Способ получения эмульсии на основе растительных фосфолипидов



Способ получения эмульсии на основе растительных фосфолипидов
Способ получения эмульсии на основе растительных фосфолипидов
Способ получения эмульсии на основе растительных фосфолипидов

 


Владельцы патента RU 2406537:

Государственное учреждение Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения эмульсии на основе растительных фосфолипидов путем осуществления нескольких циклов гомогенизации высокого давления фосфолипидной эмульсии. Заявленный способ позволяет получить продукт с улучшенными характеристиками и повысить стабильность готовых препаратов на их основе, за счет автоматизации процесса непрерывной рециркуляции эмульсии, с осуществлением контроля параметров получаемой эмульсии. 1 з.п. ф-лы, 3 ил.

 

В настоящее время эмульсии на основе растительных фосфолипидов находят широкое применение в фармацевтической промышленности, парафармацевтике, парфюмерно-косметической индустрии. Для всего разнообразия препаратов и средств, производимых в вышеуказанных отраслях, в условиях рыночной конкуренции все большее значение приобретает их качество. Для определенных продуктов (таких как жировое парентеральное питание и другие парентеральные продукты) вопрос качества является ключевым. Организация выпуска таких продуктов обычно связана с применением стадии гомогенизации высокого давления в технологии их получения.

Спектр растительных фосфолипидов, используемых для производства эмульсий, представлен, в основном, высоко лабильными композициями. При разрушении входящих в такие композиции веществ могут образовываться вредные для организма человека вещества и радикалы. И, что не менее важно, такие вещества так же влияют на стабильность продуктов при хранении. Как показывают исследования, проведенные при получении эмульсий, именно стадия гомогенизации вносит определяющий вклад в разрушение (окисление) растительных фосфолипидов. Таким образом, владение технологией производства (гомогенизации), минимально воздействующей на обрабатываемый продукт, не просто повышает его качество, но в некоторых случаях и является необходимым условием его выпуска.

В данном случае в качестве метода получения стабильной, стандартной по размеру капель фосфолипидной эмульсии, был выбран способ гомогенизации под высоким давлением (1000-1200 атм) с помощью гомогенизатора высокого давления. Такой метод получения раскрыт в патенте RU 2304430 С2, от 12.08.2005, в котором охарактеризован способ получения инъекционной лекарственной формы фосфолипидного препарата «Фосфоглив», предназначенного для лечения и профилактики острых и хронических заболеваний печени, в котором описана схема гомогенизации без разделения фракций, представленная на фиг.1, и содержащая гомогенизатор Г1, теплообменник Т1, емкость Е1 (входит в состав Г1) и насос HI (входит в состав Г1). Данная схема не содержит дополнительную питающую емкость Е2, что ухудшает однородность конечного продукта, теплообменник Т2 и дегазатор Д2, что ухудшает параметры окисленности и приставку управления клапаном гомогенизации П, что лишает данную схему возможности автоматизации процесса получения. Данную схему получения можно принять в качестве ближайшего изобретения.

Как видно из представленной таблицы 1 минусом этого метода является значительное окисление фосфолипида.

