F-5-Me-Ph	H	H	4-F	FA: 489
276	R2	2-Cl-6-OMe-4Py	H	H	4-F	ES+: 522
277	R2	2-Cl-4,5-диF-Ph	H	H	4-F	Продукт не выделялся
278	R2	3-Cl-Ph	H	H	4-F	FA: 491
279	R2	2-Cl-3-F-4Py	H	H	H	Продукт не выделялся
280	R2	2-Cl-3-Me-4Py	H	H	4-F	FA: 506
281	R2	2,5-диF-4-Cl-Ph	H	H	4-F	ES+: 527
282	R2	2,5-диF-Ph	H	H	4-F	ES+: 493
283	R2	3-F-4-Me-Ph	H	H	H	ES+: 471
284	R2	2,5-диF-Ph	H	H	H	ES+: 475
285	R2	3-F-Ph	H	H	6-F	Продукт не выделялся
286	R2	3-F-Ph	H	H	5-F	ES+: 475
287	R2	3-Cl-4,5-диF-Ph	H	H	4-F	ES+: 527
288	R2	3,4,5-триF-Ph	H	H	H	ES+: 493
289	R2	5-Cl-2Thi	H	H	H	ES+: 481
290	R2	5-Cl-2Thi	H	H	4-F	FA: 497
291	R2	2,6-диCl-4Py	H	H	H	Продукт не выделялся
292	R2	3-F-Ph	CO2Bn	H	H	FA: 591
293	R2	3-CO2Me-Ph	H	H	H	ES+: 497
294	R2	3-F-4-Me-Ph	H	H	2-Me	ES+: 485
295	R2	3-F-Ph	H	H	4-OMe	FA: 487
296	R2	3-F-Ph	H	H	2-OMe	FA: 487
297	R2	2-F-3-Cl-Ph	H	H	H	Продукт не выделялся

Таблица 14

Таблица 15

Таблица 16

Таблица 17

Таблица 18

Таблица 19

(1)

Номер примера	Способ получения	R3	Физико-химические данные
20	3	-NH(CH2)3OH	FA: 496; N1: 1,47-1,59 (2H, м), 2,58-2,68 (2H, м), 3,34-3,42 (2H, м), 4,44 (1H, т, J=5,2 Гц), 6,88-6,98 (1H, м), 7,02-7,15 (3H, м), 7,24-7,36 (3H, м), 7,49-7,57 (3H, м), 7,66-7,79 (3H, м), 13,13 (2H, с)
21	3	(R)-NHCH2CH(Me)OH	FA: 496; N1: 1,02 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,41-2,59 (2H, м), 3,53-3,67 (1H, м), 4,70 (1H, ушир), 6,87-7,82 (13H, м), 13,13 (2H, с)
22	2	-NHCH2C(Me)2OH	FA: 510; N1: 1,06 (6H, с), 2,43-2,55 (2H, м), 4,41 (1H, с), 6,87-7,17 (4H, м), 7,22-7,38 (3H, м), 7,44-7,60 (3H, м), 7,67-7,81 (3H, м), 13,13 (2H, с)

(2)

Номер при-мера	Способ получе-ния	R3	Физико-химические данные		Номер примера	Способ получе-ния	R3	Физико-химические данные
23	3	(S)-NHCH2CH(Me)OH	FA: 496		48	3	-NH2	FA: 438
24	3	(R)-NHCH2CH(OH)CH2OH	FA: 512		49	5	-NHAc	FA: 480
25	3	(S)-NHCH2CH(OH)CH2OH	FA: 512		50	5	-NHCOiPr	FA: 508
26	3	-NHCH(Me)CH2OH	FA: 496		51	4	-NH-(5-Cl-2Py)	ES+: 549
27	1	-NH-C(=NH)-CH(OH)-Et	FA: 523		52	4	-NH-(5-Me-2Py)	FA: 529
28	1	-NH-C(=NH)-Pyra	FA: 543		53	4	-NH-(4-Me-2Py)	FA: 529
29	12	-NH-C(=NH)-Ac	FA: 507		54	4	-NHNH-(2-Py)	FA: 530
30	2	-N(OMe)-C(=NH)-NH2	FA: 510		55	4	-NH-(6-Cl-2Py)	FA: 549
31	1	-NH-C(=NH)-CH(OH)-Me	FA: 509		56	4	-NH-(4-Et-2Py)	FA: 543
32	3	-NHCH2C(Me)2CH2OH	FA: 524		57	3	-NH(CH2)2OH	FA: 482
33	4		FA: 600		58	4	-NH-(2Py)	ES+: 515
34	4		FA: 535		59	1		FA: 509
35	4		FA: 503		60	4		FA: 489

Таблица 20

Таблица 21

Номер примера	Способ получения	R3	Физико-химические данные
4	4	-NH-(2Py)	FA: 533; N1: 6,74-6,95 (4H, м), 7,00-7,20 (1H, м), 7,25-7,37 (3H, м), 7,45-7,57 (1H, м), 7,62-8,07 (6H, м), 13,12 (2H, с)
5	5	-NHAc	FA: 498; N1: 1,92 (3H, с), 6,85-7,04 (3H, м), 7,28-7,47 (3H, м), 7,62-7,82 (5H, м), 12,06 (1H, ушир.), 13,16 (2H, с)
12	12	-NH-C(=NH)-Ac	FA: 525; N1: 2,35 (3H, с), 6,82-6,94 (3H, м), 7,26-7,40 (3H, м), 7,52-7,62 (1H, м), 7,70-7,81 (4H, м), 8,30 (1H, ушир.), 8,77 (1H, ушир.), 13,16 (2H, с)
15	15		FA: 525; N1: 2,32 (3H, с), 3,00 (3H, с), 3,11 (3H, с), 6,86-7,02 (3H, м), 7,25-7,36 (3H, м), 7,46-7,52 (1H, м), 7,56-7,62 (1H, м), 7,66-7,80 (3H, м), 13,12 (2H, ушир.)
72	3		FA: 526; N1: 2,77 (4H, т, J=4,4 Гц), 3,62 (4H, т, J=4,4 Гц), 6,92-7,02 (3H, м), 7,30-7,38 (2H, м), 7,40-7,48 (1H, м), 7,53-7,82 (5H, м), 13,17 (2H, с)
73	1	-NH-C(=NH)-Me	FA: 497; N1: 2,02 (3H, с), 6,84-7,00 (3H, м), 7,25-7,37 (3H, м), 7,49-7,80 (5H, м), 8,07 (1H, ушир.), 8,50 (1H, ушир.), 13,13 (2H, с)
74	2		FA: 540; N1: 2,05 (3H, с), 6,84-6,97 (3H, м), 7,26-7,40 (3H, м), 7,53-7,80 (5H, м), 7,98 (1H, с), 8,97 (1H, с), 11,07 (1H, с), 13,13 (2H, с)
75	1	-NH-C(=NH)-2Py	FA: 560; N1: 6,73-6,90 (3H, м), 7,25-7,40 (3H, м), 7,52-7,60 (1H, м), 7,64-7,85 (5H, м), 7,95-8,05 (1H, м), 8,07-8,15 (1H, м), 8,34 (1H, ушир.), 8,72 (1H, д, J=3,7 Гц), 9,03 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)
76	1	-NH-C(=NH)-OMe	FA: 513; N1: 3,66 (3H, с), 6,79-7,00 (3H, м), 7,21-7,40 (4H, м), 7,47-7,58 (1H, м), 7,62-7,82 (4H, м), 8,28 (1H, ушир.), 13,15 (2H, с)
77	3	-NH(CH2)2OH	FA: 500; N1: 2,65 (2H, дд, J=12,2 Гц, 5,9 Гц), 3,28-3,42 (2H, м), 4,69 (1H, ушир.), 6,90-7,00 (3H, м), 7,28-7,36 (2H, м), 7,38 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,54-7,80 (6H, м), 13,15 (2H, с)
78	3		FA: 530; N1: 2,65-2,83 (1H, м), 3,18-3,58 (4H, м), 4,67 (2H, ушир.), 6,82-7,02 (3H, м), 7,21-7,43 (3H, м), 7,45-7,83 (6H, м), 13,15 (2H, с)

Таблица 22

79	1	-N=C(NH2)-NH-Me	FA: 512; N1: 2,64 (3H, д, J=4,4 Гц), 6,63 (2H, ушир.), 6,82-6,96 (3H, м), 7,02 (1H, ушир.), 7,22-7,37 (3H, м), 7,42-7,50 (1H, м), 7,52-7,60 (1H, м), 7,64 (1H, ушир.), 7,71-7,79 (2H, м), 13,11 (2H, с)
80	1	-NH-C(=NH)-cBu	FA: 537; N1: 1,64-1,77 (1H, м), 1,78-1,92 (1H, м), 1,98-2,18 (4H, м), 3,10-3,20 (1H, м), 6,84-6,96 (3H, м), 7,26-7,36 (3H, м), 7,49-7,56 (1H, м), 7,62-7,80 (4H, м), 7,83 (1H, ушир.), 8,45 (1H, ушир.), 13,13 (2H, с)
81	1	-NH-C(=NH)-CH2SMe	FA: 543; N1: 2,04 (3H, с), 3,18 (2H, с), 6,82-7,02 (3H, м), 7,25-7,42 (3H, м), 7,48-7,84 (5H, м), 8,03 (1H, ушир.), 8,64 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)
82	1	-NH-C(=NH)-C(Me)2OH	FA: 541; N1: 1,25 (6H, с), 5,77 (1H, с), 6,84-6,98 (3H, м), 7,24-7,38 (3H, м), 7,47-7,64 (2H, м), 7,67-7,82 (3H, м), 8,02 (1H, ушир.), 8,10 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)
83	1	-NH-C(=NH)-CH(cPr)OH	FA: 553; N1: 0,21-0,41 (4H, м), 0,95-1,09 (1H, м), 3,69 (1H, т, J=5,4 Гц), 5,79 (1H, д, J=5,4 Гц), 6,84-6,98 (3H, м), 7,26-7,38 (3H, м), 7,50-7,58 (1H, м), 7,60-7,67 (1H, м), 7,69-7,80 (3H, м), 8,01 (1H, ушир.), 8,17 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)
84	1		FA: 553; N1: 1,64-1,85 (2H, м), 1,98-2,12 (2H, м), 2,25-2,38 (2H, м), 6,32 (1H, с), 6,85-6,96 (3H, м), 7,27-7,38 (3H, м), 7,50-7,57 (1H, м), 7,62-7,68 (1H, м), 7,70-7,80 (3H, м), 7,94 (1H, ушир.), 8,01 (1H, ушир.), 13,13 (2H, с)
85	1	-NH-C(=NH)-CH2OH	FA: 513; N1: 4,06 (2H, д, J=5,9 Гц), 5,86 (1H, т, J=5,9 Гц), 6,86-6,99 (3H, м), 7,28-7,38 (3H, м), 7,50-7,80 (5H, м), 8,18 (1H, ушир.), 8,33 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)
86	1	-NH-C(=NH)-CH(Me)OH	FA: 527; N1: 1,21 (3H, д, J=6,6 Гц), 4,07-4,17 (1H, м), 5,85 (1H, д, J=4,9 Гц), 6,83-6,98 (3H, м), 7,26-7,38 (3H, м), 7,48-7,82 (5H, м), 8,06 (1H, ушир.), 8,16 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)
87	3	-NH(CH2)3OH	FA: 514; N1: 1,46-1,58 (2H, м), 2,58-2,70 (2H, м), 3,26-3,45 (2H, м), 4,43 (1H, ушир.), 6,89-7,02 (3H, м), 7,27-7,42 (3H, м), 7,53-7,82 (6H, м), 13,15 (2H, с)
88	3	-NHCH2CH(Me)OH	FA: 514; N1: 1,00 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,40-2,61 (2H, м), 3,50-3,68 (1H, м), 4,67 (1H, ушир.), 6,85-7,02 (3H, м), 7,25-7,43 (3H, м), 7,47-7,83 (6H, м), 13,15 (2H, с)
89	1	-N=C(NH2)2	FA: 498; N1: 6,70 (4H, ушир.), 6,82-6,98 (3H, м), 7,23-7,38 (3H, м), 7,43-7,88 (5H, м), 13,11 (2H, с)
90	1	-NH-C(=NH)-CH2OMe	ES+: 527; N1: 3,32 (3H, с), 4,06 (2H, с), 6,85-6,99 (3H, м), 7,26-7,39 (3H, м), 7,49-7,82 (5H, м), 8,31 (1H, ушир.), 8,35 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)
91	1	-NH-C(=NH)-(2THF)	FA: 553; N1: 1,68-1,88 (3H, м), 2,12-2,28 (1H, м), 3,70-3,82 (1H, м), 3,86-3,97 (1H, м), 4,31-4,42 (1H, м), 6,83-6,98 (3H, м), 7,26-7,37 (3H, м), 7,48-7,80 (5H, м), 8,12 (1H, ушир.), 8,28 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)

