Применение 2-морфолино-5-фенил-6н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в качестве средства, обладающего гиполипидемическим и гипергликемическим эффектом

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается применения 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин гидробромида в качестве средства, обладающего гиполипидемическим и гипергликемическим действием. 8 ил., 1 табл.

 

Изобретение относится к области профилактической медицины, отдельных специальных разделов клинической медицины и к области биологически активных соединений. Эффект изобретения может быть использован при необходимости снижения интенсивности утилизации тканями организма жирных кислот и ряда других энергетических субстратов; при объемных хирургических операциях, требующих поддержания функций центральной нервной системы; при снижении метаболизма в периферических органах и тканях; при лечении нейродегенеративных состояний; нарушении мозгового кровообращения и др.

Из уровня техники известен гиполипидемический лекарственный препарат Омакор (Omacor), Омега-3 триглицериды (Solvay Pharma), содержащий 46% этилового эфира эйкозапентоеновой кислоты, 38% этилового эфира докозагексаеновой кислоты, 4 мг альфа-токоферола (в качестве антиоксиданта). В результате приема Омакора в пероксисомах усиливается β-окисление свободных жирных кислот, что приводит к понижению их содержания в крови. Данный процесс сопровождается уменьшением содержания триглицеридов, вследствие снижения секреции печенью липопротеидов очень низкой плотности [Регистр лекарственных средств России РЛС. Энциклопедия лекарств. - 15-й вып. / Гл. ред. Г.Л.Вышковский. - М.: РЛС. - 2007, 2006. - С.656-657].

Также из уровня техники известны препараты, прием которых сопровождается гипергликемическими процессами (например, адреналин гидрохлорид). Тем не менее, лекарственного средства, обладающего и гиполипидемическим и гипергликемическим свойством, нами не обнаружено.

Технический результат настоящего изобретения заключается в расширении арсенала средств, обладающих выраженными гиполипидемическими и гипергликемическими свойствами.

Технический результат изобретения достигается тем, что в качестве фармакологического средства, обладающего гиполипидемическими и гипергликемическими свойствами, применяют 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромид.

Объектом изобретения являются гиполипидемические и гипергликемические свойства 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида (формула I).

Формула I

Ранее было описано получение 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида, а также его антикоагулянтные и антиагрегатные свойства (патент РФ №2259371 (2005)). Однако гиполипидемические и гипергликемические свойства препарата выявлены впервые.

Эксперименты проведены на 8 беспородных собаках массой 20-25 кг, животных брали в опыт после адаптационного периода, препарат вводили в эффективном количестве, наибольший эффект наблюдали при введении препарата в диапазоне 46-54 мг/кг массы тела.

В первую фазу эксперимента собак наркотизировали золетилом в дозе 10 мг/кг веса животного. После этого производили установку катетеров длиной 20 см в яремную артерию и сонную вену, с целью последующего забора артериальной и венозной крови. В катетеры по всей длине вводили раствор гепарина (в соотношении 1:5 с 0,9% раствором NaCl) для предотвращения тромбирования канала катетера. После выхода животного из наркотического сна перед началом 2-й фазы эксперимента производили установку датчиков дыхания, датчиков для измерения температуры тела, датчиков для измерения ЭКГ. Послеоперационный период составлял 48 часов.

Согласно схеме вели подробный протокол эксперимента. Забор артериальной и венозной крови проводили через каждые 15 минут. Обязательным условием при проведении исследования было наличие контрольных точек забора крови для определения исходного уровня исследуемых биохимических показателей. Определяли гемоглобин и гематокрит. Отобранные образцы крови обрабатывали по стандартной схеме: плазму отделяли от эритроцитарной массы путем центрифугирования при 3000 об/мин.

В плазме проводили определение следующих биохимических показателей по стандартным методикам (см. табл.).

Таблица
Исследуемый показатель Метод определения
Углеводный обмен
Лактат Спектрофотометрия; ферментативный метод
Пируват Спектрофотометрия; цветная реакция
Глюкоза Спектрофотометрия; ферментативный метод
Мочевина Спектрофотометрия; ферментативный метод
Витаминная обеспеченность
Витамин В1 Спектрофотометрия; оценка стимулированной активности фермента с коферментом В1
Витамин В2 Спектрофотометрия; оценка стимулированной активности фермента с коферментом В2
Витамин А Флюориметрия
Витамин Е Флюориметрия
Свободнорадикальное окисление
Диеновые конъюгаты/кротоновый альдегид Спектрофотометрия в ультрафиолетовой области спектра
Молекулы средней массы Спектрофотометрия в ультрафиолетовой области спектра
Основания Шиффа Флюориметрия
Жирнокислотный состав крови
Свободные жирные кислоты Высокоэффективная газожидкостная хроматография
В эритроцитах определяли
Ферментное звено антиоксидантной системы
Супероксиддисмутаза Спектрофотометрия; кинетический метод
Глутатионпероксидаза Спектрофотометрия; кинетический метод
Глутатионредуктаза Спектрофотометрия; кинетический метод

