Способ получения производного таксана



Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана
Способ получения производного таксана

 


Владельцы патента RU 2434014:

ИНДЕНА С.П.А. (IT)

Изобретение относится к улучшенному способу синтеза 13-(N-Boc-β-изобутилсеринил)-14β-гидроксибаккатин III-1,14-карбоната (I),

в котором карбонилирование 1,14-гидроксигрупп остова баккатина проводят бис(трихлорметилкарбонатом) и 7-гидроксигруппа защищена трихлороацетильной группой. Изобретение также относится к новым промежуточным соединениям формулы VII и VIII:

и

Цель изобретения упрощения процесса. 3 н.п. ф-лы.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным таксана, в частности к способу получения 13-N-(Boc-β-изобутилсеринил)-14-β-гидроксибаккатин III-1,14-карбоната (I):

Уровень техники

Соединение (I), впервые раскрытое в WO 01/02407, является высокоактивным в отношении опухолей молочной железы, легкого, яичников, кишечника, простаты, почек и поджелудочной железы, а также, в случае устойчивости, в отношении к известным противоопухолевым агентам, таким как адриамицин, винбластин и некоторые производные Pt.

В литературе также описан ряд синтетических методов получения (I), которые включают использование оксазолидин-защищенной боковой цепи. В патенте US 6737534 10-дезацетилбаккатин III, исходное вещество, легкодоступное из листьев Taxus baccata, сначала защищают по 7- и 10-му положениям, окисляют по 13-положению и затем гидроксилируют по 14-му положению. После этого осуществляется карбонилирование вицинальных 1,14 гидроксигрупп фосгеном с получением 1,14-карбонатного производного, затем следует восстановление 13-кето группы до гидроксигруппы и удаление защитных групп с 7- и 10-го положений с получением 10-дезацетил-14β-гидроксибаккатин III-1,14-карбоната, который селективно ацетилируют по 10-гидроксигруппе, превращают в 7-триэтилсилильное производное и вводят в реакцию с (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-диметоксифенил)-4-изобутил-1-оксазолидин-5-карбоновой кислотой. Удаление триэтилсилильной и диметоксибензилиденовой защитных групп приводит к соединению (I).

WO 01/02407 раскрывает два синтетических пути к соединению (I), оба исходя из 14β-гидрокси-10-дезацетилбаккатина III, компонента листьев Taxus wallichiana. Первый способ, описываемый как способ (А), включает следующие стадии:

(а) превращение 14β-гидрокси-10-дезацетилбаккатина III в 7-триэтилсилильное производное;

(б) карбонилирование 1, 14 гидроксигрупп;

(в) ацетилирование 10-гидроксигруппы;

(г) реакцию продукта стадии (в) с (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-диметоксифенил)-4-изобутил-1-оксазолидин-5-карбоновой кислотой;

(д) удаление триэтилсилильной и диметоксибензилиденовой групп из продукта стадии (г).

Второй способ, описываемый как способ (Б), включает следующие стадии:

(а') ацетилирование 10-гидроксигруппы в 14β-гидрокси-10-дезацетилбаккатине III;

(б') карбонилирование 1, 14 гидроксигрупп;

(в') силилирование 7-гидроксигруппы;

(г') реакцию продукта стадии (в') с (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-диметоксифенил)-4-изобутил-1-оксазолидин-5-карбоновой кислотой;

(д') удаление триэтилсилильной и диметоксибензилиденовой групп из продукта стадии (г').

В способе Б проведение ацетилирования 10-гидроксигруппы до введения защиты по 7-му положению позволяет избежать образования смеси региоизомеров по 7- и 10-положениям, которое происходит в способе А, в котором ацетилирование проводится после защиты 7-гидроксигруппы. Поэтому способ Б является предпочтительным по сравнению со способом А, поскольку он является высокорегиоселективным. Однако масштабирование способа Б до мультикилограммовых количеств представляет собой проблему, поскольку большие количества фосгена не могут быть загружены в реактор из соображений безопасности, и, соответственно, стадия (б') не может быть осуществлена путем добавления 14β-гидрокси-10-дезацетилбаккатина III к фосгену. Если вместо этого фосген барботируют через раствор 14β-гидрокси-10-дезацетилбаккатина III, образуется значительное количество (около 7%) примеси (II).