Таблица 23

92	4		FA: 539; N1: 6,77-6,93 (4H, м), 7,22-7,38 (4H, м), 7,45-7,85 (5H, м), 12,78 (1H, ушир.), 13,11 (2H, с)
93	3	-NHMe	FA: 470; N1: 2,31 (3H, д, J=4,4 Гц), 6,91-7,03 (3H, м), 7,27-7,45 (3H, м), 7,46-7,82 (6H, м), 13,15 (2H, с)
94	1	-NH-C(=NH)-CH2CONH2	FA: 540; N1: 3,15 (2H, с), 6,82-6,97 (3H, м), 7,10 (1H, ушир.), 7,26-7,37 (3H, м), 7,41-7,82 (6H, м), 8,10 (1H, ушир.), 8,66 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)
95	1		FA: 527; N1: N1: 1,20 (3H, д, J=6,9 Гц), 4,06-4,17 (1H, м), 5,85 (1H, д, J=4,9 Гц), 6,86-6,98 (3H, м), 7,27-7,37 (3H, м), 7,50-7,57 (1H, м), 7,59-7,65 (1H, м), 7,67-7,80 (3H, м), 8,06 (1H, ушир.), 8,16 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)
96	16		FA: 569; N1: 1,31 (3H, д, J=7,2 Гц), 2,00 (3H, с), 4,94-5,05 (1H, м), 6,83-6,97 (3H, м), 7,26-7,38 (3H, м), 7,50-7,64 (2H, м), 7,65-7,81 (3H, м), 8,09 (1H, ушир.), 8,68 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)
97	10	-NH-C(=NNH2)-NH2	FA: 513; N1: 4,46 (2H, ушир.), 6,81-7,05 (5H, м), 7,22-7,37 (3H, м), 7,41-7,58 (2H, м), 7,60-7,67 (1H, м), 7,69-7,81 (2H, м), 8,43 (1H, ушир.), 13,11 (2H, с)

Таблица 24

Таблица 25

(3)

Номер при-мера	Способ получе-ния	R3	Физико-химические данные		Номер примера	Способ получе-ния	R3	Физико-химические данные
141	1	-NH-C(=NH)-(3Fur)	FA: 549		1	1	-NH-CH=NH	FA: 483
142	1	-NH-C(=NH)-CH(iPr)OH	FA: 555		2	2	-NHCH2CO2Et	FA: 542
143	1	-NH-C(=NH)-CONH2	FA: 526		3	3	-NHCH2CN	FA: 495
144	3	-NH-C(=NH)-(2Fur)	FA: 549		6	6	-NHCONH-iPr	FA: 541
145	1	-NH-C(=NH)-CH(Pr)OH	FA: 555		7	7	-NHCONH2	ES+: 499
146	3	(S)-NHCH2CH(Me)OH	FA: 514		8	8	-NHCH2CO2H	FA: 514
147	3	(R)-NHCH2CH(OH)CH2OH	FA: 530		178	14	Me	FA: 455
148	3	(R)-NHCH2CH(Me)OH	FA: 514		179	1	-NH-C(=NH)-Ph	FA: 559
149	3	(S)-NHCH2CH(OH)CH2OH	FA: 530		180	1	-NH-C(=NH)-iPr	FA: 525
150	1	-NH-C(=NH)-CH(Ph)OH	FA: 589		181	1	-NH-C(=NH)-cPr	FA: 523

Таблица 26

151	1	-NH-C(=NH)-CH2CO2Et	FA: 569		182	1	-NH-C(=NH)-tBu	FA: 539
152	1	-NH-C(=NH)-CH2NH2	FA: 512		183	1	-NH-C(=NH)-Et	FA: 511
153	3	-NH(CH2)2O(CH2)2OH	FA: 544		184	3	-NH2	FA: 456
154	2	-NHCH(CO2Me)CH2OH	FA: 558		185	1	-NH-C(=NH)-Pr	FA: 525
155	6	-NHCH(CO2H)CH2OH	FA: 544		186	4	-NH-(4Py)	FA: 533
156	1	-NH-C(=NH)-CH2CH2OMe	FA: 541		187	4	-NH-(3-Me-2Py)	FA: 547
157	1	-NH-C(=NH)-CH2SO2Me	FA: 575		188	11	-NH-(3-OH-2Py)	FA: 549
158	3	-NHCH2C(Me)2CH2OH	FA: 542		189	4	-NH-(6-Me-2Py)	FA: 547
159	3	-NHCH(Me)CH2OH	FA: 514		190	3	-OH	FA: 457
160	1	-NH-C(=NH)-CH2CH2OH	FA: 527		191	5	-NH-COiPr	FA: 526
161	1	-NH-C(=NH)-(4THP)	FA: 567		192	4	-NH-(3Py)	FA: 533
162	1	-NH-C(=NH)-NH(CH2)2OH	FA: 542		193	4	-NH-(3-OBn-2Py)	FA: 639
163	3	-NH-C(=NH)-CH2OPh	FA: 589		194	5	-NHCO2Et	FA: 528
164	1	-NH-C(=NH)-CH(Et)OH	FA: 541		195	3	-NH(CH2)2NH2	FA: 499
165	12	-NH-C(=NH)-CO-Et	FA: 539		196	3	-NH(CH2)4OH	FA: 528
166	12	-NH-C(=NH)-CO-Pr	FA: 553		197	3	-NH(CH2)2OMe	FA: 514
167	1	-N=C(NH2)-N(Me)2	FA: 526		198	3	-N[(CH2)2OH]2	FA: 544
168	1	-NH-C(=NH)-CO2Et	FA: 555		199	3	-NHCH(CH2OH)2	FA: 530
169	8	-NH-C(=NH)-CO2H	FN: 525		200	2	-NHCH2C(Me)2OH	FA: 528
9	9	-NH-C(=NH)-CON(Me)2	FA: 554		201	12	-NHC(=NH)-CHO	FN: 509
13	13	-NH-C(=NH)-CH2N(Me)2	FA: 540		202	3	-NHC(Me)2CH2OH	FA: 528
16	16	-NH-C(=NH)-CH2OAc	FA: 555		203	3	-NH-C(=NH)-CF3	ES+: 551
170	1	-NH-C(=NH)-CH2Cl	FA: 531		14	14	-N(Me)2	FA: 484
171	1	-NH-C(=NH)-NHCONH2	FA: 541		204	4	-NH(CH2)2OAc	FN: 540
172	1	-NH-C(=NH)-2Thi	FA: 565		205	1	-NH-C(=NH)-3Py	ES+: 560
173	3	-N(Me)-(CH2)2OH	FA: 514		206	15	-N=CH-N(Me)2	FA: 511
174	2	-NH-CH2-(3-OH-Ph)	FA: 562		207	2	-NHOMe	FA: 486
175	3	(S)-NH(CH2)2CH(CO2Me)OH	FA:572		208	2	-NHOH	FA: 472
176	13	-NH-C(=NH)-CH(Me)-N3	FA: 552		209	1	-NH-C(=NH)-4Py	FA: 560
177	16	-NH-C(=NH)-CH(Me)-OTs	FA: 681		210	1	-NH-C(=NH)-Pyra	FA: 561

Таблица 27

(1)

Номер примера	Способ получения	A	Физико-химические данные
211	1	3-F-Ph	N1: 1,25 (6H, с), 5,78 (1H, с), 6,85-6,94 (1H, м), 6,99-7,12 (3H, м), 7,24 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,27-7,35 (2H, м), 7,44-7,58 (2H, м), 7,68-7,78 (3H, м), 7,98 (1H, ушир.), 8,13 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с)
212	1	3-Me-Ph	FA: 519; N1: 1,25 (6H, с), 2,12 (3H, с), 5,77 (1H, с), 6,82- 6,97 (2H, м), 7,00-7,23 (3H, м), 7,25-7,55 (4H, м), 7,66-7,79 (3H, м), 7,97 (1H, ушир.), 8,11 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с)
213	1	3-Cl-Ph	FA: 539; N1: 1,26 (6H, с), 5,77 (1H, с), 7,00-7,35 (7H, м), 7,43-7,60 (2H, м), 7,67-7,79 (3H, м), 7,98 (1H, ушир.), 8,14 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с)

(2)

Номер при-мера	Способ получения	A	Физико-химические данные		Номер при-мера	Способ получения	A	Физико-химические данные
214	1	2-Me-3-F-Ph	FA: 537		228	1	4-Cl-Ph	FA: 539
215	1	Ph	FA: 505		229	1	4-Me-Ph	FA: 519
216	1	1Naph	ES+: 555		230	1	3,4,5-триF-Ph	FA: 559
217	1	2-Cl-Ph	ES+: 539		231	1	2,5-диF-Ph	FA: 541
218	1	3-F-4-OMe-Ph	FA: 553		232	1	2-Cl-4,5-диF-Ph	FA: 575
219	1		FA: 573		233	1	6-Cl-3Py	FA: 540
220	1	4-F-1Naph	FA: 573		234	1	2-F-Ph	FA: 523
221	1	2-Cl-5-F-Ph	FA: 557		235	1	2-Me-Ph	FA: 519
222	1		FA: 573		236	2		FA: 545
223	1	3,5-диOMe-Ph	FA: 565		237	1	3-Cl-4Py	FA: 540
224	1	4-F-Ph	FA: 523		238	1	3-F-4-Me-Ph	FA: 537
225	1	5,6-диCl-3Py	FA: 574		239	1	5-F-2-OMe-Ph	FN: 551
226	1	3-Cl-2-Me-Ph	FA: 553		240	1	3-Cl-4-OMe-Ph	FA: 569
227	1	5-Cl-2-OMe-Ph	FA: 569

Таблица 28

(1)

Номер примера	Способ получе-ния	A	Физико-химические данные
241	1	3,4-диMe-Ph	FA: 489; N1: 1,99 (3H, с), 2,01 (3H, с), 2,02 (3H, с), 6,76-6,83 (1H, м), 6,99-7,06 (2H, м), 7,18 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,26-7,33 (2H, м), 7,37-7,43 (1H, м), 7,46-7,52 (1H, м), 7,62-7,67 (1H, м), 7,69-7,76 (2H, м), 8,09 (1H, ушир.), 8,47 (1H, ушир.), 13,08 (2H, с)
242	1	6-Cl-3Py	ES+: 496; N1: 2,04 (3H, с), 7,13 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,38 (3H, м), 7,49-7,81 (6H, м), 8,15 (1H, ушир.), 8,22 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,56 (1H, ушир.), 13,20 (2H, с)
243	1	3-Br-Ph	FA: 541; N1: 2,02 (3H, с), 6,99 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,22-7,43 (6H, м), 7,45-7,51 (1H, м), 7,53-7,60 (1H, м), 7,63-7,68 (1H, м), 7,72-7,79 (2H, м), 8,09 (1H, ушир.), 8,49 (1H, ушир.), 13,11 (2H, с)
244	1	3-CF3-Ph	FA: 529; N1: 2,01 (3H, с), 7,16-7,36 (4H, м), 7,38-7,60 (5H, м), 7,62-7,66 (1H, м), 7,70-7,80 (2H, м), 8,08 (1H, ушир.), 8,49 (1H, ушир.), 13,15 (2H, с)
245	1	3-F-Ph	FA: 479; N1: 2,01 (3H, с), 6,87-6,98 (1H, м), 6,99-7,15 (3H, м), 7,21-7,34 (3H, м), 7,45-7,58 (2H, м), 7,64-7,81 (3H, м), 8,09 (1H, ушир.), 8,50 (1H, ушир.), 13,11 (2H, с)
246	1	3,4,5-триF-Ph	FA: 515; N1: 2,02 (3H, с), 7,06-7,20 (2H, м), 7,27-7,38 (3H, м), 7,48-7,67 (3H, м), 7,72-7,81 (2H, м), 8,08 (1H, ушир.), 8,52 (1H, ушир.), 13,16 (2H, с)

(2)

Номер примера	Способ получе-ния	A	Физико-химические данные		Номер примера	Способ получе-ния	A	Физико-химические данные
19	19	4Py	ES+: 462		273	1	2Thi	FA: 467
247	1	4-F-1Naph	FA: 529		274	1	3Thi	FA: 467
248	1	2,3-диMe-Ph	FA: 489		275	1	Ph	FA: 461
249	1	2-CF3-Ph	FA: 529		276	1	3-OMe-Ph	FA: 491
250	1	4-CF3-Ph	FA: 529		277	1	4-F-Ph	FA: 479
251	1	3,4-диCl-Ph	ES+: 529		278	1	3-OH-Ph	FA: 477
252	1	3,5-диCl-Ph	FA: 529		279	1	3-SO2NHCMeNH-Ph	FA: 581
253	1	3,4-диF-Ph	FA: 497		280	1	3-CN-Ph	FA: 486
254	1	2,3-диF-Ph	FA: 497		281	1	3-OPh-Ph	FA: 553
255	1	2,5-диF-Ph	FA: 497		282	1	3-OiPr-Ph	FA: 519

Таблица 29

256	1	2,3-диCl-Ph	FA: 529		283	1	3-OPr-Ph	FA: 519
257	1	2,5-диCl-Ph	FA: 529		284	1	3-OEt-Ph	FA: 505
258	1	2-Cl-Ph	ES+: 495		285	1	2-Me-5-F-Ph	FA: 493
259	1	3-Cl-Ph	FA: 495		286	1	2Naph	FA: 511
260	1	2-F-Ph	ES+: 479		287	1	2-Me-3-F-Ph	FA: 493
261	1	3-Me-Ph	ES+: 475		288	1	3,5-диMe-Ph	FA: 489
262	1	2-OMe-Ph	ES+: 491		289	1	2-Ph-Ph	FA: 537
263	1	2-Cl-4Py	ES+: 496		290	1	3-Ph-Ph	FA: 537
264	11	3Py	ES+: 462		291	1	Pyra	FN: 461
265	1		FA: 529		292	1		FA: 529
266	1		FA: 503		293	2		FA: 501
267	1	2-Cl-4,5-диF-Ph	FA: 531		294	1	3-F-4-OMe-Ph	FA: 509
268	1	3-F-4-Me-Ph	FA: 493		295	1	2-Cl-3-F-Ph	FA: 513
269	1	5-Cl-2-OMe-Ph	FA: 525		296	1	3-Cl-4-OMe-Ph	FA: 525
270	1	3-Cl-5-F-Ph	FA: 513		297	1	5-F-2-OMe-Ph	FA: 509
271	1	5-Cl-2-Me-Ph	FA: 509		298	1	3,5-диOMe-Ph	FA: 521
272	1	3-SMe-Ph	FA: 507		299	1	3-Ac-Ph	FA: 503
531	1	2-Me-Ph	FA: 475		322	1	5,6-диCl-3Py	FA: 530