Также из уровня техники RU 2200544 С1, от 20.03.2003, в котором предложен способ получения стерильных перфторуглеродных эмульсий, которые могут быть использованы в качестве основы для медицинских препаратов и косметических средств, в котором применяется схема с двумя емкостями и частичным разделением фракций эмульсии, подвергаемой гомогенизации. Такой способ осуществляется следующим образом (в соответствии со схемой на фиг.2): для получения предэмульсии (микронных размеров) смесь перфторуглеродов подают струйно-капельно из верхней емкости 1 по трубопроводу 2 в нижнюю емкость 3 с эмульгатором - проксанолом (или фосфолипидами) и через трубопровод 4 подают в гомогенизатор 5 при высоком "ударном" давлении в гомогенизаторе 650-1100 атм. Предэмульсия из гомогенизатора 5 под высоким "ударным" давлением 650-1100 атм поступает через трубопровод 6 обратно в емкость 3. Первый цикл получения предэмульсии замыкается: емкость 3, трубопровод 4, гомогенизатор 5, трубопровод 6 и снова емкость 3. Получение эмульсии с более мелкими частицами ведут при новом цикле: из гомогенизатора 5 эмульсия поступает через трубопровод 7 в верхнюю емкость 1 при колеблющемся давлении в гомогенизаторе от 50 до 600 атм. Затем из емкости 1 эмульсия поступает через трубопровод 2 в нижнюю емкость 3 и трубопровод 4 в гомогенизатор 5 при колеблющемся давлении в гомогенизаторе от 50 до 600 атм. Второй цикл получения эмульсии замыкается: емкость 1, трубопровод 2, емкость 3, трубопровод 4, гомогенизатор 5, трубопровод 7 и снова емкость 1. При первом и втором цикле, а также в последующем обе емкости освобождаются полностью от эмульсии, тем самым ликвидируются так называемые "застойные зоны", где скапливаются наиболее крупные частицы эмульсии. После третьего цикла эмульгации, полностью аналогичного первому циклу за исключением давления гомогенизации, которое, начиная со второго цикла, в дальнейшем не меняется и составляет в колеблющемся режиме от 50 до 600 атм, начинается четвертый цикл эмульгации, который полностью аналогичен третьему и т.д. до 8-9 циклов. В течение всего процесса получения эмульсии осуществляют охлаждение при температуре от +20 до +50°С в емкостях 1 и 3 и в самом гомогенизаторе 5 в связи с тем, что увеличение температуры эмульсии во время гомогенизации приводит к укрупнению частиц эмульсии, что недопустимо. После получения субмикронной перфторуглеродной эмульсии со средним размером частиц 0,025 мкм эмульсия поступает с помощью насоса в фильтрационную стерилизационную систему 8 с диаметром пор фильтра 0,2 мкм для фильтрации и стерилизации и отсечения крупнодисперсных частиц с последующим заливом в емкость 9 с электролитным раствором. Недостатком такого способа получения является то, что он предназначен для получения только ультрадисперсных эмульсий перфторуглеродов, не подверженных окислению, и четкого контроля температуры и оптической плотности не предусматривается.

Таким образом, вопрос разработки способа получения фосфолипидных эмульсий, обеспечивающего улучшение характеристик циклически обрабатываемого на гомогенизаторе высокого давления продукта, имеет большую важность. Предметом изобретения является способ получения эмульсий на основе растительных фосфолипидов с использованием устройства для его осуществления.

Заявленный способ получения эмульсий на основе фосфолипидов отличается от прототипа тем, что в схему гомогенизации (фиг.3) добавлено дополнительное устройство управления клапаном гомогенизации 5, позволяющее автоматизировать процесс получения наноэмульсий, за счет контроля показаний датчиков оптической плотности эмульсии до и после гомогенизатора, а также датчиков температуры процесса. Также обязательным элементом является наличие в схеме дополнительной емкости 4 и мембранного дегазатора 6, позволяющего удалять растворенные газы, которые влияют на качество гомогенизации.

Предлагается при гомогенизации использовать следующую технологическую схему (фиг.3), на которой возможна реализация заявленного способа получения эмульсий. Главной задачей, решаемой с помощью данной установки, является предотвращение смешения двух порций эмульсии, прошедшей и не прошедшей очередной этап гомогенизации. Решение данной задачи позволяет получать наноэмульсии с наибольшей скоростью (что уменьшает окисление), имеющие наиболее узкое распределение частиц по размерам (что увеличивает стабильность продукта).

Немаловажной особенностью установки является ее автоматизация, позволяющая проводить непрерывную рециркуляцию эмульсии при использовании одной загрузки любого объема. Это уменьшает потери препарата на стадии гомогенизации и улучшает его качество. Также следует подчеркнуть масштабируемость представленной установки.

Схема (фиг.3) содержит два теплообменника: один 8 перед емкостью 3 приемно-разделительного устройства, второй 7 - после емкости 4 приемно-разделительного устройства. В первом жидкость охлаждается до комнатной температуры, во втором - нагревается до операционной температуры (также возможен вариант, когда жидкость охлаждается до более низкой температуры). Теплообменники располагаются на наименьшем геометрическом расстоянии от гомогенизатора 1 (гомогенизатор дополнительно снабжается приставкой управления клапаном гомогенизации 2). Такое расположение теплообменников позволяет максимально снизить окисление фосфолипида, происходящее в емкостях, где происходит смешение его с воздухом. Данный вариант экономически более оправдан, так как в этом случае отсутствуют особые требования к конструкции емкостей. Для предотвращения значительного окисления в ходе самого процесса гомогенизации и улучшения параметров процесса перед попаданием в гомогенизатор на пути раствора фосфолипидов (между 4 и 7) устанавливается мембранный дегазатор 6 для удаления пузырьков воздуха и растворенного кислорода. При корректной работе гомогенизатора подмес воздуха в раствор фосфолипида до клапана гомогенизации невозможен, а значит, отсутствует необходимость в дополнительных средствах предотвращения окисления. Также указанная выше система термообработки позволяет установить датчик светопропускания после 8, что позволяет сделать систему автоматического регулирования с большой устойчивостью. Емкости и трубопроводы между 7 и 8 теплоизолированы. Теплообменники соединяются с использованием теплового насоса.