Образование (II) протекает из-за того, что 7-гидроксигруппа также реакционноспособна в отношении фосгена, что приводит к образованию соединения (III).

Таким образом, когда карбонилирование проводится в большом масштабе, и фосген барботируют в реактор, соединение (III) реагирует с 14β-гидрокси-10-дезацетилбаккатином III, с образованием (II).

Эта примесь образуется также, когда способ Б проводят в меньшем масштабе, однако ее количество составляет менее 0,4%.

Из-за близкого структурного сходства с 14β-гидроксибаккатин III-1,14-карбонатом, соединение (II) может быть удалено только колоночной хроматографией, что снижает выход и увеличивает стоимость способа, особенно в промышленном масштабе.

Еще одним недостатком способа Б является тот факт, что триэтилсилилфторид, образующийся после удаления ТЭС (триэтилсилильной) группы, не может быть полностью удален кристаллизацией, и для получения конечного продукта, соответствующего по чистоте требованиям, предъявляемым к фармацевтическим продуктам, необходима колоночная хроматография низкого давления. Однако широко известно, что колоночная хроматография низкого давления в промышленных масштабах является затруднительной, дорогостоящей и приводит к проблемам, связанным с транспортировкой и уничтожением окиси кремния, загрязненной токсичными материалами.

Сущность изобретения

В настоящее время было обнаружено, что вышеупомянутые недостатки могут быть преодолены проведением стадии (б') с бис(трихлорметил)карбонатом вместо фосгена и проведением стадии (в') с трихлороацетилхлоридом вместо триэтилсилилхлорида.

Таким образом, изобретение относится к способу получения соединения формулы (I):

который включает следующие стадии:

а) ацетилирование 10-гидроксигруппы 14β-гидрокси-10-дезацетилбаккатина III (IV)

б) реакцию (V) с бис(трихлорметил)карбонатом с получением 1,14-карбонатного производного (VI)

в) реакцию (VI) с трихлорацетилхлоридом с получением (VII)

г) реакцию (VII) с (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-диметоксифенил)-4-изобутил-1-оксазолидин-5-карбоновой кислотой с получением (VIII)

д) удаление из соединения (VIII) защитной трихлорацетильной группы щелочью, предпочтительно, гидроксидом аммония

е) удаление из соединения (IX) диметоксибензилиденовой защитной группы

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, ацетилирование 10-го положения (стадия а) проводится уксусным ангидридом в присутствии солей церия, скандия или иттербия, предпочтительно, CeCl3×7H2O. Стадия б) проводится с бис(трихлорметил)карбонатом в дихлорометане при 0°C в присутствии основания, предпочтительно, пиридина. Стадия с) проводится с использованием трихлорацетилхлорида в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, предпочтительно, пиридина, при -10°C. (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-Диметоксифенил)-4-изобутил-1-оксазолидин-5-карбоновая кислота для использования на стадии (г') может быть получена как описано в WO 01/02407. Стадия г) проводится в безводном неполярном растворителе, предпочтительно, дихлорметане, в присутствии основания, предпочтительно, 4-диметиламинопиридина (ДМАП), и конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), приводя к продукту, который после кристаллизации имеет чистоту выше 98,5%. Трихлорацетильная группа по 7-му положению может быть удалена гидроксидом аммония в апротонном биполярном растворителе, таком как ацетонитрил или N-метилпирролидон, выделение проводят осаждением в воде, получая продукт с чистотой не менее 98,5%. В заключение, продукт стадии д) обрабатывают раствором HCl в метаноле. Соединение (I) затем кристаллизуют из этилацетата и затем из смеси ацетон/гексан, получая твердое вещество с чистотой не менее 99,9%.