Таблица 30

(1)

Номер примера	Способ получения	A	Физико-химические данные
300	1	1Naph	FA: 541; N1: 1,20 (3H, д, J=6,4 Гц), 4,04-4,16 (1H, м), 5,87 (1H, д, J=5,2 Гц), 6,53-6,65 (1H, м), 7,05-7,60 (10H, м), 7,64-7,71 (1H, м), 7,73-7,83 (2H, м), 7,94 (1H, ушир.), 8,10-8,22 (2H, м), 13,26 (2H, с)
301	1	3-Me-Ph	ES+: 505; N1: 1,21 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,11 (3H, с), 4,05-4,18 (1H, м), 5,85 (1H, д, J=4,8 Гц), 6,81-6,97 (2H, м), 7,00-7,56 (7H, м), 7,66-7,79 (3H, м), 8,02 (1H, ушир.), 8,17 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с)
302	1	3-F-Ph	ES+: 509; N1: 1,21 (3H, д, J=6,6 Гц), 4,06-4,17 (1H, м), 5,86 (1H, д, J=5,3 Гц), 6,84-6,96 (1H, м), 6,99-7,12 (3H, м), 7,20-7,37 (3H, м), 7,45-7,61 (2H, м), 7,68-7,80 (3H, м), 8,03 (1H, ушир.), 8,18 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с)
303	1	3-Cl-Ph	FA: 525; N1: 1,21 (3H, д, J=6,0 Гц), 4,07-4,18 (1H, м), 5,86 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,00-7,36 (7H, м), 7,42-7,62 (2H, м), 7,67-7,80 (3H, м), 8,03 (1H, ушир.), 8,19 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с)
304	1	3,4,5-триF-Ph	FA: 545; N1: 1,20 (3H, д, J=6,4 Гц), 4,05-4,17 (1H, м), 5,85 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,08-7,20 (2H, м), 7,28-7,40 (3H, м), 7,51-7,59 (1H, м), 7,62-7,70 (2H, м), 7,72-7,82 (2H, м), 8,09 (1H, ушир.), 8,16 (1H, ушир.), 13,17 (2H, с)
305	1	2,5-диF-Ph	FA: 527; N1: 1,23 (3H, д, J=6,8 Гц), 4,07-4,20 (1H, м), 5,87 (1H, д, J=4,8 Гц), 6,67-6,79 (1H, м), 6,84-7,08 (2H, м), 7,22-7,40 (3H, м), 7,46-7,66 (2H, м), 7,68-7,82 (3H, м), 8,04 (1H, ушир.), 8,20 (1H, ушир.), 13,22 (2H, с)

(2)

Номер при-мера	Способ получения	A	Физико-химические данные		Номер при-мера	Способ получения	A	Физико-химические данные
306	1	Ph	FA: 491		317	1	3,5-диOMe-Ph	FA: 551
307	1	2-Me-5-F-Ph	FA: 523		318	1	2-F-Ph	FA: 509
308	1	3,4-диMe-Ph	FA: 519		319	1	4-Me-Ph	FA: 505
309	1	2Naph	ES+: 541		320	1	4-Cl-Ph	ES+: 525
310	1	2-Cl-Ph	FA: 525		321	1	6-Cl-3Py	FA: 526
311	1	2,3-диF-Ph	FA: 527		323	1	2-Me-Ph	FA: 505
312	1	4-F-Ph	FA: 509		324	1	3-Cl-4Py	FA: 526
313	1	3-Cl-4-OMe-Ph	FA: 555		325	1	2-Cl-4,5-диF-Ph	FA: 561
314	1	5,6-диCl-3Py	FA: 560		326	1	2-Cl-5-F-Ph	FA: 543

Таблица 31

315	1	3-F-4-Me-Ph	FA: 523		327	1	5-Cl-2-OMe-Ph	FA: 555
316	1	5-F-2-OMe-Ph	FA: 539		328	1	3-Cl-2-Me-Ph	FA: 539

Таблица 32

(1)

Номер примера	Способ получения	A	R3	Физико-химические данные
329	1	3-F-Ph	-NH-C(=NH)-iPr	FA: 507; N1: 1,01 (6H, д, J=7,3 Гц), 2,45-2,55 (1H, м), 6,85-6,95 (1H, м), 6,99-7,13 (3H, м), 7,20-7,33 (3H, м), 7,42-7,60 (2H, м), 7,70-7,80 (3H, м), 7,85 (1H, ушир.), 8,57 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с)
330	1	4-OMe-Ph	-NH-C(=NH)-Me	FA: 491; N1: 1,99 (3H, с), 3,63 (3H, с), 6,52-6,65 (2H, м), 7,18-7,37 (3H, м), 7,43-7,56 (2H, м), 7,64-7,77 (3H, м), 8,14 (1H, ушир.), 8,50 (1H, ушир.), 13,06 (2H, с)
331	1	4-Cl-Ph	-NH-C(=NH)-Me	FA: 495; N1: 2,01 (3H, с), 7,05-7,11 (2H, м), 7,20-7,35 (5H, м), 7,44-7,50 (1H, м), 7,53-7,59 (1H, м), 7,65-7,79 (3H, м), 8,15 (1H, ушир.), 8,54 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с)
332	1	3-Cl-4-F-Ph	-NH-C(=NH)-Me	FA: 513; N1: 2,02 (3H, с), 6,97-7,10 (1H, м), 7,20-7,43 (5H, м), 7,45-7,81 (5H, м), 8,10 (1H, ушир.), 8,51 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)
333	1	4-Me-Ph	-NH-C(=NH)-Me	FA: 475; N1: 1,99 (3H, с), 2,12 (3H, с), 6,85 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,15-7,35 (5H, м), 7,43-7,55 (2H, м), 7,67-7,77 (3H, м), 8,15 (1H, ушир.), 8,52 (1H, ушир.), 13,09 (2H, с)
334	3	2,5-диF-Ph	-NH(CH2)2OH	FA: 500; N1: 2,61-2,74 (2H, м), 3,34-3,44 (2H, м), 4,71 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,72-6,84 (1H, м), 6,85-6,99 (1H, м), 7,00-7,14 (1H, м), 7,25-7,40 (3H, м), 7,46-7,66 (3H, м), 7,68-7,82 (3H, м), 13,22 (2H, с)
335	3	3,4,5-триF-Ph	-NH(CH2)2OH	FA: 518; N1: 2,60-2,72 (2H, м), 3,16-3,48 (2H, м), 4,71 (1H, ушир.), 7,14-7,46 (5H, м), 7,53-7,82 (6H, м), 13,17 (2H, с)

Таблица 33

336	1	1Naph	-NH-C(=NH)-Me	FA: 511; N1: 1,97 (3H, с), 6,60 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,07-7,20 (3H, м), 7,25-7,38 (3H, м), 7,40-7,57 (4H, м), 7,65-7,71 (1H, м), 7,75-7,82 (2H, м), 8,04 (1H, ушир.), 8,18 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,47 (1H, ушир.), 13,26 (2H, с)
337	1	3-F-Ph	-N=C(NH2)2	ES+: 480; N1: 6,72 (4H, ушир.), 6,85-6,94 (1H, м), 6,99-7,12 (3H, м), 7,17-7,24 (1H, м), 7,27-7,35 (2H, м), 7,39-7,44 (1H, м), 7,47-7,53 (1H, м), 7,63-7,67 (1H, м), 7,72-7,79 (2H, м), 13,11 (2H, с)
338	16	3,5-диF-Ph		ES+: 569; N1: 1,32 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,02 (3H, с), 4,96-5,08 (1H, м), 6,67-6,81 (1H, м), 6,86-7,09 (2H, м), 7,22-7,42 (3H, м), 7,48-7,64 (2H, м), 7,70-7,84 (3H, м), 8,09 (1H, ушир.), 8,70 (1H, ушир.), 13,22 (2H, с)
339	1	1Naph	-N=C(NH2)2	FA: 512; N1: 6,45-6,56 (1H, м), 6,69 (4H, ушир.), 6,96 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,06-7,18 (2H, м), 7,20-7,60 (7H, м), 7,64-7,83 (3H, м), 8,16 (1H, д, J=8,8 Гц), 13,26 (2H, с)
340	16	3-Cl-Ph	-NH(CH2)2OH	FA: 567; N1: 1,31 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,01 (3H, с), 4,95-5,07 (1H, м), 7,00-7,38 (7H, м), 7,45-7,60 (2H, м), 7,65-7,80 (3H, м), 8,07 (1H, ушир.), 8,69 (1H, ушир.), 13,13 (2H, с)

(2)

Номер примера	Способ получения	A	R3	Физико-химические данные
18	18	3-SO2Me-Ph	-NH-C(=NH)-Me	ES+: 539
341	3	Ph	-NH2	FA: 420
342	3	3-Cl-Ph	-NH2	FA: 454
343	1	Ph	-N=C(NH2)2	FA: 462
344	1	Ph	-NH-C(=NH)-iPr	FA: 489
345	3	Ph	-NH(CH2)2OH	FA: 464
346	1	3-CF3-Ph	-N=C(NH2)2	FA: 530
347	1	3-Br-Ph	-N=C(NH2)2	ES+: 540
348	3	3,5-диF-Ph	-NHOBn	FA: 562
349	1		-NH-C(=NH)-iPr	FA: 557
350	3	-NH2	ES+: 488
351	3		-NH(CH2)2OH	FA: 532
352	3	2-Cl-Ph	-NH(CH2)2OH	FA: 498

Таблица 34

353	3	2-F-Ph	-NH(CH2)2OH	FA: 482
354	3	3-Cl-Ph	-NH(CH2)2OH	FA: 498
355	3	3-Me-Ph	-NH(CH2)2OH	ES+: 478
356	3	2-Me-3-F-Ph	-NH(CH2)2OH	FA: 496
357	3		-NH(CH2)2OH	FA: 504
358	3	4-F-1Naph	-NH(CH2)2OH	FA: 532
359	1	3-Cl-Ph	-NH-C(=NH)-CH(OH)-Et	FA: 539
360	1	2,3-диMe-Ph	-N=C(NH2)2	FA: 490
361	1	3,4-диMe-Ph	-N=C(NH2)2	FA: 490
362	1	2-CF3-Ph	-N=C(NH2)2	FA: 530
363	1	4-CF3-Ph	-N=C(NH2)2	FA: 530
364	1	Ph		FA: 491
365	1	3-Me-Ph		FA: 505
366	1	Ph	FA: 491
367	4	Ph	-NH-(2-Py)	FA: 497
368	4	2-Cl-Ph	-NH-(2-Py)	FA: 531
369	4	2-F-Ph	-NH-(2-Py)	FA: 515
370	1	3,4-диCl-Ph	-N=C(NH2)2	FA: 530
371	1	3,5-диCl-Ph	-N=C(NH2)2	FA: 530
372	1	3,4-диF-Ph	-N=C(NH2)2	FA: 498
373	1	2,3-диF-Ph	-N=C(NH2)2	FA: 498
374	1	2,3-диCl-Ph	-N=C(NH2)2	FA: 530
375	1	2,5-диCl-Ph	-N=C(NH2)2	FN: 528
376	1	2Naph	-N=C(NH2)2	FA: 512
377	1	3-Me-Ph	-NH-C(=NH)-CH(OH)-Me	FA: 505
378	12	3-Me-Ph	-NH-C(=NH)-Ac	FA: 503
379	4	3-Cl-Ph	-NH-(2Py)	ES+: 531
380	1	2-Cl-Ph	-NH-C(=NH)-iPr	FA: 523
381	1	2-Cl-Ph	-NH-C(=NH)-cPr	FA: 521
382	1	2-F-Ph	-NH-C(=NH)-iPr	ES+: 507
383	1	2-OMe-Ph	-NH-C(=NH)-iPr	ES+: 519

Таблица 35

384	3	2-Cl-4,5-диF-Ph	-NH(CH2)2OH	FA: 534
385	3	2-Cl-4,5-диF-Ph	-NH(CH2)3OH	FA: 548
386	3	3-F-4-OMe-Ph	-NH(CH2)2OH	ES+: 512
387	3	3-F-4-OMe-Ph	-NH(CH2)3OH	FA: 526
388	1	3-F-4-Me-Ph	-NH(CH2)2OH	FA: 496
389	3	3-F-4-Me-Ph	-NH(CH2)3OH	FA: 510
390	3	2-Cl-3-F-Ph	-NH(CH2)2OH	FA: 516
391	3	3-Cl-5-F-Ph	-NH(CH2)2OH	FA: 516
392	3	2-Cl-5-F-Ph	-NH(CH2)2OH	FA: 516
393	3	2-Cl-5-F-Ph	-NH(CH2)3OH	FA: 530
394	3	5-F-2-OMe-Ph	-NH(CH2)2OH	FA: 512
395	3	5-F-2-OMe-Ph	-NH(CH2)3OH	FA: 526
396	3	5-Cl-2-OMe-Ph	-NH(CH2)2OH	FA: 528
397	3	5-Cl-2-OMe-Ph	-NH(CH2)3OH	FA: 542
398	3	3-Cl-4-OMe-Ph	-NH(CH2)2OH	FN: 526
399	3	3-Cl-4-OMe-Ph	-NH(CH2)3OH	FA: 540
400	3	3-Cl-2-Me-Ph	-NH(CH2)2OH	FA: 512
401	3	3-Cl-2-Me-Ph	-NH(CH2)3OH	FA: 526
402	1	3-Cl-Ph	-NH-C(=NH)-(CH2)2OH	FA: 525
403	3	3,5-диOMe-Ph	-NH(CH2)2OH	FA: 524
404	3	3,5-диOMe-Ph	-NH(CH2)3OH	FN: 536
405	3	3-SMe-Ph	-NH(CH2)2OH	FA: 510
406	3	3-Ac-Ph	-NH(CH2)2OH	FA: 506
407	3	3-Cl-Ph	-NH(CH2)3OH	FA: 512
408	3	2-F-Ph	-NH(CH2)3OH	ES+: 496

