16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло [8,7,0,01,13.04,9] гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы и способ их получения



16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло [8,7,0,01,13.04,9] гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы и способ их получения
16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло [8,7,0,01,13.04,9] гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы и способ их получения
16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло [8,7,0,01,13.04,9] гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы и способ их получения
16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло [8,7,0,01,13.04,9] гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы и способ их получения
16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло [8,7,0,01,13.04,9] гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы и способ их получения

 


Владельцы патента RU 2435777:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)

Настоящее изобретение относится к новым 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионам формулы

,

где Alk = Et (а-в), Bu (г), Ar = Ph (а, г), С6Н4Вr-4(б), С6Н4OМе-4(в). Обнаружено, что такие соединения проявляют анальгетическую активность. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения описанных соединений реакцией ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4Н)-трионов с алкилвиниловыми эфирами при кипячении в среде инертного апротонного растворителя. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса 3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадекана и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Известен структурный аналог заявленных соединений - этил-4,5-диметокси-11,12-диоксо-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-2,4,6,15-тетраен-13-карбоксилат, получаемый при взаимодействии этил-7,8-диметокси-2,3-диоксо-4,5-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоксилата с бутадиеном, проводимом путем выдерживания реагентов в толуоле при температуре 170°C в течение 30 часов (T.Sano, J.Toda, N.Kashiwaba et al. Heterocycles, 1981, v.16, №7, p.1151-1156).

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароилпирроло[2,1 -с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4Н)-трионов (Ia-в) с алкилвиниловыми эфирами (IIа,б) в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме:

I: Ar=Ph (а), C6H4Br-4 (б), C6H4OMe-4 (в);

II: Alk=Et (а), Bu (б);

III: Alk=Et (а-в), Bu (г), Ar=Ph (а, г), C6H4Br-4 (б), C6H4OMe-4 (в).

Процесс ведут при температуре 80°C, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 14-Фенил-16-этокси-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трион (IIIа).

К раствору 3.0 ммоль 3-бензоилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4H)-триона (Iа) в 50 мл абсолютного бензола добавляли раствор 5.0 ммоль этилвинилового эфира в 5 мл абсолютного бензола, кипятили 40 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 71%, т.пл. 236-239°C (из толуола). Соединение (IIIа) C22H17NO6.

Найдено, %: C 67.58; H 4.44; N 3.55.

Вычислено, %: C 67.51; H 4.38; N 3.58.

Соединение (IIIа) - бледно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIа), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы C2=O в области 1786 см-1, лактамной карбонильной группы C11=O и кетонной карбонильной группы C12=O в области 1724 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIIа), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют мультиплет метиновой группы C16H при 5.79 м.д., мультиплет метиленовой группы C17H2 при 2.39 м.д.

Пример 2. 14-(4-Бромфенил)-16-этокси-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трион (IIIб).

К раствору 3.0 ммоль 3-(4-бромбензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4H)-триона (Iб) в 50 мл абсолютного бензола добавляли раствор 5.0 ммоль этилвинилового эфира в 5 мл абсолютного бензола, кипятили 30 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 74%, т.пл. 238-240°C (из толуола). Соединение (IIIб) C22H16BrNO6.

Найдено, %: C 56.18; H 3.48; N 3.01.

Вычислено, %: C 56.19; H 3.43; N 2.98.

Соединение (IIIб) - бледно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы C2=O в области 1794 см-1, лактамной карбонильной группы C11=O и кетонной карбонильной группы C12=O в области 1728 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIIб), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют мультиплет метиновой группы C16H при 5.78 м.д., мультиплет метиленовой группы C17H2 при 2.38 м.д.

Пример 3. 14-(4-Метоксифенил)-16-этокси-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трион (IIIв).

К раствору 3.0 ммоль 3-(4-метоксибензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4H)-триона (Iв) в 50 мл абсолютного бензола добавляли раствор 5.0 ммоль этилвинилового эфира в 5 мл абсолютного бензола, кипятили 30 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 78%, т.пл. 234-236°C (из толуола). Соединение (IIIв) C23H19NO7.

Найдено, %: C 65.59; H 4.57; N 3.35.

Вычислено, %: C 65.55; H 4.54; N 3.32.

Соединение (IIIв) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIв), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы C2=O в области 1771 см-1, лактамной карбонильной группы C11=O и кетонной карбонильной группы C12=O в области 1715 см-1.

В спектре ПМР-соединения (IIIв), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют мультиплет метиновой группы C16H при 5.75 м.д., мультиплет метиленовой группы C17H2 при 2.37 м.д.

Пример 4. 16-Бутокси-14-фенил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трион (IIIг).

К раствору 3.0 ммоль 3-бензоилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4H)-триона (Iа) в 50 мл абсолютного бензола добавляли раствор 5.0 ммоль бутилвинилового эфира в 5 мл абсолютного бензола, кипятили 50 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 78%, т.пл. 203-204°C (из толуола). Соединение (IIIг) C24H21NO6.

Найдено, %: C 68.75; H 5.11; N 3.22.

Вычислено, %: C 68.73; H 5.05; N 3.34.

Соединение (IIIг) - бледно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIг), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы C2=O в области 1788 см-1, лактамной карбонильной группы C11=O и кетонной карбонильной группы C12=O в области 1725 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIIг), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют мультиплет метиновой группы C16H при 5.77 м.д., мультиплет метиленовой группы C17H2 при 2.40 м.д.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы (IIIа-г) практически с количественными выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Пример 5. Фармакологическое исследование 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов (IIIа-в) на наличие анальгетической активности.