Таким образом, использование бис(трихлорметил)карбоната на стадии б) является выгодным, поскольку оно предотвращает образование примеси (II). Использование трихлорацетилхлорида в качестве защитной группы в промежуточном соединении (VII) позволяет получить соединение формулы (VIII), которое легко кристаллизуется из метанола с чистотой более 98,5%, в то время как 7-триэтилсилильный аналог не удалось закристаллизовать из различных растворителей. Еще более важным является то, что трихлорацетамид, который образуется после удаления защиты из 7-го положения, благодаря своей растворимости в смеси воды и либо ацетонитрила, либо N-метилпирролидона, эффективно отделяется от соединения (IX) обработкой гидроксидом аммония. Таким образом, после удаления диметоксибензилиденовой группы и кристаллизации, соединение (I) получается с чистотой не менее 99,9%.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение более детально.

Примеры

Пример 1

14β-Гидроксибаккатин III (V) (стадия а)

14β-Гидрокси-10-дезацетилбаккатин III (IV) (10 кг) суспендировали в ТГФ (45 л) и добавляли CeCl3×7H2O (0,5 кг). Добавляли уксусный ангидрид (6,6 кг) в течение 20 минут, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем разбавляли добавлением воды (10 л). ТГФ удаляли дистилляцией под вакуумом, остаток высушивали до содержания в нем воды менее 10%, затем кристаллизовали из этилацетата, получая целевое соединение в виде белого порошка (8,2 кг, выход 85%).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 1,02 (с, 3Н), 1,08 (с, 3 Н), 1,62 (с, 3Н), 1,78 (ддд, 1Н), 1,99 (д, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,46 (ддд, 1Н), 3,43 (ОН, с), 3,73 (д, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 4,35 (дд, 1Н), 4,60 (дд, 1Н), 4,91 (дд, 1Н), 5,73 (д, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,52 (дт, 2Н), 8,06 (д, 2Н).

Пример 2

14β-Гидроксибаккатин III-1,14-карбонат (VI) (стадия б)

14β-Гидроксибаккатин III (V) (5 кг) растворяли в смеси дихлорометана (48,0 л) и пиридина (8,0 кг). Реакционную смесь охлаждали до -10°С и добавляли раствор бис(трихлорметилкарбоната) (5,4 кг) в дихлорметане (32,0 л) в течение 30 минут. Реакцию разбавляли добавлением раствора карбоната натрия (11,9 кг) в воде (55,0 л), и образовавшуюся двухфазную смесь перемешивали в течение 1 часа, затем разбавляли водой. Разделяли фазы, водную фракцию экстрагировали дихлорметаном (23,8 л). Органические фракции объединяли, промывали 20% соляной кислотой (40 л), затем водой (30,0 л) и насыщенным раствором хлорида натрия (40 л). Отгоняли часть растворителя под вакуумом, и раствор целевого соединения (VI) непосредственно использовали на следующей стадии.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 1,24 (с, 3Н), 1,28 (с, 3 Н), 1,56 (ОН, с), 1,75 (с, 3Н), 1,92 (ддд, 1Н), 2,13 (д, 3Н), 2,60 (ддд, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,82 (ОН, 1Н), 3,76 (д, 1Н), 4,25 (д, 1Н), 4,34 (д, 1Н), 4,46 (дд, 1Н), 4,83 (д, 1Н), 5,01 (дд, 1Н), 5,09 (д, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 8,06 (д, 2Н).