Таблица 36

Но-мер при-мера	Способ полу-чения	A	R2	Физико-химические данные		Номер примера	Способ получе-ния	A	R2	Физико-химические данные
409	1	3-F-Ph	2-Me	FA: 537		417	1	3-Me-Ph	4-Me	ES+: 533
410	1	3-F-Ph	4-Me	ES+: 537		418	1	3-Me-Ph	6-Me	FA: 533
411	1	3-F-Ph	6-Me	FA: 537		419	1	3-Me-Ph	2-Me	FA: 533
412	1	3,4,5-триF-Ph	2-Me	FA: 573		420	1	3,5-диF-Ph	4-Me	ES+: 555
413	1	3-Cl-Ph	2-Me	FA: 553		421	1	3,5-диF-Ph	6-Me	FA: 555
414	1	3,5-диF-Ph	2-Me	FA: 555		422	1	6-Cl-3-Py	2-Me	FA: 554
415	1	3,4,5-триF-Ph	4-Me	FA: 573		423	1	3-Cl-Ph	4-Me	FA: 553
416	1	1Naph	4-Me	FA: 569		424	1	3-F-Ph	4-Cl	FA: 557

Таблица 37

Номер при-мера	Способ полу-чения	A	R2	Физико-химические данные		Номер примера	Способ полу-чения	A	R2	Физико-химические данные
425	1	Ph	2-Me	FA: 505		440	1	2,3-диF-Ph	2-Me	FA: 541
426	1	3,4,5-триF-Ph	2-Me	FA: 559		441	1	3,4-диMe-Ph	2-Me	ES+: 533
427	1	3-Cl-Ph	2-Me	FA: 539		442	1	2-Me-5-F-Ph	2-Me	ES+: 537
428	1	3-F-Ph	4-Me	FA: 523		443	1	3-Me-Ph	2-Me	ES+: 519
429	1	3-F-Ph	6-Me	FA: 523		444	1	3-Me-Ph	4-Me	ES+: 519
430	1	3,5-диF-Ph	2-Me	FA: 541		445	1	3,5-диF-Ph	4-Me	ES+: 541
431	1	3-F-Ph	2-Me	FA: 523		446	1	3,5-диF-Ph	6-Me	FA: 541
432	1	3-F-Ph	2-Cl	FA: 543		447	1	3-Me-Ph	6-Me	FA: 519
433	1	3,5-диF-Ph	2-Cl	FA: 561		448	1	6-Cl-3-Py	2-Me	FA: 540
434	1	3-Me-Ph	2-Cl	ES+: 539		449	1	2-Cl-Ph	2-Me	FA: 539
435	1	2,5-диF-Ph	2-Me	ES+: 541		450	1	4-Cl-Ph	2-Me	FA: 539

Таблица 38

436	1	1Naph	2-Me	FA: 555		451	1	3,4,5-триF-Ph	4-Me	FA: 559
437	1	2Naph	2-Me	FA: 555		452	1	6-Cl-3-Py	4-Me	FA: 540
438	1	1Naph	4-Me	FA: 555		453	1	3-Cl-Ph	4-Me	FA: 539
439	1	3-F-Ph	4-Cl	FA: 543

Таблица 39

Номер примера	Способ получения	A	R2	R3	Физико-химические данные
454	3	3-F-Ph	2-Me	-NH(CH2)2OH	ES+: 496; N1: 2,51 (3H, с), 2,63-2,76 (2H, м), 3,38-3,46 (2H, м), 4,72 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,83-7,12 (5H, м), 7,20-7,37 (3H, м), 7,47-7,63 (2H, м), 7,71-7,81 (2H, м), 13,23 (2H, с)
455	3	3-Me-Ph	2-Me	-NH(CH2)2OH	ES+: 492
456	3	3-F-Ph	2-Me	-NH(CH2)3OH	FA: 510; N1: 1,52-1,64 (2H, м), 2,51 (3H, с), 2,64-2,75 (2H, м), 3,38-3,48 (2H, м), 4,46 (1H, т, J=4,8 Гц), 6,84-7,13 (5H, м), 7,20-7,37 (3H, м), 7,45-7,57 (2H, м), 7,71-7,82 (2H, м), 13,23 (2H, с)
457	3	3,5-диF-Ph	2-Me	-NH(CH2)3OH	FA: 528; N1: 1,50-1,66 (2H, м), 2,50 (3H, с), 2,64-2,84 (2H, м), 3,36-3,46 (2H, м), 4,46 (1H, т, J=5,0 Гц), 6,79- 6,94 (3H, м), 7,13 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,25-7,38 (3H, м), 7,50-7,64 (2H, м), 7,73-7,82 (2H, м), 13,25 (2H, с)
458	3	3-Cl-Ph	2-Me	-NH(CH2)2OH	FA: 512; N1: 2,62-2,82 (2H, м), 3,42 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,71 (1H, ушир.), 6,99-7,41 (8H, м), 7,46-7,65 (2H, м), 7,70-7,85 (2H, м), 13,23 (2H, с)
459	1	Ph	2-Me	-NH-C(=NH)-Me	FA: 475
460	1	3-Cl-Ph	2-Me	-NH-C(=NH)-Me	FA: 509; N1: 1,97 (3H, с), 2,52 (3H, с), 6,96-7,25 (6H, м), 7,28-7,37 (2H, м), 7,56-7,64 (1H, м), 7,72-7,81 (2H, м), 8,04 (1H, ушир.), 8,44 (1H, ушир.), 13,19 (2H, с)
461	1	3-Me-Ph	2-Me	-NH-C(=NH)-Me	ES+: 489
462	1	3,4,5-триF-Ph	2-Me	-NH-C(=NH)-Me	FA: 529

Таблица 40

463	3	3,4,5-триF-Ph	2-Me	-NH(CH2)2OH	FA: 532
464	3	3-F-Ph	6-Me	-NH(CH2)2OH	FA: 496
465	3	3-F-Ph	6-Me	-NH(CH2)3OH	FA: 510
466	3	3,5-диF-Ph	6-Me	-NH(CH2)2OH	FA: 514
467	14	3,5-диF-Ph	4-Cl	-N(Me)2	FA: 518; N1: 2,76 (6H, с), 6,94-7,12 (3H, м), 7,28-7,39 (2H, м), 7,47 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,54-7,62 (1H, м), 7,71-7,82 (2H, м), 7,85 (1H, д, J=1,5 Гц), 13,19 (2H, с)
468	14	3,5-диF-Ph	6-OMe	-N(Me)2	FA: 514
469	1	3,5-диF-Ph	6-OMe	-NH-C(=NH)-Me	FA: 527; N1: 2,01 (3H, с), 3,73 (3H, с), 6,72-6,83 (3H, м), 6,90-7,00 (1H, м), 7,27-7,36 (2H, м), 7,41 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,52 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,4 Гц), 7,72-7,80 (2H, м), 7,99 (1H, ушир.), 8,44 (1H, ушир.), 13,17 (2H, с)
470	3	3,5-диF-Ph	2-Me	-NH(CH2)2OH	ES+: 514; N1: 2,49 (3H, с), 2,68-2,84 (2H, м), 3,37-3,45 (2H, м), 4,72 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,78-6,92 (3H, м), 7,08-7,16 (1H, м), 7,25-7,38 (3H, м), 7,52-7,60 (1H, м), 7,62-7,68 (1H, м), 7,73-7,82 (2H, м), 13,24 (2H, с)
471	3	3,5-диF-Ph	6-Me	-NH(CH2)3OH	FA: 528
472	1	3,5-диF-Ph	2-Me	-NH-C(=NH)-Me	FA: 511; N1: 2,00 (3H, с), 2,51 (3H, с), 6,77-6,92 (3H, с), 7,05-7,14 (1H, м), 7,20-7,38 (3H, м), 7,62-7,69 (1H, м), 7,72-7,82 (2H, м), 8,00 (1H, ушир.), 8,45 (1H, ушир.), 13,21 (2H, с)
473	1	3-F-Ph	2-Cl	-NH-C(=NH)-Me	FA: 531
474	1	3-Me-Ph	2-Cl	-NH-C(=NH)-Me	ES+: 509
475	1	1Naph	2-Me	-NH-C(=NH)-Me	FA: 525; N1: 1,90 (3H, с), 2,45 (3H, ушир.), 6,28 (1H, ушир.), 6,94-7,19 (3H, м), 7,23-7,72 (7H, м), 7,75-7,85 (2H, м), 8,01 (2H, ушир.), 8,44 (1H, ушир.), 13,40 (2H, с)
476	1	2Naph	2-Me	-NH-C(=NH)-Me	FA: 525
477	1	2,5-диF-Ph	2-Me	-NH-C(=NH)-Me	ES+: 511
478	1	2,3-диF-Ph	2-Me	-NH-C(=NH)-Me	ES+: 511
479	1	2-Me-5-F-Ph	2-Me	-NH-C(=NH)-Me	FA: 507
480	1	3,4-диMe-Ph	2-Me	-NH-C(=NH)-Me	ES+: 503
481	1	3-F-Ph	4-Cl	-NH-C(=NH)-Me	FA: 513
482	1	3-F-Ph	4-F	-NH-C(=NH)-Me	FA: 497
483	2	3-F-Ph	2-Me	-NH-C(=NH)-Me	FA: 493
484	2	3-F-Ph	4-Me	-NH-C(=NH)-Me	FA: 493

Таблица 41

485	2	3-F-Ph	6-Me	-NH-C(=NH)-Me	FA: 493
486	2	3-F-Ph	2-Cl	-NH-C(=NH)-Me	ES+: 513
487	1	3,5-диF-Ph	4-Me	-NH-C(=NH)-Me	ES+: 511
488	1	3-Me-Ph	4-Me	-NH-C(=NH)-Me	ES+: 489
489	1	3,5-диF-Ph	6-Me	-NH-C(=NH)-Me	FA: 511
490	1	3-Me-Ph	6-Me	-NH-C(=NH)-Me	FA: 489
491	1	4-Cl-Ph	2-Me	-NH-C(=NH)-Me	FA: 509
492	1	2-Cl-Ph	2-Me	-NH-C(=NH)-Me	FA: 509
493	1	6-Cl-3-Py	2-Me	-NH-C(=NH)-Me	FA: 510
494	1	3,4,5-триF-Ph	4-Me	-NH-C(=NH)-Me	FA: 529
495	1	3-Cl-Ph	4-Me	-NH-C(=NH)-Me	FA: 509
496	3	3,5-диF-Ph	4-Me	-NH-(CH2)2OH	FA: 514
497	3	3,5-диF-Ph	4-Me	-NH-(CH2)3OH	FA: 528
498	3	3-F-Ph	4-Me	-NH(CH2)2OH	FA: 496
499	3	3-F-Ph	4-Me	-NH(CH2)3OH	FA: 510
500	3	3-F-Ph	4-Cl	-NH-(CH2)2OH	FA: 516
501	3	3-F-Ph	4-Cl	-NH-(CH2)3OH	FA: 530
502	3	3,5-диF-Ph	2-Me		FA: 528
503	3	3-F-Ph	2-Me	FA: 510; N1: 1,04 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,46-2,66 (2H, м), 3,54-3,71 (1H, м), 4,70 (1H, ушир.), 6,82-7,12 (5H, м), 7,19-7,37 (3H, м), 7,44-7,62 (2H, м), 7,72-7,80 (2H, м), 13,23 (2H, с)
504	3	3,5-диF-Ph	2-Me		FA: 528
505	3	3-F-Ph	2-Me	FA: 510
506	3	3-Me-Ph	2-Me	-NH-(CH2)3OH	FA: 506
507	14	3,5-диF-Ph		FN: 493

Таблица 42

Номер при-мера	Способ получения	A	R1a	R1b		Физико-химические данные
pos	R3
17	17	3,5-диF-Ph	H2N	H	3	-NH-C(=NH)-Me	FA: 512
508	3	3,5-диF-Ph	H	H	4	-NH2	FA: 456
509	1	3,5-диF-Ph	Me	Me	3	-N=C(NH2)2	FA: 526; N1: 2,33 (6H, с), 6,69 (4H, ушир.), 6,84-6,96 (3H, м), 7,27 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,44-7,57 (4H, м), 7,61-7,65 (1H, м), 12,97 (2H, с)
510	1	3-F-Ph	F	F	3	-N=C(NH2)2	FA: 516; N1: 6,70 (4H, ушир.), 6,84-6,94 (1H, м), 6,96-7,12 (3H, м), 7,14-7,24 (1H, м), 7,36-7,53 (2H, м), 7,60-7,78 (3H, м), 13,20 (2H, с)
511	1	3,5-диF-Ph	F	H	3	-N=C(NH2)2	FA: 516
512	1	3,5-диF-Ph	Cl	H	3	-N=C(NH2)2	FA: 532
513	1	3,5-диF-Ph	Me	H	3	-N=C(NH2)2	FA: 512
514	1	3-F-Ph	F	H	3		FA: 527
515	1	3,5-диF-Ph	F	H	3	ES+: 545
516	1	3,5-диF-Ph	F	H	3		FA: 559
517	1	3-F-Ph	F	H	3	FA: 541
518	1	3,5-диF-Ph	F	H	3	-NH-C(=NH)-Me	FA: 515
519	1	3-F-Ph	F	H	3	-NH-C(=NH)-Me	FA: 497
520	1	Ph	Bn-S	H	3	-NH-C(=NH)-Me	FA: 583
521	1	3-F-Ph	PhCO	H	3	-NH-C(=NH)-Me	FA: 583
522	1	3-F-Ph	MeO	MeO	3	-NH-C(=NH)-Me	FA: 539