Через 20 минут после внутривенного введения 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида ненаркотизированной собаке отмечали прирост содержания глюкозы (Фиг.1) в венозной крови на 2,5 ммоль/л, сохраняющийся в течение последующих 20 мин. Через 50 минут после введения препарата уровень глюкозы в венозной крови возвращался к исходным показателям. Изменения наблюдаются и в жирнокислотном составе плазмы крови. Показано, что в течение 40 минут уровень миристиновой (С14:0) жирной кислоты остается стабильным (Фиг.2), после чего к 50-й минуте после введения препарата уровень этой жирной кислоты понижается на 25%. Пониженный уровень анализируемого метаболита сохраняется в течение 50 минут, после чего его уровень восстанавливается до исходных показателей. Уровень пальмитиновой кислоты (С16:0) в венозной крови собаки не изменялся в течение 35 минут (Фиг.3). В последующие 30 минут уровень этой жирной кислоты понижался на 30% и затем восстанавливался до исходного уровня через 100 минут после введения препарата. Динамика содержания в венозной крови стеариновой (С18:0) жирной кислоты (Фиг.4), олеиновой (С18:1) мононенасыщенной жирной кислоты (Фиг.5) полностью совпадала с изменениями, выявленными для пальмитиновой кислоты. Снижение содержания олеиновой кислоты с момента максимального эффекта препарата являлось более выраженным по сравнению со стеариновой кислотой и составило 40% и 35% соответственно. Сходная динамика наблюдалась для сывороточных показателей полиненасыщенных жирных кислот: линолевой (С18:2) жирной кислоты (Фиг.6) и линоленовой (С18:3) жирной кислоты (Фиг.7). Степень понижения содержания С18:2 в венозной крови собаки составляла 30%, а С18:3 - около 40% от исходного уровня. Иная динамика выявлена у полиненасыщенной арахидоновой (С20:4) жирной кислоты (Фиг.8). Как и для других описанных ранее жирных кислот, гиполипидемический эффект препарата проявлялся через 35 минут после его внутривенного введения. Снижение уровня С20:4 было более существенное и составило почти 50% от исходного уровня. Пониженный уровень арахидоновой кислоты сохранялся около 30 минут. После этого выявлено повышение уровня С20:4, однако даже через 100 минут после инъекции содержание анализируемого метаболита было снижено (на 20%) относительно исходного уровня.

Таким образом, особенностью вызываемого препаратом эффекта было то, что на первом этапе 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромид вызывал умеренную гипергликемию с последующим восстановлением до исходного уровня к 50-й минуте. В это время начинал реализовываться гиполипидемический эффект препарата, причем степень снижения содержания разных жирных кислот отличалась как по ее глубине, так и по длительности. Это свидетельствует о том, что препарат избирательно активизирует элиминацию из кровеносного русла жирных кислот.

Фиг.1. Влияние 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в дозе 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении на содержание глюкозы в крови собаки.

Фиг.2. Влияние 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в дозе 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении на содержание С14:0 в крови собаки.

Фиг.3. Влияние 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в дозе 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении на содержание С16:0 в крови собаки.

Фиг.4. Влияние 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в дозе 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении на содержание С18:0 в крови собаки.

Фиг.5. Влияние 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в дозе 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении на содержание С18:1 в крови собаки.

Фиг.6. Влияние 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в дозе 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении на содержание С18:2 в крови собаки.

Фиг.7. Влияние 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в дозе 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении на содержание С18:3 в крови собаки.

Фиг.8. Влияние 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в дозе 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении на содержание С20:4 в крови собаки.

Применение 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в качестве средства, обладающего гиполипидемическим и гипергликемическим эффектом.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической композиции для лечения онкологических заболеваний в форме фосфолипидных наночастиц размером 10-30 нм, включающей фосфатидилхолин, мальтозу и доксорубицин при следующем соотношении компонентов, мас.%: фосфатидилхолин 20-43, мальтоза 55-78, доксорубицин 2-8.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической композиции для лечения онкологических заболеваний в форме фосфолипидных наночастиц размером 10-30 нм, включающей фосфатидилхолин, мальтозу и доксорубицин при следующем соотношении компонентов, мас.%: фосфатидилхолин 20-43, мальтоза 55-78, доксорубицин 2-8.
Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для лечения и профилактики ядерного вида возрастной катаракты. .

Изобретение относится к медицине, офтальмологии и может быть использовано для флюоресцентной диагностики в ходе фотодинамической терапии глазных заболеваний. .

Изобретение относится к медицине, а именно к физиологии движений и электрофизиологии. .