Пример 3

7-Трихлорацетил-14β-гидроксибаккатин III-1,14-карбонат (VII) (стадия в)

К раствору из предыдущей стадии добавляли пиридин (2 л), и смесь охлаждали до -10°С. Добавляли трихлорацетил хлорид (1,6 кг) в течение 15 минут, поддерживая температуру в диапазоне от -10 до 0°С. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли добавлением раствора NaHSO4 (2 кг) в воде (20 л). Разделяли фазы и водную фракцию экстрагировали дихлорметаном (2 л). Объединенные органические фракции упаривали до небольшого объема и добавляли толуол (20 л). Растворитель удаляли дистилляцией при атмосферном давлении до тех пор, пока температура кипения дистиллята не достигла 110°С. После охлаждения целевое вещество кристаллизовалось в виде белого осадка, который отфильтровывали и сушили в вакууме. (4,96 кг, выход на две стадии 85%).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 1,20 (с, 3Н), 1,28 (с, 3 Н), 1,93 (с, 3Н), 2,03 (ддд, 1Н), 2,17 (д, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,71 (ддд, 1Н), 3,02 (д, ОН), 3,91 (д, 1Н), 4,24 (д, 1Н), 4,37 (д, 1Н), 4,46 (дд, 1Н), 4,83 (д, 1Н), 5,00 (дд, 1Н), 5,04 (м, 1Н), 5,71 (дд, 1Н), 6,17 (д, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,66 (т, 1Н), 8,04 (д, 2Н).

Пример 4

(7-Трихлорацетил)-13-(N-Boc-2-(2,4-диметоксифенил)-4-изобутил-5-оксозалидинил)-14β-гидроксибаккатин-1,14-карбонат (VIII) (стадия г)

К раствору (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-диметоксифенил)-4-изобутил-1-оксазолидин-5-карбоновой кислоты (4,0 кг) в дихлорметане (60 л) добавляли 7-трихлорацетил-14β-гидроксибаккатин III-1,14-карбонат (VII) (4,96 кг) и диметиламинопиридин (ДМАП) (100 г). Реакционную смесь охлаждали до 5°С и добавляли раствор дициклогексилкарбодиимида (2,5 кг) в дихлорметане (18 л) в течение 30 минут, получая белую суспензию, которую перемешивали в течение 3 часов. Дициклогексилмочевину (ДГМ) отфильтровывали, промывали дихлорметаном (4 л). Полученный раствор промывали фосфатным буфером, имеющим значение рН 3,5, (100 л) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 л), добавляли метанол, который приводил к кристаллизации целевого соединения (VIII), которое высушивали в вакууме при 60°С (выход 6,9 кг, 92%).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 1,10 (д, 6Н), 1,33 (с, 2Н), 1,37 (с, 2Н), 1,37 (с, 9Н), 1,60 (м, 1Н), 1,95 (с, 3Н), 1,97 (м, 2Н), 2,04 (ддд, 1Н), 2,16 (д, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,68 (ддд, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 4,26 (д, 1Н), 4,36 (д, 3Н), 4,63 (м, 1Н), 4,88 (д, 1Н), 4,97 (дд, 1Н), 5,76 (дд, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 6,46 (с, 3Н), 6,50 (т, 1Н), 6,50 (д, 2Н), 6,53 (дд, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,64 (т, 2Н), 8,03 (д, 2Н).

Пример 5

13-(N-Boc-2-(2,4-диметоксифенил)-4-изобутил-5-оксазалидинил)-14β-гидроксибаккатин-1,14-карбонат (IX) (стадия д)

(7-Трихлороацетил)-13-(N-Boc-2-(2,4-диметоксифенил)-4-изобутил-5-оксозалидинил)-14β-гидроксибаккатин-1,14-карбонат (VIII) (6,9 кг) растворяли в N-метилпирролидине (11 л). К реакционной смеси добавляли 2М раствор аммиака в метаноле (293 мл) в течение 10 минут, перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционную смесь добавляли в воду (110 л) в течение 1 часа и перемешивали в течение 30 минут. Продукт отфильтровывали, промывали водой (50 л). Целевое соединение (IX) высушивали при 60°С в вакууме (6,14 кг, 99%).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 1,09 (д, 6Н), 1,30 (с, 3Н), 1,37 (с, 12Н), 1,72 (c, 3Н), 1,79 (м, 3Н), 1,85 (м, 1Н), 2,04 (д, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,55 (м, 1Н), 3,76 (д, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,23 (д, 1Н), 4,30 (д, 1Н), 4,45 (дд, 1Н), 4,85 (д, 1Н), 4,95 (дд, 1Н), 6,14 (д, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 6,52 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,61 (т, 2Н), 8,01 (д, 2Н).