Таблица 43

523	1	3,5-диF-Ph	O2N	H	3	-NH-C(=NH)-Me	FN: 540
524	3	3-F-Ph	MeO	MeO	3	-NH-(CH2)2OH	FA: 542
525	3	3,5-диF-Ph	O2N	H	3	-NH-(CH2)2OH	FA: 545
526	9	3,5-диF-Ph	(4-(AcNH)-Ph)-CONH-	H	3	-NH-C(=NH)-Me	FA: 673
527	17	3,5-диF-Ph	H2N	H	3	-NH-(CH2)2OH	FA: 515
528	1	3,5-диF-Ph	H	H	4	-NH-C(=NH)-Me	ES+: 497
529	3	3,5-диF-Ph	H	H	4	-NH-(CH2)2OH	FA: 500
530	3	3,5-диF-Ph	H	H	4	-NH-(CH2)3OH	FA: 514

Таблица 44

Таблица 45

Таблица 46

Таблица 47

Номер при-мера	Способ получения	A	Физико-химические данные		Номер при-мера	Способ получения	A	Физико-химические данные
586	1	3-CO2Me-Ph	519: FA		594	1	2-Me-5-Cl-Ph	509: FA
587	1	3-Cl-4,5-диF-Ph	531: FA		595	1	2,4,5-триF-Ph	515: FA
588	1	2,4-диCl-5-F-Ph	547: FA		596	1	2-Cl-6-Me-4Py	510: FA
589	1	2-F-3-Cl-Ph	513: FA		597	19	2-Me-4Py	476: FA
590	1	3-F-5-Me-Ph	493: FA		598	1	2-Cl-6-OMe-4Py	526: FA
591	1	2-F-5-Cl-Ph	513: FA		599	19	2-OMe-4Py	492: FA
592	1	3-Cl-4-Me-Ph	509: FA		600	1	2,5-диCl-4Py	530: FA
593	19	5-Cl-3Py	496: FA		601	1	2,5-диF-4-Cl-Ph	531: FA

Таблица 48

Таблица 49

Таблица 50

Таблица 51

Номер примера	Способ получения	A	R2	Физико-химические данные
662	696	3-F-Ph	4-F	541: FA; N1: 1,25 (6H, с), 5,83 (1H, м), 6,94 (1H, м), 7,04 (1H, м), 7,10 (3H, м), 7,32 (2H, м), 7,56 (1H, м), 7,76 (3H, м), 8,12 (1H, м), 8,22 (1H, м), 13,14 (2H, м)
672	696	3,5-диF-Ph	4-F	559: FA; N1: 1,25 (6H, с), 5,82 (1H, с), 6,90-6,99 (3H, м), 7,15-7,20 (1H, м), 7,31-7,35 (2H, м), 7,60-7,64 (1H, м), 7,74-7,77 (3H, м), 8,15-8,17 (2H, м), 13,15 (2H, м)
677	696	2,4,5-триF-Ph	4-F	577: FA; N1: 1,27 (6H, с), 5,84 (1H, с), 7,05 (1H, м), 7,19 (1H, м), 7,31-7,39 (3H, м), 7,63 (1H, м), 7,78 (3H, 1), 8,16 (1H, м), 8,25 (1H, м), 13,23 (2H, м)
691	696	2,5-диF-Ph	4-F	559: FA; N1: 1,27 (6H, с), 5,83 (1H, м), 6,79 (1H, м), 6,95 (1H, м), 7,05 (1H, м), 7,13 (1H, м), 7,33 (2H, м), 7,60 (1H, м), 7,77 (3H, м), 8,13 (1H, м), 8,24 (1H, м), 13,21 (2H, м)
695	696	5-Cl-2Thi	4-F	563: FA; N1: 1,27 (6H, с), 3,40-3,48 (1H, м), 5,85 (1H, с), 6,71 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,84 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,19-7,34 (3H, м), 7,61-7,75 (3H, м), 7,99-8,04 (1H, м), 8,13 (1H, ушир.), 8,28 (1H, ушир.), 13,01 (2H, с)

Таблица 52

(2)

Номер примера	Способ полу-чения	A	R2	Физико-химиче-ские данные		Номер при- мера	Способ полу-чения	A	R2	Физико-химиче-ские данные
663	1	3-F-Ph	6-F	541: FA		680	1	3-Cl-4-Me-Ph	4-F	571: FA
664	1		5-F	541: FA		681	1	2-Me-3-F-Ph	4-F	555: FA
665	1	4-iPr	565: FA		682	1	2-Me-3-Cl-Ph	4-F	571: FA
666	1	6-Cl-3Py	4-F	558: FA		683	1	3-F-4-Me-Ph	4-F	555: FA
667	1	2,5-диCl-4Py	4-F	592: FA		684	1	3,4,5-триF-Ph	4-F	577: FA
668	19	3-Cl-4Py	4-F	558: FA		685	1	2-F-5-Cl-Ph	4-F	575: FA
669	19	4Py	4-F	524: FA		686	1	2-Me-5-F-Ph	4-F	555: FA
670	1	Ph	4-F	523: FA		687	1	2-Cl-5-F-Ph	4-F	575: FA
671	1	3-Me-Ph	4-F	537: FA		688	1	3-F-5-Me-Ph	4-F	555: FA
673	1	2,4-диCl-5-F- Ph	4-F	609: FA		689	532		4-F	581: ES+
674	1	2-Cl-6-OMe- 4Py	4-F	588: FA		690	1	2-Cl-3-Me- 4Py	4-F	572: FA
675	19	2-OMe-4Py	4-F	554: ES+		692	1	2-Cl-4,5-диF- Ph	4-F	593: FA
676	1	3-Cl-Ph	4-F	557: ES+		693	1	2,5-диF-4-Cl-Ph	4-F	593: FA
678	1	4-Cl-Ph	4-F	557: FA		694	1	3-Cl-4,5-диF- Ph	4-F	593: FA
679	1	3,4-диMe-Ph	4-F	551: FA

Таблица 53

(1)

Номер примера	Способ получения	A	R2	Физико-химические данные
696	696	3-F-Ph	4-F	527: FA; N1: 1,20 (3H, м), 4,13 (1H, м), 5,92 (1H, м), 6,94-7,12 (5H, м), 7,32 (2H, м), 7,56 (1H, м), 7,73-7,78 (3H, м), 8,16 (1H, м), 8,29 (1H, м), 13,13 (2H, м)
704	696	3-Me-Ph	4-F	523: FA; N1: 1,20 (3H, м), 2,14 (3H, с), 4,12 (1H, м), 5,91 (1H, м), 6,90-7,08 (5H, м), 7,30 (2H, м), 7,48 (1H, м), 7,71-7,75 (3H, м), 8,14 (1H, м), 8,26 (1H, м), 13,13 (2H, м)
706	696	3,5-диF-Ph	4-F	545: FA; N1: 1,20 (3H, д, J=4,0 Гц), 4,11-4,13 (1H, м), 5,91 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,89-6,91 (2H, м), 6,97-7,02 (1H, м), 7,15-7,20 (1H, м), 7,31-7,34 (2H, м), 7,61-7,65 (1H, м), 7,73-7,77 (3H, м), 8,18 (1H, м), 8,24 (1H, м), 13,15 (2H, с)
711	696	3-Cl-Ph	4-F	543: FA; N1: 1,20 (3H, м), 4,13 (1H, м), 5,91 (1H, м), 7,07-7,24 (5H, м), 7,31 (2H, м), 7,55 (1H, м), 7,75 (3H, м), 8,15 (1H, м), 8,29 (1H, м), 13,13 (2H, м)
712	696	2,4,5-триF-Ph	4-F	563: FA; N1: 1,21 (3H, м), 4,13 (1H, м), 5,93 (1H, м), 7,05 (1H, м), 7,19 (1H, м), 7,28-7,37 (3H, м), 7,63 (1H, м), 7,75-7,78 (3H, м), 8,19 (1H, м), 8,31 (1H, м), 13,23 (2H, м)
717	696	3-F-4-Me-Ph	4-F	541: FA; N1: 1,19 (3H, м), 2,07 (3H, с), 4,12 (1H, м), 5,93 (1H, м), 6,93-7,01 (3H, м), 7,10 (1H, м), 7,31 (2H, м), 7,55 (1H, м), 7,72-7,78 (3H, м), 8,16 (1H, м), 8,29 (1H, м), 13,11 (2H, м)
726	696	2,5-диF-Ph	4-F	545: FA; N1: 1,22 (3H, м), 4,14 (1H, м), 5,93 (1H, м), 6,78 (1H, м), 6,97-7,13 (3H, м), 7,33 (2H, м), 7,59 (1H, м), 7,77 (3H, м), 8,16 (1H, м), 8,30 (1H, м), 13,21 (2H, м)
730	696	5-Cl-2Thi	4-F	549: FA; N1: 1,20 (3H, д, J=6,8 Гц), 4,10-4,18 (1H, м), 5,93 (1H, д, J=5,2 Гц), 6,72 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,84 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,19-7,33 (3H, м), 7,62-7,75 (3H, м), 8,00-8,04 (1H, м), 8,16 (1H, ушир.с), 8,37 (1H, ушир.с), 13,00 (2H, с)

Таблица 54

(2)

Номер при-мера	Способ полу-чения	A	R2	Физико-химические данные		Номер при-мера	Способ полу-чения	A	R2	Физико-химические данные
697	1	3-F-Ph	6-F	527: FA		715	1	3-Cl-4-Me-Ph	4-F	557: FA
698	1		5-F	527: FA		716	1	2-Me-3-F-Ph	4-F	541: FA
699	1	4-iPr	551: FA		718	1	3,4,5-триF-Ph	4-F	563: FA
700	1	6-Cl-3Py	4-F	544: ES+		719	1	2-F-5-Cl-Ph	4-F	561: FA
701	19	3Py	4-F	510: ES+		720	1	2-Me-3-Cl-Ph	4-F	557: FA
702	1	2,5-диCl-4Py	4-F	578: FA		721	1	2-Me-5-F-Ph	4-F	541: FA
703	1	Ph	4-F	509: FA		722	1	2-Cl-5-F-Ph	4-F	559: FA
705	19	3-Cl-4Py	4-F	544: FA		723	1	3-F-5-Me-Ph	4-F	541: FA
707	1	2,4-диCl-5-F-Ph	4-F	595: FA		724	532		4-F	567: ES+
708	1	6-Cl-2Py	4-F	544: FA		725	1	2-Cl-3-Me-4Py	4-F	558: FA
709	1	2-Cl-6-OMe-4Py	4-F	574: FA		727	1	2-Cl-4,5-диF-Ph	4-F	579: FA
710	19	2-OMe-4Py	4-F	540: ES+		728	1	2,5-диF-4-Cl-Ph	4-F	579: ES+
713	1	4-Cl-Ph	4-F	543: FA		729	1	3-Cl-4,5-диF-Ph	4-F	579: FA
714	1	3,4-диMe-Ph	4-F	537: FA

Таблица 55

Таблица 56

Таблица 57

Таблица 58

Таблица 59

Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3
88	3-F-4-Me-Ph	6-Me	C2	124	2,5-диF-Ph	6-Me	C3	160	2,4,5-триF-Ph	H	SM
89	3-F-4-Me-Ph	6-Me	C3	125	2,5-диF-Ph	6-Me	GN	161	2,4,5-триF-Ph	H	C3
90	3-F-4-Me-Ph	6-Me	GN	126	2,5-диF-Ph	4-F	C2	162	2,4,5-триF-Ph	H	GN
91	3-F-4-Me-Ph	4-F	SM	127	2,5-диF-Ph	4-F	C3	163	2,4,5-триF-Ph	2-Me	RM
92	3-F-4-Me-Ph	4-F	C2	128	2,5-диF-Ph	4-F	GN	164	2,4,5-триF-Ph	2-Me	SM
93	3-F-4-Me-Ph	4-F	C3	129	2,5-диF-Ph	2-Cl	RM	165	2,4,5-триF-Ph	2-Me	DM
94	3-F-4-Me-Ph	4-F	GN	130	2,5-диF-Ph	2-Cl	SM	166	2,4,5-триF-Ph	2-Me	C2
95	3-F-4-Me-Ph	2-Cl	RM	131	2,5-диF-Ph	2-Cl	DM	167	2,4,5-триF-Ph	2-Me	C3
96	3-F-4-Me-Ph	2-Cl	SM	132	2,5-диF-Ph	2-Cl	C2	168	2,4,5-триF-Ph	2-Me	GN
97	3-F-4-Me-Ph	2-Cl	DM	133	2,5-диF-Ph	2-Cl	C3	169	2,4,5-триF-Ph	4-Me	RM
98	3-F-4-Me-Ph	2-Cl	C2	134	2,5-диF-Ph	2-Cl	GN	170	2,4,5-триF-Ph	4-Me	SM
99	3-F-4-Me-Ph	2-Cl	C3	135	2,5-диF-Ph	4-Cl	RM	171	2,4,5-триF-Ph	4-Me	DM
100	3-F-4-Me-Ph	2-Cl	GN	136	2,5-диF-Ph	4-Cl	SM	172	2,4,5-триF-Ph	4-Me	C2
101	3-F-4-Me-Ph	4-Cl	RM	137	2,5-диF-Ph	4-Cl	DM	173	2,4,5-триF-Ph	4-Me	C3
102	3-F-4-Me-Ph	4-Cl	SM	138	2,5-диF-Ph	4-Cl	C2	174	2,4,5-триF-Ph	4-Me	GN
103	3-F-4-Me-Ph	4-Cl	DM	139	2,5-диF-Ph	4-Cl	C3	175	2,4,5-триF-Ph	6-Me	RM
104	3-F-4-Me-Ph	4-Cl	C2	140	2,5-диF-Ph	4-Cl	GN	176	2,4,5-триF-Ph	6-Me	SM
105	3-F-4-Me-Ph	4-Cl	C3	141	3,5-диF-Ph	2-Me	SM	177	2,4,5-триF-Ph	6-Me	DM
106	3-F-4-Me-Ph	4-Cl	GN	142	3,5-диF-Ph	2-Me	GN	178	2,4,5-триF-Ph	6-Me	C2
107	2,5-диF-Ph	H	SM	143	3,5-диF-Ph	4-Me	SM	179	2,4,5-триF-Ph	6-Me	C3
108	2,5-диF-Ph	H	GN	144	3,5-диF-Ph	4-Me	GN	180	2,4,5-триF-Ph	6-Me	GN
109	2,5-диF-Ph	2-Me	SM	145	3,5-диF-Ph	6-Me	SM	181	2,4,5-триF-Ph	4-F	C2
110	2,5-диF-Ph	2-Me	DM	146	3,5-диF-Ph	6-Me	GN	182	2,4,5-триF-Ph	4-F	C3
111	2,5-диF-Ph	2-Me	C2	147	3,5-диF-Ph	4-F	C3	183	2,4,5-триF-Ph	4-F	GN
112	2,5-диF-Ph	2-Me	C3	148	3,5-диF-Ph	4-F	GN	184	2,4,5-триF-Ph	2-Cl	RM
113	2,5-диF-Ph	2-Me	GN	149	3,5-диF-Ph	2-Cl	SM	185	2,4,5-триF-Ph	2-Cl	SM
114	2,5-диF-Ph	4-Me	RM	150	3,5-диF-Ph	2-Cl	DM	186	2,4,5-триF-Ph	2-Cl	DM
115	2,5-диF-Ph	4-Me	SM	151	3,5-диF-Ph	2-Cl	C2	187	2,4,5-триF-Ph	2-Cl	C2
116	2,5-диF-Ph	4-Me	DM	152	3,5-диF-Ph	2-Cl	C3	188	2,4,5-триF-Ph	2-Cl	C3
117	2,5-диF-Ph	4-Me	C2	153	3,5-диF-Ph	2-Cl	GN	189	2,4,5-триF-Ph	2-Cl	GN
118	2,5-диF-Ph	4-Me	C3	154	3,5-диF-Ph	4-Cl	RM	190	2,4,5-триF-Ph	4-Cl	RM
119	2,5-диF-Ph	4-Me	GN	155	3,5-диF-Ph	4-Cl	SM	191	2,4,5-триF-Ph	4-Cl	SM
120	2,5-диF-Ph	6-Me	RM	156	3,5-диF-Ph	4-Cl	DM	192	2,4,5-триF-Ph	4-Cl	DM
121	2,5-диF-Ph	6-Me	SM	157	3,5-диF-Ph	4-Cl	C2	193	2,4,5-триF-Ph	4-Cl	C2
122	2,5-диF-Ph	6-Me	DM	158	3,5-диF-Ph	4-Cl	C3	194	2,4,5-триF-Ph	4-Cl	C3
123	2,5-диF-Ph	6-Me	C2	159	3,5-диF-Ph	4-Cl	GN	195	2,4,5-триF-Ph	4-Cl	GN