Анальгетическую активность соединени (IIIа-в) по отношению к анальгину определяли методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах на беспородных мышах массой 18-22 грамм (Eddy N.B., Leimbarh D.J.-Pharmacol and Exper.Gher. 1953., 385-393). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л.Беленький, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л., 1963. - с.152). Эффект считали достоверным при p<0,05.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIIа-в) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Анальгетическая активность соединений (IIIа-в)
№ соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса через
2 часа 2.5 часа
IIIа 50, в/б 19,80±0,68
IIIб 50, в/б 21,60±1,17
IIIв 50, в/б 19,00±0,45
Контроль 2% крахм. слизь 50, в/б 8,95±0,78 10,75±1,63
Анальгин 93 (ЕД50) [2] 17,56±1,11

1. 16-Алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8,7,0,01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы (а-г) общей формулы

где Alk = Et (а-в), Вu (г), Ar = Ph (а, г), С6Н4Вr-4(б), С6Н4OМе-4(в).

2. Способ получения 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло-[8,7,0,01,13.04,9]гeптaдeкa-4,6,8,13-тeтpaeн-2,11,12-трионов, отличающийся тем, что ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4Н)-трионы подвергают кипячению с алкилвиниловыми эфирами в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный бензол.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы I: где R1 представляет собой CH2Cl, CH2F или -C1-2aлкил-R 3R4; R3 представляет собой -O-; R 4 представляет собой фенил, где указанная R4 группа необязательно замещена 0-5 группами J, где J представляет собой галоген; R2 представляет собой С6-10 арил; или группу: где Y представляет собой СН, АА 2 представляет собой С1-С7алкил,и R8 и R9 представляет собой водород или галоген;или группу: где Y представляет собой СН, АА 2 представляет собой С1-С7алкил, R6 представляет собой водород, Р4 представляет собой -(T)p-R, где Т представляет собой -С(O)O-группу, R представляет собой С1-С12алкил и р равно 1;или группу: где А2 представляет собой O, R7 и R8 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют (10-14)членное трициклическое ненасыщенное кольцо, например, карбазол;или группу: где АА2 представляет собой С1-С7алкил, и R15 представляет собой 2-трет-бутилфенил.

Изобретение относится к 11b-(гет)арил-2,3,6,11b-тетрагидрооксазоло[2',3':2,1]пирроло[3,4-b]хинолин-5,11-дионам общей формулы 1 R1=Ar, Het; R2=H, Alk, OAlk, галоген; R3 - H, Alk, OAlk, галоген; R 4=H, Alk, OAlk, галоген и к способу их получения, который заключается в том, что исходные 3-(гет)ароил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилаты взаимодействуют с моноэтаноламином в соотношении 1:1 при нагревании в метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, толуоле, диоксане в присутствии или в отсутствие уксусной кислоты в течение 2-24 ч (контроль методом тонкослойной хроматографии).

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), в которой R1 представляет собой группу формулы (Iа) или (Iв), в которых либо R7 представляет собой необязательно защищенную гидроксигруппу, ацилоксигруппу, галоген, -OR10, где R10 представляет собой низший алкил, необязательно защищенный -O(СН2)mOН, где m = 2 - 4, или -ОСОNН2, и R7a - водород, либо R7 и R7a вместе представляют собой оксогруппу, R8 представляет собой гидрокси- или метоксигруппу и R9 - гидрокси- или ацилоксигрупа; R2 - водород, ацилоксигруппа или необязательно защищенная гидроксигруппа, и между двумя атомами углерода, соединенными пунктирной линией, существует простая или двойная связь; R3 - метил, этил, н-пропил или аллил; либо R4 представляет собой водород или гидроксигруппу, а R4a - водород, либо R4 и R4a вместе представляют собой оксогруппу; либо R5 представляет собой гидроксигруппу, а R5a - водород, либо R5 и R5a вместе представляют собой оксогруппу; и А представляет собой группу формулы -СН(OR6)-СН2-(СН2)n или-СН= СН-(СН2)n-, связанную с атомом углерода через (СH2)n-; R6 - низший алкил и n = 1 или 2; в свободной форме или в форме соли.

Изобретение относится к области химии полициклических конденсированных гетероциклических соединений, более конкретно к 4-R производным 4H-бис[1,2,5]-оксадиазоло[3,4-b:3',4'-f]азепин-8,9-диамина общей формулы (I), где R - H, NH2 группа, алкильный заместитель или замещенный алкильный заместитель. Соединения получают путем восстановления 7-R замещенных производных трис[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b:3',4'-d:3'',4''-f]азепин-1-оксида, где R - H, NH2 группа, алкильный заместитель или замещенный алкильный заместитель восстановителями, выбранными из группы: гидразин в свободной форме, гидразин в форме солей гидразина с минеральными кислотами, гидразин в форме солей гидразина с органическими кислотами, водород в присутствии подходящего катализатора восстановления, известного как катализатор гидрирования. Технический результат - производные 4Н-бис[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b:3',4'-f]азепин-8,9-диамина, пригодные для синтеза аннелированных производных имидазола, 1,2,3-триазола, пиразина и т.д. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 6 пр.

Изобретение относится к кристаллическому цитрату 9Е-15-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-7,12,25-триокса-19,21,24-триазатетрацикло[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]гексакоза-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-нонаена (Соединение I), фармацевтической композиции на его основе, способу лечения с его использованием и его применению для лечения пролиферативных заболеваний. Соединение I существует в единственной полиморфной форме и имеет улучшенные свойства стабильности, является негигроскопичным и не растворяется в органических растворителях. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 8 табл., 23 ил., 12 пр.
Наверх