Пример 6

13-(N-Boc-4-изобутил-5-оксазолидинил)-14β-гидроксибаккатин-1,14-карбонат (I) (стадия е)

13-(N-Boc-2-(2,4-диметоксифенил)-4-изобутил-5-оксозалидинил)-14β-гидроксибаккатин-1,14-карбонат (IX) (6,1 кг) растворяли в дихлорметане (20 л). Раствор охлаждали до 0°С и при температуре 0°С добавляли по каплям 0,5М раствор HCl в метаноле (12 л), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов.

Реакционную смесь выливали в интенсивно перемешиваемую двухфазную смесь дихлорметана (27 л) и водного раствора NaHCO3 (0,6 кг в 21 л воды), поддерживая значение рН во время прибавления в диапазоне от 6 до 7. Отделяли органическую фракцию, водную фракцию дважды экстрагировали дихлорметаном (2×2 л). Органическую фракцию упаривали до объема 18 л, добавляли этилацетат (18 л), упаривали полученный раствор до объема 18 л. Раствор оставляли кристаллизоваться в течение ночи. Осадок отфильтровывали, промывали этилацетатом (7 л), высушивали в течение ночи в вакууме при 45°С (4,53 кг). Сухой белой порошок растворяли при 40°С в ацетоне (20 л) и осаждали добавлением н-гексана (40 л). Смесь оставляли кристаллизоваться при комнатной температуре в течение ночи. Продукт отфильтровывали, промывали н-гексаном и высушивали в вакууме, получая 3,75 кг целевого вещества с чистотой 99,9%.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 0,95 (д, 3Н), 0,96 (д, 3Н), 1,21 (м, 1Н), 1,25 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,35 (с, 9Н), 1,43 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,69 (с, 3Н), 1,86 (м, 1Н), 1,87 (д, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,52 (ддд, 1Н), 3,68 (д, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 4,20 (д, 1Н), 4,27 (д, 1Н), 4,30 (дд, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 4,72 (NH, д), 4,84 (д, 1Н), 4,91 (дд, 1Н), 6,09(д, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 6,44 (д, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,58 (м, 1Н), 8,01 (м, 2Н).

1. Способ получения 13-(N-Вос-β-изобутилсеринил)-14β-гидроксибаккатин III-1,14-карбоната (I):

который включает следующие стадии:
а) ацетилирование 10-гидроксигруппы 14β-гидрокси-10-дезацетилбаккатина III (IV)

б) реакцию (V) с бис(трихлорметил)карбонатом с получением 1,14-карбонатного производного (VI)

в) реакцию (VI) с трихлорацетилхлоридом с получением (VII)

реакцию (VII) с (4S,5R)-N-Вос-2-(2,4-диметоксифенил)-4-изобутил-1-оксазолидин-5-карбоновой кислотой с получением (VIII)

г) удаление щелочью защитной трихлорацетильной группы из соединения (VIII)

д) удаление диметоксибензилиденовой защитной группы из соединения (IX)

2. Соединение формулы (VII):

3. Соединение формулы (VIII):



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к их солям: где R1 или R2 независимо представляет собой группу, состоящую из R1 , R2, N и/или О, выбранную из групп: Z1 представляет собой водород или гидроксил; Z2 представляет собой водород или гидроксил; Z3 представляет собой С6-С10 арил; Z4 представляет собой C1-С6 алкокси.

Изобретение относится к способу получения производных таксана, а именно 13-(N-Вос- -изобутилизосеринил)-14 -гидроксибаккатин III 1,14-карбоната формулы (I) из 10-деацетилбаккатина III в девять стадий.

Изобретение относится к новому производному таксана формулы I: которое обладает сильным противоопухолевым действием. .

Изобретение относится к композиции для покрытий, в частности для повторной отделки автомобилей, к способу отверждения композиции для покрытий. .