Процесс получения эмульсии фосфолипида с помощью заявленного способа происходит следующим образом.

Предварительно подготовленный к гомогенизации высокого давления продукт (макроэмульсию) подают в емкость 4. Эмульсия проходит через дегазатор 6, теплообменник 7 (для подогрева до температуры гомогенизации) и подается в гомогенизатор высокого давления 1, который снабжен устройством управления клапаном гомогенизации 2 (для автоматизации процесса гомогенизации). В процессе гомогенизации происходит разогрев эмульсии, в связи с чем сразу после этого процесса гомогенизации эмульсия попадает в теплообменник 8 для охлаждения до минимально возможной температуры. После теплообменника эмульсия попадает в емкость 3 и накапливается в ней до тех пор, пока из емкости 4 не будет выкачена предыдущая порция эмульсии. Снижение уровня жидкости в емкости 4 до минимально заданного уровня приводит к открыванию перекрывающего клапана 5 между емкостями 3 и 4. После опорожнения емкости 3 перекрывающий клапан закрывается и накапливает следующую порцию эмульсии. Так обработка проводиться в течение необходимого количества циклов, число которых находится в интервале от 10 до 30. Необходимое количество циклов гомогенизации, при котором достигается необходимое качество эмульсии, определяется экспериментально и предпочтительно составляет от 15 до 25 циклов гомогенизации. Эмульсия с последнего цикла гомогенизации накапливается в емкости 4, после чего подается на фильтрацию.

Экспериментальные данные.

Для указанной технологической схемы (фиг.3) было проведено определение уровня окисленности продукта при различных технологических параметрах на примере фосфолипида. Для сравнения приведены данные экспериментов, проведенных по способу без разделения фракций и с разделением фракций во время гомогенизации.

В эксперименте использовались загрузки фосфолипидной эмульсии, рассчитанные исходя из соотношения: для приготовления 1 литра фосфолипидной эмульсии необходимо в 875 мл воды, качеством «для инъекций», растворить 200 г мальтозы фармакопейного качества и в полученный раствор поместить 50 г растительного фосфолипида.

Полученная взвесь фосфолипида в растворе мальтозы передается на первичную гомогенизацию (перемешивается в роторном смесителе с образованием макроэмульсии). А потом полученный раствор передается на процесс гомогенизации в гомогенизаторе высокого давления.

В качестве гомогенизатора высокого давления использовали гомогенизатор высокого давления APV 2000. В экспериментах по гомогенизации варьировали температуру обрабатываемой эмульсии и давление клапана гомогенизации. Качество эмульсии контролировали по показаниям датчиков оптической плотности. Для процесса гомогенизации использовалось от 10 до 25 циклов, что позволяло получить эмульсии фосфолипида с заданными параметрами. Для каждого сочетания параметров использовали наиболее оптимальное число циклов, определяемое экспериментально. О величине перекисного окисления продукта судили по величине индекса окисленности, который представляет собой отношение поглощения света при длинах волн (λ) 233 и 215 нм, J. Степень окисленности измерялась в момент получения и через 4 дня. Образец для исследования через 4 дня хранили в стерильном виде.

Результаты опытов приведены в таблице 2. Оказалось, что через 4 дня степень окисленности увеличивается. Это, вероятно, связанно с радикальным механизмом реакции окисления. И такое изменение, вероятно, свидетельствует о присутствии в полученном растворе не детектируемых используемым способом инициаторов или промежуточных продуктов окисления. Из приведенной таблицы видно, что технологическая схема с разделением позволяет получать раствор со сниженной конечной степенью окисленности.

Так же было проведено определение уровня окисленности продукта при различных масштабах. Лабораторная установка, рассчитанная на получение 300 мл эмульсии, была сравнена с опытно-промышленной, рассчитанной на загрузку 40 литров эмульсии. Результаты (табл.3) показывают, что описанные принципы в полной мере работают при производстве в опытно-промышленном масштабе.