Таблица 60

Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3
196	4-F-2Thi	H	RM	232	4-F-2Thi	4-Cl	RM	268	5-F-2Thi	2-Cl	RM
197	4-F-2Thi	H	SM	233	4-F-2Thi	4-Cl	SM	269	5-F-2Thi	2-Cl	SM
198	4-F-2Thi	H	DM	234	4-F-2Thi	4-Cl	DM	270	5-F-2Thi	2-Cl	DM
199	4-F-2Thi	H	C2	235	4-F-2Thi	4-Cl	C2	271	5-F-2Thi	2-Cl	C2
200	4-F-2Thi	H	C3	236	4-F-2Thi	4-Cl	C3	272	5-F-2Thi	2-Cl	C3
201	4-F-2Thi	H	GN	237	4-F-2Thi	4-Cl	GN	273	5-F-2Thi	2-Cl	GN
202	4-F-2Thi	2-Me	RM	238	5-F-2Thi	H	RM	274	5-F-2Thi	4-Cl	RM
203	4-F-2Thi	2-Me	SM	239	5-F-2Thi	H	SM	275	5-F-2Thi	4-Cl	SM
204	4-F-2Thi	2-Me	DM	240	5-F-2Thi	H	DM	276	5-F-2Thi	4-Cl	DM
205	4-F-2Thi	2-Me	C2	241	5-F-2Thi	H	C2	277	5-F-2Thi	4-Cl	C2
206	4-F-2Thi	2-Me	C3	242	5-F-2Thi	H	C3	278	5-F-2Thi	4-Cl	C3
207	4-F-2Thi	2-Me	GN	243	5-F-2Thi	H	GN	279	5-F-2Thi	4-Cl	GN
208	4-F-2Thi	4-Me	RM	244	5-F-2Thi	2-Me	RM	280	5-Cl-2Thi	H	SM
209	4-F-2Thi	4-Me	SM	245	5-F-2Thi	2-Me	SM	281	5-Cl-2Thi	H	C2
210	4-F-2Thi	4-Me	DM	246	5-F-2Thi	2-Me	DM	282	5-Cl-2Thi	H	C3
211	4-F-2Thi	4-Me	C2	247	5-F-2Thi	2-Me	C2	283	5-Cl-2Thi	H	GN
212	4-F-2Thi	4-Me	C3	248	5-F-2Thi	2-Me	C3	284	5-Cl-2Thi	2-Me	RM
213	4-F-2Thi	4-Me	GN	249	5-F-2Thi	2-Me	GN	285	5-Cl-2Thi	2-Me	SM
214	4-F-2Thi	6-Me	RM	250	5-F-2Thi	4-Me	RM	286	5-Cl-2Thi	2-Me	DM
215	4-F-2Thi	6-Me	SM	251	5-F-2Thi	4-Me	SM	287	5-Cl-2Thi	2-Me	C2
216	4-F-2Thi	6-Me	DM	252	5-F-2Thi	4-Me	DM	288	5-Cl-2Thi	2-Me	C3
217	4-F-2Thi	6-Me	C2	253	5-F-2Thi	4-Me	C2	289	5-Cl-2Thi	2-Me	GN
218	4-F-2Thi	6-Me	C3	254	5-F-2Thi	4-Me	C3	290	5-Cl-2Thi	4-Me	RM
219	4-F-2Thi	6-Me	GN	255	5-F-2Thi	4-Me	GN	291	5-Cl-2Thi	4-Me	SM
220	4-F-2Thi	4-F	RM	256	5-F-2Thi	6-Me	RM	292	5-Cl-2Thi	4-Me	DM
221	4-F-2Thi	4-F	SM	257	5-F-2Thi	6-Me	SM	293	5-Cl-2Thi	4-Me	C2
222	4-F-2Thi	4-F	DM	258	5-F-2Thi	6-Me	DM	294	5-Cl-2Thi	4-Me	C3
223	4-F-2Thi	4-F	C2	259	5-F-2Thi	6-Me	C2	295	5-Cl-2Thi	4-Me	GN
224	4-F-2Thi	4-F	C3	260	5-F-2Thi	6-Me	C3	296	5-Cl-2Thi	6-Me	RM
225	4-F-2Thi	4-F	GN	261	5-F-2Thi	6-Me	GN	297	5-Cl-2Thi	6-Me	SM
226	4-F-2Thi	2-Cl	RM	262	5-F-2Thi	4-F	RM	298	5-Cl-2Thi	6-Me	DM
227	4-F-2Thi	2-Cl	SM	263	5-F-2Thi	4-F	SM	299	5-Cl-2Thi	6-Me	C2
228	4-F-2Thi	2-Cl	DM	264	5-F-2Thi	4-F	DM	300	5-Cl-2Thi	6-Me	C3
229	4-F-2Thi	2-Cl	C2	265	5-F-2Thi	4-F	C2	301	5-Cl-2Thi	6-Me	GN
230	4-F-2Thi	2-Cl	C3	266	5-F-2Thi	4-F	C3	302	5-Cl-2Thi	4-F	SM
231	4-F-2Thi	2-Cl	GN	267	5-F-2Thi	4-F	GN	303	5-Cl-2Thi	4-F	C2

Таблица 61

Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3
304	5-Cl-2Thi	4-F	C3	309	5-Cl-2Thi	2-Cl	C2	314	5-Cl-2Thi	4-Cl	DM
305	5-Cl-2Thi	4-F	GN	310	5-Cl-2Thi	2-Cl	C3	315	5-Cl-2Thi	4-Cl	C2
306	5-Cl-2Thi	2-Cl	RM	311	5-Cl-2Thi	2-Cl	GN	316	5-Cl-2Thi	4-Cl	C3
307	5-Cl-2Thi	2-Cl	SM	312	5-Cl-2Thi	4-Cl	RM	317	5-Cl-2Thi	4-Cl	GN
308	5-Cl-2Thi	2-Cl	DM	313	5-Cl-2Thi	4-Cl	SM

Таблица 62

Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3
318	3-F-Ph	H	C3	340	3-Me-Ph	H	DM	362	2,5-диF-Ph	H	RM
319	3-F-Ph	H	GN	341	3-Me-Ph	H	C2	363	2,5-диF-Ph	H	SM
320	3-F-Ph	Me	RM	342	3-Me-Ph	H	C3	364	2,5-диF-Ph	H	DM
321	3-F-Ph	Me	SM	343	3-Me-Ph	H	GN	365	2,5-диF-Ph	H	C2
322	3-F-Ph	Me	DM	344	3-Me-Ph	Me	RM	366	2,5-диF-Ph	H	C3
323	3-F-Ph	Me	C2	345	3-Me-Ph	Me	SM	367	2,5-диF-Ph	H	GN
324	3-F-Ph	Me	C3	346	3-Me-Ph	Me	DM	368	2,5-диF-Ph	Me	RM
325	3-F-Ph	Me	GN	347	3-Me-Ph	Me	C2	369	2,5-диF-Ph	Me	SM
326	3-Cl-Ph	H	RM	348	3-Me-Ph	Me	C3	370	2,5-диF-Ph	Me	DM
327	3-Cl-Ph	H	SM	349	3-Me-Ph	Me	GN	371	2,5-диF-Ph	Me	C2
328	3-Cl-Ph	H	DM	350	3-F-4-Me-Ph	H	RM	372	2,5-диF-Ph	Me	C3
329	3-Cl-Ph	H	C2	351	3-F-4-Me-Ph	H	SM	373	2,5-диF-Ph	Me	GN
330	3-Cl-Ph	H	C3	352	3-F-4-Me-Ph	H	DM	374	3,5-диF-Ph	H	RM
331	3-Cl-Ph	H	GN	353	3-F-4-Me-Ph	H	C2	375	3,5-диF-Ph	H	SM
332	3-Cl-Ph	Me	RM	354	3-F-4-Me-Ph	H	C3	376	3,5-диF-Ph	H	DM
333	3-Cl-Ph	Me	SM	355	3-F-4-Me-Ph	H	GN	377	3,5-диF-Ph	H	C2
334	3-Cl-Ph	Me	DM	356	3-F-4-Me-Ph	Me	RM	378	3,5-диF-Ph	H	C3
335	3-Cl-Ph	Me	C2	357	3-F-4-Me-Ph	Me	SM	379	3,5-диF-Ph	H	GN
336	3-Cl-Ph	Me	C3	358	3-F-4-Me-Ph	Me	DM	380	3,5-диF-Ph	Me	RM
337	3-Cl-Ph	Me	GN	359	3-F-4-Me-Ph	Me	C2	381	3,5-диF-Ph	Me	SM
338	3-Me-Ph	H	RM	360	3-F-4-Me-Ph	Me	C3	382	3,5-диF-Ph	Me	DM
339	3-Me-Ph	H	SM	361	3-F-4-Me-Ph	Me	GN	383	3,5-диF-Ph	Me	C2

Таблица 63

Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3
384	3,5-диF-Ph	Me	C3	400	4-F-2Thi	H	DM	416	5-F-2Thi	Me	RM
385	3,5-диF-Ph	Me	GN	401	4-F-2Thi	H	C2	417	5-F-2Thi	Me	SM
386	2,4,5-триF-Ph	H	RM	402	4-F-2Thi	H	C3	418	5-F-2Thi	Me	DM
387	2,4,5-триF-Ph	H	SM	403	4-F-2Thi	H	GN	419	5-F-2Thi	Me	C2
388	2,4,5-триF-Ph	H	DM	404	4-F-2Thi	Me	RM	420	5-F-2Thi	Me	C3
389	2,4,5-триF-Ph	H	C2	405	4-F-2Thi	Me	SM	421	5-F-2Thi	Me	GN
390	2,4,5-триF-Ph	H	C3	406	4-F-2Thi	Me	DM	422	5-Cl-2Thi	H	DM
391	2,4,5-триF-Ph	H	GN	407	4-F-2Thi	Me	C2	423	5-Cl-2Thi	H	C2
392	2,4,5-триF-Ph	Me	RM	408	4-F-2Thi	Me	C3	424	5-Cl-2Thi	H	C3
393	2,4,5-триF-Ph	Me	SM	409	4-F-2Thi	Me	GN	425	5-Cl-2Thi	H	GN
394	2,4,5-триF-Ph	Me	DM	410	5-F-2Thi	H	RM	426	5-Cl-2Thi	Me	RM
395	2,4,5-триF-Ph	Me	C2	411	5-F-2Thi	H	SM	427	5-Cl-2Thi	Me	SM
396	2,4,5-триF-Ph	Me	C3	412	5-F-2Thi	H	DM	428	5-Cl-2Thi	Me	DM
397	2,4,5-триF-Ph	Me	GN	413	5-F-2Thi	H	C2	429	5-Cl-2Thi	Me	C2
398	4-F-2Thi	H	RM	414	5-F-2Thi	H	C3	430	5-Cl-2Thi	Me	C3
399	4-F-2Thi	H	SM	415	5-F-2Thi	H	GN	431	5-Cl-2Thi	Me	GN