Изобретение относится к производным 5,7-дизамещенного [1,3]тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3Н)-она формулы (I), где R 1 представляет собой СН3 или СН3СН 2; R2 представляет собой Н, 3-CN, 2-CF3 , 2-F, 3-F, 3-CF3, 3-CONH2 или 3-SO 2CH3; R3 представляет собой Н; R 4 представляет собой Н или СН3; и R5 представляет собой Н; или, когда R4 представляет собой СН3, R5 представляет собой Н или F; и его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым производным капмтотецина с нижеследующей структурой формулы (I) где R1 представляет собой Н, С1 -С4алкил, разветвленный С1-С4 алкил или винил, а также к фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой активностью, на основе данных соединений и к их применению для получения лекарственного средства для лечения опухолевых заболеваний.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении киназ, выбранных из Abl, Bcr-Abl, Bmx, ВТК, b-RAF, c-RAF, CSK, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK , IKK , JNK1 1, JNK2 2, Lck, Met, MKK4, MKK6, p70S6K, PAK2, PDGFR , PKA, PKC , PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2 , SAPK2 , SAPK3, SAPK4, SGK, Syk, Tie2 и TrkB.

Изобретение относится к соединениям, описываемых структурной формулой в которой: R1 выбран из группы, включающей R9-фенил и R2 выбран из группы, включающей Н и (С 1-С6)-алкил; R3 выбран из группы, включающей (С1-С6)-алкил, (С1 -С6)-алкокси-(С1-С6)-алкил- и R9-(C6-С10)-арил; R4 , R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, включающей Н и (С1-С6)-алкил; R8 выбран из группы, включающей и ; R9 означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей Н, галоген и -CF3; R10 выбран из группы, включающей Н и (С1 -С6)-алкил; R11 является (С3 -С10)-циклоалкил-S(O2)-; R15 и R16 независимо являются (С1-С6 )-алкилом; R17 является R20O-; R20 выбран из группы, включающей Н и (С1-С6 )-алкил-(С6-С10)-арил; Q является N; Z является СН; n равно 0; s равно 2; и t равно 2.

Изобретение относится к новым соединениям формулы 1, его фармацевтически приемлемым солям и стререоизомерам: где: R1 означает Н, амидино, С1-С4-алкиламидино, С1-С 4-алканоиламидино, C1-С10-алкил, С3-С7-циклоалкил, С6-С10 -арил, 6-членный гетероцикл с атомом О, 5-членный гетероцикл с двумя атомами N, 6-членный гетероарил с одним или двумя атомами N, 5-членый гетероарил с двумя гетероатомами, один из которых N, а другой S, C1-C6-алкилкарбонил, С 3-С7-циклоалкилкарбонил, С1-С 4-алкоксикарбонил, С6-С10-арил-С 1-С4-алкоксикарбонил, -SO2-С 1-C4-алкил, -C(O)-N(R6)(R7 ) или -C(S)-N(R6)(R7); причем R6 , R7, означает Н, C1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил; алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил незамещены или замещены; R2 означает С6-С10-арил, который незамещен или моно-, или дизамещен; R3 означает Н, CN, C1-С 6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С 2-С6-алкенил моноциклический 5-членный гетероцикл с N и О, моноциклический 5-членный гетероарил с двумя гетероатомами, один из которых N, а другой -O или S, -C(O)-R8 или -C(S)-R8; причем R8 означает ОН, С 1-С4-алкил, С1-С4-алкилокси или N(R9)(R10); R9, R10 , означают Н, С1-С6-алкил, С3 -С7-циклоалкил, С1-С4-алкилокси, фенил или 5-членый гетероарил с двумя гетероатомами, один из которых N, а другой -S, 6-членный гетероарил с N; R9 , R10 могут вместе с N, с которым они связаны, образовывать единственное 4-6-членное кольцо, которое может дополнительно включать О или S; причем, алкил, циклоалкил, гетероцикл, фенил или гетероарил незамещены или замещены.
Изобретение относится к области ветеринарии

Изобретение относится к технологии переработки природных объектов
Изобретение относится к медицине, в частности к терапии, кардиологии и акушерству, и касается лечения хронической артериальной гипертензии у беременных женщин
Изобретение относится к медицине, в частности к терапии, кардиологии и акушерству, и касается лечения хронической артериальной гипертензии у беременных женщин

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для предупреждения и лечения заболеваний и состояний, связанных с агрегацией тромбоцитов и тромбозом, вызываемым тромбоцитами

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для предупреждения и лечения заболеваний и состояний, связанных с агрегацией тромбоцитов и тромбозом, вызываемым тромбоцитами

Изобретение относится к медицине и фармакологии и касается фармацевтической композиции арбидола в виде фосфолипидных наночастиц размером 8-25 нм, включающей фосфатидилхолин, мальтозу и арбидол при следующем соотношении компонентов, мас.%: фосфатидилхолин - 20-43%, мальтоза - 55-78%, арбидол - 2-8%

Изобретение относится к фотосенсибилизатору, который представляет собой наноструктурированную водную дисперсию на основе производного бактериохлорина p, а именно метилового эфира O-этилоксима N-этоксициклоимида бактериохлорина p C38 H46N6O6

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к иммунометаболическому антгельминтному препарату

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается применения 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин гидробромида в качестве средства, обладающего гиполипидемическим и гипергликемическим действием

Наверх