Заявленный способ получения эмульсии на основе растительных фосфолипидов позволяет получить продукт, обладающий улучшенными характеристиками и пониженным содержанием продуктов окисления. Такой эффект стал возможным при использовании в схеме получения устройства 2, а также дегазатора 6. Полученную эмульсию можно использовать в фармакологии для получения лекарственных средств.

Таблица 1
Индекс окисленности фосфатидилхолина на разных стадиях получения наночастиц
Стадия Исходн. сырье Первичная гомогенизация Гомогенизация высокого давления Ультрафильтра-
ция
Лиофилизация
Индекс
Окисленности, 0,198 0,205 0,382 0,385 0,411
А233/А215
Изменение
индекса - 0,007 0,177 0,003 0,026
окисленности
Таблица 2
Окисленность препаратов при гомогенизации.
Условия Технолог. схема без разделения Технолог. схема с разделением
J, сразу J, через 4 дня J, сразу J, через 4 дня
1 800 бар,
41-44°С, 0,4062 0,5364 0,381 0,4315
22 цикла
2 800 бар,
47-49°С, 0,4052 0,5295 0,3851 0,4291
22 цикла
3 1000 бар,
41-44°С, 0,474 0,6224 0,4467 0,5116
14 циклов
4 1000 бар,
47-49°С, 0,4742 0,6453 0,4513 0,5065
14 циклов
5 1200 бар,
41-44°С, 0,4424 0,6391 0,4368 0,5081
11 циклов
6 1200 бар,
47-49°С, 0,443 0,6308 0,435 0,5105
11 циклов
Таблица 3
Сводная таблица окисленности препаратов при гомогенизации
Условия Лабораторная установка Опытно-промышленная установка
Индекс окисленности Индекс окисленности
1 800 бар, 41-44°С, 22 цикла 0,381 0,401
2 1000 бар, 41-44°С, 14 циклов 0,447 0,438
3 1200 бар, 41-44°С, 11 циклов 0,437 0,431

1. Способ получения эмульсии на основе растительных фосфолипидов путем осуществления нескольких циклов гомогенизации высокого давления фосфолипидной эмульсии, заключающийся в том, что предварительно полученную путем смешения фосфолипида с водным раствором мальтозы макроэмульсию подают в питающую емкость 4, соединенную перекрывающим клапаном 5 с накопительной емкостью 3, из емкости 4 макроэмульсия поступает через мембранный дегазатор 6, теплообменник 7 и насос 9 в гомогенизатор высокого давления 1, после которого эмульсия через охлаждающий теплообменник 8 попадает в накопительную емкость 3 и накапливается в ней при закрытом перекрывающем клапане 5 до опорожнения питающей емкости 4, снижение уровня макроэмульсии в которой до опорожнения приводит к открыванию перекрывающего клапана 5, в результате чего эмульсия из накопительной емкости 3 поступает в питающую емкость 4 на следующий цикл гомогенизации, заполнение которой приводит к закрытию клапана 5 и накоплению эмульсии в накопительной емкости 4, при этом устройство 2 управления клапаном гомогенизации гомогенизатора высокого давления 1 через манометр клапана гомогенизатора связано с датчиками температуры и оптической плотности для контроля качества эмульсии.

2. Способ по п.1, где осуществляют от 10 до 30 циклов гомогенизации, предпочтительно от 15 до 25 циклов гомогенизации.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к пищевой, фармацевтической и косметологической промышленности, более конкретно касается эмульсии масло-в-воде, содержащей дисперсные капли масла, имеющие наноразмерное самоорганизующееся структурированное внутреннее содержимое, включающее:(i) масло, (ii) липофильную добавку (LPA),(iii) гидрофильные домены в форме капель или канальцев, содержащих воду или неводную полярную жидкость, и непрерывную водную фазу, которая содержит стабилизаторы эмульсии или эмульгаторы, в которой капли масла диаметром от 5 нм до 900 мкм обладают наноразмерной самоорганизующейся структуризацией с образованием гидрофильных доменов, имеющими диаметр от 0,5 до 200 нм, вследствие присутствия липофильной добавки.

Изобретение относится к инкапсулированной частице, которая включает ядро. .

Изобретение относится к применению полимерного материала, а именно к применению полимерного материала в виде частиц в качестве носителя для активного агента. .