Таблица 64

Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3
432	3-F-Ph	H	RM	443	3-F-Ph	Me	GN	454	3-Cl-Ph	Me	C3
433	3-F-Ph	H	SM	444	3-Cl-Ph	H	RM	455	3-Cl-Ph	Me	GN
434	3-F-Ph	H	DM	445	3-Cl-Ph	H	SM	456	3-Me-Ph	H	RM
435	3-F-Ph	H	C2	446	3-Cl-Ph	H	DM	457	3-Me-Ph	H	SM
436	3-F-Ph	H	C3	447	3-Cl-Ph	H	C2	458	3-Me-Ph	H	DM
437	3-F-Ph	H	GN	448	3-Cl-Ph	H	C3	459	3-Me-Ph	H	C2
438	3-F-Ph	Me	RM	449	3-Cl-Ph	H	GN	460	3-Me-Ph	H	C3
439	3-F-Ph	Me	SM	450	3-Cl-Ph	Me	RM	461	3-Me-Ph	H	GN
440	3-F-Ph	Me	DM	451	3-Cl-Ph	Me	SM	462	3-Me-Ph	Me	RM
441	3-F-Ph	Me	C2	452	3-Cl-Ph	Me	DM	463	3-Me-Ph	Me	SM
442	3-F-Ph	Me	C3	453	3-Cl-Ph	Me	C2	464	3-Me-Ph	Me	DM

Таблица 65

Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3
465	3-Me-Ph	Me	C2	494	3,5-диF-Ph	H	DM	523	4-F-2Thi	Me	SM
466	3-Me-Ph	Me	C3	495	3,5-диF-Ph	H	C2	524	4-F-2Thi	Me	DM
467	3-Me-Ph	Me	GN	496	3,5-диF-Ph	H	C3	525	4-F-2Thi	Me	C2
468	3-F-4-Me-Ph	H	RM	497	3,5-диF-Ph	H	GN	526	4-F-2Thi	Me	C3
469	3-F-4-Me-Ph	H	SM	498	3,5-диF-Ph	Me	RM	527	4-F-2Thi	Me	GN
470	3-F-4-Me-Ph	H	DM	499	3,5-диF-Ph	Me	SM	528	5-F-2Thi	H	RM
471	3-F-4-Me-Ph	H	C2	500	3,5-диF-Ph	Me	DM	529	5-F-2Thi	H	SM
472	3-F-4-Me-Ph	H	C3	501	3,5-диF-Ph	Me	C2	530	5-F-2Thi	H	DM
473	3-F-4-Me-Ph	H	GN	502	3,5-диF-Ph	Me	C3	531	5-F-2Thi	H	C2
474	3-F-4-Me-Ph	Me	RM	503	3,5-диF-Ph	Me	GN	532	5-F-2Thi	H	C3
475	3-F-4-Me-Ph	Me	SM	504	2,4,5-триF-Ph	H	RM	533	5-F-2Thi	H	GN
476	3-F-4-Me-Ph	Me	DM	505	2,4,5-триF-Ph	H	SM	534	5-F-2Thi	Me	RM
477	3-F-4-Me-Ph	Me	C2	506	2,4,5-триF-Ph	H	DM	535	5-F-2Thi	Me	SM
478	3-F-4-Me-Ph	Me	C3	507	2,4,5-триF-Ph	H	C2	536	5-F-2Thi	Me	DM
479	3-F-4-Me-Ph	Me	GN	508	2,4,5-триF-Ph	H	C3	537	5-F-2Thi	Me	C2
480	2,5-диF-Ph	H	RM	509	2,4,5-триF-Ph	H	GN	538	5-F-2Thi	Me	C3
481	2,5-диF-Ph	H	SM	510	2,4,5-триF-Ph	Me	RM	539	5-F-2Thi	Me	GN
482	2,5-диF-Ph	H	DM	511	2,4,5-триF-Ph	Me	SM	540	5-Cl-2Thi	H	RM
483	2,5-диF-Ph	H	C2	512	2,4,5-триF-Ph	Me	DM	541	5-Cl-2Thi	H	SM
484	2,5-диF-Ph	H	C3	513	2,4,5-триF-Ph	Me	C2	542	5-Cl-2Thi	H	DM
485	2,5-диF-Ph	H	GN	514	2,4,5-триF-Ph	Me	C3	543	5-Cl-2Thi	H	C2
486	2,5-диF-Ph	Me	RM	515	2,4,5-триF-Ph	Me	GN	544	5-Cl-2Thi	H	C3
487	2,5-диF-Ph	Me	SM	516	4-F-2Thi	H	RM	545	5-Cl-2Thi	H	GN
488	2,5-диF-Ph	Me	DM	517	4-F-2Thi	H	SM	546	5-Cl-2Thi	Me	RM
489	2,5-диF-Ph	Me	C2	518	4-F-2Thi	H	DM	547	5-Cl-2Thi	Me	SM
490	2,5-диF-Ph	Me	C3	519	4-F-2Thi	H	C2	548	5-Cl-2Thi	Me	DM
491	2,5-диF-Ph	Me	GN	520	4-F-2Thi	H	C3	549	5-Cl-2Thi	Me	C2
492	3,5-диF-Ph	H	RM	521	4-F-2Thi	H	GN	550	5-Cl-2Thi	Me	C3
493	3,5-диF-Ph	H	SM	522	4-F-2Thi	Me	RM	551	5-Cl-2Thi	Me	GN

Таблица 66

Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3
552	3-F-Ph	H	RM	582	3-Me-Ph	Cl	RM	612	3,5-диF-Ph	H	RM
553	3-F-Ph	H	SM	583	3-Me-Ph	Cl	SM	613	3,5-диF-Ph	H	SM
554	3-F-Ph	H	DM	584	3-Me-Ph	Cl	DM	614	3,5-диF-Ph	H	DM
555	3-F-Ph	H	C2	585	3-Me-Ph	Cl	C2	615	3,5-диF-Ph	H	C2
556	3-F-Ph	H	C3	586	3-Me-Ph	Cl	C3	616	3,5-диF-Ph	H	C3
557	3-F-Ph	H	GN	587	3-Me-Ph	Cl	GN	617	3,5-диF-Ph	H	GN
558	3-F-Ph	Cl	RM	588	3-F-4-Me-Ph	H	RM	618	3,5-диF-Ph	Cl	RM
559	3-F-Ph	Cl	SM	589	3-F-4-Me-Ph	H	SM	619	3,5-диF-Ph	Cl	SM
560	3-F-Ph	Cl	DM	590	3-F-4-Me-Ph	H	DM	620	3,5-диF-Ph	Cl	DM
561	3-F-Ph	Cl	C2	591	3-F-4-Me-Ph	H	C2	621	3,5-диF-Ph	Cl	C2
562	3-F-Ph	Cl	C3	592	3-F-4-Me-Ph	H	C3	622	3,5-диF-Ph	Cl	C3
563	3-F-Ph	Cl	GN	593	3-F-4-Me-Ph	H	GN	623	3,5-диF-Ph	Cl	GN
564	3-Cl-Ph	H	RM	594	3-F-4-Me-Ph	Cl	RM	624	2,4,5-триF-Ph	H	RM
565	3-Cl-Ph	H	SM	595	3-F-4-Me-Ph	Cl	SM	625	2,4,5-триF-Ph	H	SM
566	3-Cl-Ph	H	DM	596	3-F-4-Me-Ph	Cl	DM	626	2,4,5-триF-Ph	H	DM
567	3-Cl-Ph	H	C2	597	3-F-4-Me-Ph	Cl	C2	627	2,4,5-триF-Ph	H	C2
568	3-Cl-Ph	H	C3	598	3-F-4-Me-Ph	Cl	C3	628	2,4,5-триF-Ph	H	C3
569	3-Cl-Ph	H	GN	599	3-F-4-Me-Ph	Cl	GN	629	2,4,5-триF-Ph	H	GN
570	3-Cl-Ph	Cl	RM	600	2,5-диF-Ph	H	RM	630	2,4,5-триF-Ph	Cl	RM
571	3-Cl-Ph	Cl	SM	601	2,5-диF-Ph	H	SM	631	2,4,5-триF-Ph	Cl	SM
572	3-Cl-Ph	Cl	DM	602	2,5-диF-Ph	H	DM	632	2,4,5-триF-Ph	Cl	DM
573	3-Cl-Ph	Cl	C2	603	2,5-диF-Ph	H	C2	633	2,4,5-триF-Ph	Cl	C2
574	3-Cl-Ph	Cl	C3	604	2,5-диF-Ph	H	C3	634	2,4,5-триF-Ph	Cl	C3
575	3-Cl-Ph	Cl	GN	605	2,5-диF-Ph	H	GN	635	2,4,5-триF-Ph	Cl	GN
576	3-Me-Ph	H	RM	606	2,5-диF-Ph	Cl	RM	636	4-F-2Thi	H	RM
577	3-Me-Ph	H	SM	607	2,5-диF-Ph	Cl	SM	637	4-F-2Thi	H	SM
578	3-Me-Ph	H	DM	608	2,5-диF-Ph	Cl	DM	638	4-F-2Thi	H	DM
579	3-Me-Ph	H	C2	609	2,5-диF-Ph	Cl	C2	639	4-F-2Thi	H	C2
580	3-Me-Ph	H	C3	610	2,5-диF-Ph	Cl	C3	640	4-F-2Thi	H	C3
581	3-Me-Ph	H	GN	611	2,5-диF-Ph	Cl	GN	641	4-F-2Thi	H	GN

Таблица 67

Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3
642	4-F-2Thi	Cl	RM	652	5-F-2Thi	H	C3	662	5-Cl-2Thi	H	DM
643	4-F-2Thi	Cl	SM	653	5-F-2Thi	H	GN	663	5-Cl-2Thi	H	C2
644	4-F-2Thi	Cl	DM	654	5-F-2Thi	Cl	RM	664	5-Cl-2Thi	H	C3
645	4-F-2Thi	Cl	C2	655	5-F-2Thi	Cl	SM	665	5-Cl-2Thi	H	GN
646	4-F-2Thi	Cl	C3	656	5-F-2Thi	Cl	DM	666	5-Cl-2Thi	Cl	RM
647	4-F-2Thi	Cl	GN	657	5-F-2Thi	Cl	C2	667	5-Cl-2Thi	Cl	SM
648	5-F-2Thi	H	RM	658	5-F-2Thi	Cl	C3	668	5-Cl-2Thi	Cl	DM
649	5-F-2Thi	H	SM	659	5-F-2Thi	Cl	GN	669	5-Cl-2Thi	Cl	C2
650	5-F-2Thi	H	DM	660	5-Cl-2Thi	H	RM	670	5-Cl-2Thi	Cl	C3
651	5-F-2Thi	H	C2	661	5-Cl-2Thi	H	SM	671	5-Cl-2Thi	Cl	GN

Таблица 68

Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3
672	3-F-Ph	H	RM	689	3-F-Ph	Me	GN	706	3-Cl-Ph	Me	C3
673	3-F-Ph	H	SM	690	3-Cl-Ph	H	RM	707	3-Cl-Ph	Me	GN
674	3-F-Ph	H	DM	691	3-Cl-Ph	H	SM	708	3-Me-Ph	H	RM
675	3-F-Ph	H	C2	692	3-Cl-Ph	H	DM	709	3-Me-Ph	H	SM
676	3-F-Ph	H	C3	693	3-Cl-Ph	H	C2	710	3-Me-Ph	H	DM
677	3-F-Ph	H	GN	694	3-Cl-Ph	H	C3	711	3-Me-Ph	H	C2
678	3-F-Ph	Cl	RM	695	3-Cl-Ph	H	GN	712	3-Me-Ph	H	C3
679	3-F-Ph	Cl	SM	696	3-Cl-Ph	Cl	RM	713	3-Me-Ph	H	GN
680	3-F-Ph	Cl	DM	697	3-Cl-Ph	Cl	SM	714	3-Me-Ph	Cl	RM
681	3-F-Ph	Cl	C2	698	3-Cl-Ph	Cl	DM	715	3-Me-Ph	Cl	SM
682	3-F-Ph	Cl	C3	699	3-Cl-Ph	Cl	C2	716	3-Me-Ph	Cl	DM
683	3-F-Ph	Cl	GN	700	3-Cl-Ph	Cl	C3	717	3-Me-Ph	Cl	C2
684	3-F-Ph	Me	RM	701	3-Cl-Ph	Cl	GN	718	3-Me-Ph	Cl	C3
685	3-F-Ph	Me	SM	702	3-Cl-Ph	Me	RM	719	3-Me-Ph	Cl	GN
686	3-F-Ph	Me	DM	703	3-Cl-Ph	Me	SM	720	3-Me-Ph	Me	RM
687	3-F-Ph	Me	C2	704	3-Cl-Ph	Me	DM	721	3-Me-Ph	Me	SM
688	3-F-Ph	Me	C3	705	3-Cl-Ph	Me	C2	722	3-Me-Ph	Me	DM