Изобретение относится к новому классу пестицидов, которые представляют собой 1,4-бис-замещенные-2,6,7-триоксабицикло(2.2.2)октаны. .

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, имеющих пестицидную активность. .

Изобретение относится к способу получения 10-деацетилбаккатина III, чистотой более 99%, не содержащего 10-деацетил-2-дебензоил-2-пентеноилбаккатин III. .

Изобретение относится к способу получения 10-деацетил-N-дебензоил-паклитаксела (I) включающему следующие стадии: а) взаимодействие 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (V) с 10-деацетил-бис-7,10-трихлорацетилбаккатином III (VI) для получения 10-деацетил-7,10-бис-трихлорацетилбаккатин(III)-13-илового эфира 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (VII) b) гидролиз трихлорацетильных групп в положениях 7 и 10 соединения формулы (VII) для получения 10-деацетилбаккатин(III) -13-илового эфира 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4(S)-фенил-5(R)-оксазолидинкарбоновой кислоты (VIII) c) обработка соединения формулы (VIII) кислотой с получением 10-деацетил-N-дебензоилпаклитаксела (I).

Изобретение относится к новым способам получения паклитаксела из растений, содержащих паклитаксел. .

Изобретение относится к новому соединению - ацетоновому сольвату 4-ацетокси-2 -бензоилокси-5 ,20-эпокси-1-гидрокси-7 ,10 -диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13 -ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата, содержащему от 5 до 7 мас.% ацетона, который обладает противораковым и противолейкозным действием, и способу его получения путем кристаллизации в водно-ацетоновом растворе.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения паклитаксела, который содержит: (а) ацетилирование 10-деацетил-баккатина III в позиции С-10 в присутствии третичного аминооснования для выделения баккатина III; (b) защиту баккатина III в позиции С-7 путем реагирования баккатина III с защитной группой, такой как 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат в присутствии в качестве катализатора третичного амина; (с) преобразование продукта, полученного на этапе (b), в паклитаксел.

Изобретение относится к новым производным таксана, функционализированным по 14-положению формулы III: где Х представляет собой -N3 , -NH2, -NH-R3, =CH-R 8 или -О-R3, когда R 6 является отличным от фенила, R2 представляет собой водород или ацил; R3 представляет собой C1-С 4 алкоксикарбонил или, взятый вместе с R 4, образует карбонильную, тиокарбонильную, SO, SO 2 группу; R4 представляет собой водород или взятый вместе с R3 или R 8 образует группы, указанные в соответствующих определениях R3 и R8; R 5 представляет собой водород или спирт-защитную группу; R6 представляет собой арил, замещенный арил, при условии, что он отличается от фенила, когда X=О-R 3; R8 представляет собой водород, C1-C4 алкил, C 1-C4 алкоксикарбонил или взятый вместе с R4 образует карбонильную группу; R 9 представляет собой ацильную, такую как С 2-С6 алифатическая ацильная группа или бензоильная группа, необязательно замещенная С 1-С4 алкокси группами, или гидроксиаминоацильную группу, такую как остаток -изобутилизосерина или фенилизосерина, а также к способу их получения, промежуточным соединениям и способам их получения.

Изобретение относится к способу получения N-дебензоилпаклитаксела (I) посредством реакции этерификации 7-защищенного баккатина III с реакционноспособными производными карбоновой кислоты общей формулы (II) и одностадийного удаления защитных эфирных групп в кислых условиях.

Изобретение относится к способу получения 14 -гидроксибаккатин III-1,14-карбоната, применимого для получения новых таксановых производных, обладающих противоопухолевой активностью.

Изобретение относится к способу получения доцетаксела, включающему стадии:а) проведение реакции соединения формулы V с цинком и уксусной кислотой с получением соединения формулы VI b) проведение реакции соединения формулы VI с кислотой с получением соединения формулы VIA ис) проведение реакции соединения формулы VIA с ди-трет-бутилдикарбанатом с получением доцетаксела
Наверх