Изобретение относится к применению полимерного материала, а именно к применению полимерного материала в виде частиц в качестве носителя для активного агента. .
Изобретение относится к твердой редиспергируемой эмульсии, представляющей собой прямую эмульсию смягчителя белья, инкапсулированного в стабилизированную ионами многовалентных металлов, выбранных из Са2+ Sr2+, Ba 2+ Al3+, Cu2+, Zn2+ оболочку из полисахарида, которая исходно не растворима в воде, но за счет отдачи ионов металлов становится растворимой в воде.

Изобретение относится к биоцидам, а более конкретно к способу приготовления гидрозолей, содержащих жидкости в качестве носителей диспергированных твердых наночастиц с покрытием в форме капсул.

Изобретение относится к производству продуктов питания. .

Изобретение относится к производству продуктов питания. .
Изобретение относится к капсулированным добавкам для каучуков, получаемым в виде микрокапсул и включающим полимерную стенку капсулы и ядро, содержащее по меньшей мере одну добавку для каучуков.

Изобретение относится к способу получению структурированных хемосенсорных пленок на основе наночастиц кремнезема, модифицированного органическими растворителями, который включает получение золя сферических частиц кремнезема, модификацию полученного золя органическим красителем, нанесение модифицированного золя на подложку, отличающийся тем, что в качестве органического красителя используют флуоресцеин, который вводят при температуре 60-80°С в созревший золь сферических частиц кремнезема в смеси вода-этанол с pH 1,5-2 в соотношении флуоресцеин/золь не более 1/100, затем в полученный окрашенный золь вводят поверхностно-активное вещество (ПАВ) цетилтриметиламмония хлорид при соотношении ПАВ/золь = 0,3-0,8.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию средства для лечения хронической болезни почек в додиализном и диализном периодах.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно к жидким композициям для лечения гиперлипидемии, содержащим фенофибрат, растворенный в наполнителе, который включает этиловый эфир омега-3 жирной кислоты и этанол, и необязательно поверхностно-активное вещество.

Изобретение относится к самопроизвольно диспергируемым фармацевтическим композициям, которые включают антагонист вещества Р, амид 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты и среду носителя, включающую от 5 до приблизительно 85 мас.% липофильного компонента, а именно моноглицериды и диглицериды C8 -С10жирных кислот или очищенное переэтерифицированным глицерином кукурузное масло, и от 5 до приблизительно 90 мас.% поверхностно-активного вещества, а именно эфир полиэтиленгликоля и гидрогенизированного касторового масла.

Изобретение относится к защищенной от применения не по назначению пероральной лекарственной форме с контролируемым высвобождением из нее опиоида для однократного приема в сутки, отличающейся тем, что она содержит опиоид (А), потенциально являющийся объектом его немедицинского употребления, синтетический и/или природный полимер (В), образующий замедляющую высвобождение опиоида матрицу материал или замедляющее высвобождение опиоида покрытие, необязательно физиологически совместимые вспомогательные вещества (Б), необязательно воск (Г), при этом компонент (В), соответственно компонент (Г) обладают сопротивлением разрушению 500 Н и компонент (В) и возможно используемый компонент (Г) присутствуют в количествах, при которых сопротивление лекарственной формы разрушению составляет 500 Н.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции, содержащей ивермектин в форме крем-геля, включающей в физиологически приемлемой среде масляную фазу, диспергированную в водной фазе с помощью полимерного эмульгатора, который не является поверхностно-активным веществом, причем указанная масляная фаза включает масла с температурой плавления ниже 30°С и свободна от твердых жиров с температурой плавления выше 30°С.

Изобретение относится к области фармацевтики и касается композиции в виде раствора, который содержит 17-AAG в количестве вплоть до 15 мг/мл, растворенный в носителе, содержащем (i) первый компонент, представляющий собой этанол, в количестве приблизительно от 40 до приблизительно 60 об.%; (ii) второй компонент, представляющий собой полиэтоксилированное касторовое масло, в количестве приблизительно от 15 до приблизительно 50 об.%; и (iii) третий компонент, выбранный из группы, которая состоит из пропиленгликоля, ПЭГ 300, ПЭГ 400, глицерина и их сочетаний, в количестве приблизительно от 20 до приблизительно 30 об.% Изобретение позволяет получать устойчивую фармацевтическую композицию в виде раствора, который при разбавлении водой для инъекций («WFI») является приемлемым для внутривенного введения.

Изобретение относится к медицине. .
Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к фармацевтической промышленности
Наверх