Таблица 69

Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3
723	3-Me-Ph	Me	C2	759	2,5-диF-Ph	Me	C2	795	2,4,5-триF-Ph	Me	C2
724	3-Me-Ph	Me	C3	760	2,5-диF-Ph	Me	C3	796	2,4,5-триF-Ph	Me	C3
725	3-Me-Ph	Me	GN	761	2,5-диF-Ph	Me	GN	797	2,4,5-триF-Ph	Me	GN
726	3-F-4-Me-Ph	H	RM	762	2,5-диF-Ph	H	RM	798	4-F-2Thi	H	RM
727	3-F-4-Me-Ph	H	SM	763	3,5-диF-Ph	H	SM	799	4-F-2Thi	H	SM
728	3-F-4-Me-Ph	H	DM	764	3,5-диF-Ph	H	DM	800	4-F-2Thi	H	DM
729	3-F-4-Me-Ph	H	C2	765	3,5-диF-Ph	H	C2	801	4-F-2Thi	H	C2
730	3-F-4-Me-Ph	H	C3	766	3,5-диF-Ph	H	C3	802	4-F-2Thi	H	C3
731	3-F-4-Me-Ph	H	GN	767	3,5-диF-Ph	H	GN	803	4-F-2Thi	H	GN
732	3-F-4-Me-Ph	Cl	RM	768	3,5-диF-Ph	Cl	RM	804	4-F-2Thi	Cl	RM
733	3-F-4-Me-Ph	Cl	SM	769	3,5-диF-Ph	Cl	SM	805	4-F-2Thi	Cl	SM
734	3-F-4-Me-Ph	Cl	DM	770	3,5-диF-Ph	Cl	DM	806	4-F-2Thi	Cl	DM
735	3-F-4-Me-Ph	Cl	C2	771	3,5-диF-Ph	Cl	C2	807	4-F-2Thi	Cl	C2
736	3-F-4-Me-Ph	Cl	C3	772	3,5-диF-Ph	Cl	C3	808	4-F-2Thi	Cl	C3
737	3-F-4-Me-Ph	Cl	GN	773	3,5-диF-Ph	Cl	GN	809	4-F-2Thi	Cl	GN
738	3-F-4-Me-Ph	Me	RM	774	3,5-диF-Ph	Me	RM	810	4-F-2Thi	Me	RM
739	3-F-4-Me-Ph	Me	SM	775	3,5-диF-Ph	Me	SM	811	4-F-2Thi	Me	SM
740	3-F-4-Me-Ph	Me	DM	776	3,5-диF-Ph	Me	DM	812	4-F-2Thi	Me	DM
741	3-F-4-Me-Ph	Me	C2	777	3,5-диF-Ph	Me	C2	813	4-F-2Thi	Me	C2
742	3-F-4-Me-Ph	Me	C3	778	3,5-диF-Ph	Me	C3	814	4-F-2Thi	Me	C3
743	3-F-4-Me-Ph	Me	GN	779	3,5-диF-Ph	Me	GN	815	4-F-2Thi	Me	GN
744	2,5-диF-Ph	H	RM	780	2,4,5-триF-Ph	H	RM	816	5-F-2Thi	H	RM
745	2,5-диF-Ph	H	SM	781	2,4,5-триF-Ph	H	SM	817	5-F-2Thi	H	SM
746	2,5-диF-Ph	H	DM	782	2,4,5-триF-Ph	H	DM	818	5-F-2Thi	H	DM
747	2,5-диF-Ph	H	C2	783	2,4,5-триF-Ph	H	C2	819	5-F-2Thi	H	C2
748	2,5-диF-Ph	H	C3	784	2,4,5-триF-Ph	H	C3	820	5-F-2Thi	H	C3
749	2,5-диF-Ph	H	GN	785	2,4,5-триF-Ph	H	GN	821	5-F-2Thi	H	GN
750	2,5-диF-Ph	Cl	RM	786	2,4,5-триF-Ph	Cl	RM	822	5-F-2Thi	Cl	RM
751	2,5-диF-Ph	Cl	SM	787	2,4,5-триF-Ph	Cl	SM	823	5-F-2Thi	Cl	SM
752	2,5-диF-Ph	Cl	DM	788	2,4,5-триF-Ph	Cl	DM	824	5-F-2Thi	Cl	DM
753	2,5-диF-Ph	Cl	C2	789	2,4,5-триF-Ph	Cl	C2	825	5-F-2Thi	Cl	C2
754	2,5-диF-Ph	Cl	C3	790	2,4,5-триF-Ph	Cl	C3	826	5-F-2Thi	Cl	C3
755	2,5-диF-Ph	Cl	GN	791	2,4,5-триF-Ph	Cl	GN	827	5-F-2Thi	Cl	GN
756	2,5-диF-Ph	Me	RM	792	2,4,5-триF-Ph	Me	RM	828	5-F-2Thi	Me	RM
757	2,5-диF-Ph	Me	SM	793	2,4,5-триF-Ph	Me	SM	829	5-F-2Thi	Me	SM
758	2,5-диF-Ph	Me	DM	794	2,4,5-триF-Ph	Me	DM	830	5-F-2Thi	Me	DM

Таблица 70

Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3	Номер соеди-нения	A	R2	R3
831	5-F-2Thi	Me	C2	838	5-Cl-2Thi	H	C3	845	5-Cl-2Thi	Cl	GN
832	5-F-2Thi	Me	C3	839	5-Cl-2Thi	H	GN	846	5-Cl-2Thi	Me	RM
833	5-F-2Thi	Me	GN	840	5-Cl-2Thi	Cl	RM	847	5-Cl-2Thi	Me	SM
834	5-Cl-2Thi	H	RM	841	5-Cl-2Thi	Cl	SM	848	5-Cl-2Thi	Me	DM
835	5-Cl-2Thi	H	SM	842	5-Cl-2Thi	Cl	DM	849	5-Cl-2Thi	Me	C2
836	5-Cl-2Thi	H	DM	843	5-Cl-2Thi	Cl	C2	850	5-Cl-2Thi	Me	C3
837	5-Cl-2Thi	H	C2	844	5-Cl-2Thi	Cl	C3	851	5-Cl-2Thi	Me	GN

Применимость в промышленности

Соединения по настоящему изобретению обладают действенной антагонистической активностью по отношению к рецептору GnRH и дополнительно великолепной активностью при пероральном приеме, а потому пригодны в качестве фармацевтических препаратов для заболеваний, зависимых от половых гормонов, в частности, связанных с GnRH заболеваний, например, рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза, фибромы матки и т.п.

1. Производное пропан-1,3-диона, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

где А: арил, здесь и далее представляющий собой ароматическую моно- или бициклическую группу из 6-10 атомов углерода, или гетероарил, здесь и далее представляющий собой 5-10 членную ароматическую моно- или бициклическую группу, содержащую 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, где арил и гетероарил могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из -ОН, галогена, R⁰, -O-R⁰, -S-R⁰, -SO₂-R⁰, -CN, -CO₂H, -CO₂-R⁰, -CO-R⁰, арила, -О-(арила), арилсульфонильной группы, галогензамещенного C₁-С₆алкила или гетероарила,
цикл В: бензольный цикл или тиофеновый цикл,
цикл С: бензольный цикл или 5-7-членный алифатический углеводородный цикл,
R¹: одинаковые или различные, и каждый представляет собой галоген; C₁-С₆алкил, необязательно замещенный -ОН; галогензамещенный C₁-С₆алкил; -O-R⁰; гетероциклическую группу, необязательно замещенную C₁-С₆алкилом (где гетероциклическая группа здесь и далее представляет собой 5-7-членную моно- или бициклическую группу, содержащую 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S); -S-(С₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенную арилом); -СО-(арил); -СО₂-(С₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенную арилом); -NO₂; -CN; -СО₂Н; карбамоил, необязательно замещенный C₁-С₆алкилом, который, в свою очередь, может быть замещен гетероциклической группой; или аминогруппу, необязательно замещенную ацетоамидофенилкарбонильной группой;
R²: одинаковые или различные, и каждый представляет собой галоген, R⁰, -O-R⁰ или галогензамещенный C₁-С₆алкил,
m, n: одинаковые или различные, и каждый представляет собой 0, 1 или 2,
R³ означает R⁰, -ОН, -O-(гетероарил, необязательно замещенный аминогруппой), -N(R⁵¹)(R⁵²), -N(R⁷³)-N(R⁷⁴)(R⁷⁵),
, , , ,
, , , ,
или же вместе с R², -N=C(R⁴⁵)-NH- или -NH-С(R⁴⁵)=N-,
цикл D означает гетероциклическую группу, выбранную из следующей группы:
, , , , ,
, , , или ,
которая необязательно может быть замещена 1-5 группами, выбранными из -ОН, NH₂, R⁰, -R⁰⁰-OH и галогензамещенным C₁-С₆алкилом,
R⁰: одинаковые или различные, и каждый обозначает C₁-С₆алкил,
R⁰⁰: одинаковые или различные, и каждый обозначает C₁-С₆алкилен,
k: 1, 2, 3 или 4,
р: 0, 1 или 2,
R⁴¹, R⁴² и R⁴³: одинаковые или различные, и каждый представляет собой Н; C₁-С₆алкил, необязательно замещенный 1-5 группами, выбранными из галогена, -ОН, -O-R⁰, -S-R⁰, -O-C(-O-)-R⁰, -CO₂-R⁰, -CONH₂, (арила, необязательно замещенного -ОН), (аминогруппой, необязательно замещенной одной или двумя R⁰), С₃-С₆циклоалкила, -N₃, -O-SO₂-(арила, необязательно замещенного C₁-С₆алкилом) и -О-СО-(гетероарила); -СНО; -CO-R⁰; -СО-галогензамещенный C₁-С₆алкил; С₃-С₆циклоалкил, необязательно замещенный -ОН; -СО₂Н; -CO₂-R⁰; -CONH₂; -CO-NH(R⁰); -CO-N(R⁰)₂; -R⁰⁰-CONH(R⁰); -R⁰⁰-CON(R⁰)₂; арил, необязательно замещенный -СО₂Н; гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 группами, выбранными из R⁰, -СО₂-R⁰ и -СО₂-бензила; -R⁰⁰-O-арил; -R⁰⁰-SO₂-R⁰; -R⁰⁰-N(OH)-R⁰ или -R⁰⁰-N(O-R⁰)-R⁰;
R⁴⁴ и R⁴⁵: одинаковые или различные, и каждый представляет собой R⁰,
R⁵¹ и R⁵²: одинаковые или различные, и каждый представляет собой Н; C₁-С₆алкил, необязательно замещенный 1-5 группами, выбранными из -ОН, -O-R⁰, -CN, -СО₂Н, -CO₂-R⁰, -O-CO-R⁰ и -NH₂; гетероарил, необязательно замещенный 1-5 группами, выбранными из R⁰, галогена, галогензамещенного C₁-С₆алкила, -R⁰⁰-OH, -NH₂, -ОН, -O-бензила, гетероарильной и гетероциклической группы; -CO-R⁰; -CO₂-R⁰; -ОН; -O-R⁰; -O-бензил; -R⁰⁰-O-R⁰⁰-OH; -R⁰⁰-(С₃-С₆циклоалкил, необязательно замещенный -ОН); -R⁰⁰-(арил, необязательно замещенный -ОН) или С₃-С₆циклоалкил, необязательно замещенный -ОН;
R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁷, R⁵⁸, R⁶¹, R⁶⁴, R⁶⁷, R⁶⁸, R⁷⁰, R⁷², R⁷³ и R⁷⁴: одинаковые или различные, и каждый представляет собой Н или R⁰,
R⁵⁶, R⁵⁹, R⁶⁶, R⁶⁹ и R⁷¹: одинаковые или различные, и каждый представляет собой Н, R⁰ или -CO-R⁰,
R⁶⁰: H или R⁰,
R⁶²: H, R⁰, -O-R⁰ или -O-бензил,
R⁶³: H, R⁰ или -NH₂,
R⁶⁵: H, R⁰, -R⁰⁰-OH, или -CONH₂,
R⁷⁵: H или гетероарил, и
R⁵⁴ и R⁴¹, R⁵⁷ и R⁵⁸, R⁶¹ и R⁴², R⁶⁸ и R⁴⁴, R⁶² и R⁶³, R⁶² и R⁶⁵ и R⁶³ и R⁶⁵, каждые взятые вместе, могут образовать C₁-С₆алкилен.

2. Соединение по п.1, где цикл С представляет собой бензольный цикл, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2, где цикл В представляет собой бензольный цикл, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.3, где А представляет собой фенил, нафтил, тиенил, пиридил, тиазолил, бензофуранил, причем каждый фенил, нафтил, тиенил, пиридил и тиазолил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из -ОН, галогена, R⁰, -O-R⁰, -S-R⁰, -SO₂-R⁰, -CN, -СО₂Н, -CO₂-R⁰, -CO-R⁰, арила, -O-(арила), арилсульфонильной группы, галогензамещенного C₁-С₆алкила или гетероарила,
или его фармацевтическая приемлемая соль.

5. Соединение по п.4, где R³ представляет собой -N(R⁵¹)(R⁵²) или группу, выбранную из следующих:
, , или ,
или его фармацевтически приемлемая соль

6. Соединение по п.5, где m равно 0, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Производное пропан-1,3-диона общей формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль:

где А¹ означает фенил или тиснил, каждый из которых необязательно замещенный 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбраными из следующей группы G:
группа G означает атом галогена, C₁-С₆алкил и -О-С₁-С₆алкил,
R^2a: атом галогена, C₁-С₆алкил или -О- C₁-С₆алкил,
R^3a, R^3b: одинаковые или различные, и каждый представляет собой Н или C₁-С₆алкил,
R⁴ означает Н, -С(=O)- C₁-С₆алкил или -С(=O)-гетероарил,
n1: 0 или 1.

8. Соединение по п.1, выбранное из следующей группы:
(2R)-N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,
N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,
N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,
(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,
(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-метилфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,
N-({5-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,
(2R)-N-({5-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,
(2R)-N-({5-[3-(3-хлорфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,
N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксо-3-(2,4,5-трифторфенил)пропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,
(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксо-3-(2,4,5-трифторфенил)пропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,
(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,
(2R)-N-({5-[3-(2,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,
N-({5-[3-(2,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,
(2R)-N-({5-[3-(5-хлор-2-тиенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,
N-({5-[3-(5-хлор-2-тиенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием по отношению к рецептору гонадотропин высвобождающего гормона (GnRH), содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, которая представляет собой терапевтическое средство против рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза и/или фибромы матки.

11. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения антагониста рецептора гонадотропин высвобождающего гормона (GnRH) или лекарственного средства для лечения рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза и/или фибромы матки.