Композиция для ухода за полостью рта, включающая в себя растворенное олово и фторид



 


Владельцы патента RU 2460512:

ГАБА ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ХОЛДИНГ АГ (CH)

Изобретение относится к композиции для ухода за полостью рта, включающей в себя жидкую фазу, содержащую от 30% до 90%, от жидкой фазы, воды; растворенное олово; от 200 до 2000 частей на миллион фторидных ионов, от композиции для ухода за полостью рта; и от 5 до 60% мас., от композиции для ухода за полостью рта, сахарного спирта С(3-5), отличающейся тем, что содержание растворенного олова [Sn] в жидкой фазе составляет по меньшей мере 750 частей на миллион от композиции, где 60 моль% или более содержания растворенного олова [Sn] находятся в формальном состоянии окисления +II; и что композиция включает в себя органическую кислоту, выбранную из гликолевой, молочной и глюконовой кислот, и катионы аммония формулы (I): где R представляет собой насыщенный или ненасыщенный линейный углеводородный остаток из 10-20 атомов углерода, v представляет собой целое число от 0 до 1, u представляет собой целое число от 2 до 3, a Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода и -CH2CH2OH. Композиция, предпочтительно, представляет собой ополаскиватель для полости рта. Изобретение также относится к способу лечения или профилактики эрозивной деминерализации зубов. 2 н. и 22 з.п. ф-лы, 7 табл., 26 пр.

 

Данная заявка заявляет приоритеты перед европейскими патентными заявками №№08155126 и 09153802, содержание которых целиком включено в настоящий документ в качестве ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к области композиций для ухода за полостью рта, в частности, ополаскивателей для полости рта, и их применения для лечения и профилактики эрозивной деминерализации зубов в кислых средах, создаваемых пищевыми кислотами или эндогенными кислотами, такими как желудочный сок.

Существуют три главных источника кислот, которые могут вызывать деминерализацию зубов. Первым источником являются кислоты, вырабатываемые кариесогенными бактериями ротовой полости из остатков пищи. Указанные кислоты представляют собой карбоновые кислоты, образующиеся из углеводов остатков пищи, которые метаболизируются бактериями ротовой полости. Указанные кислоты являются достаточно слабыми, но воздействуют на зубы в течение продолжительных периодов времени. Вторым источником являются экзогенные пищевые кислоты, которые присутствуют в самих продуктах питания, в частности, во фруктах, фруктовых соках или искусственных безалкогольных напитках, или в салатных соусах. Третьим источником являются эндогенные кислоты, в частности, желудочный сок, содержащий хлористоводородную кислоту, которая может контактировать с зубами после рвоты, как, например, у пациентов, страдающих булимией или рефлюксной болезнью. Указанные последние два типа кислот являются достаточно сильными, но воздействуют на зубы лишь в течение непродолжительных периодов времени. Деминерализация зубов, вызываемая двумя последними типами кислот, называется «эрозивной деминерализацией зубов», и она не связана с кариесогенными бактериями ротовой полости. Поскольку в последнее время кислотосодержащие безалкогольные напитки приобретают растущую популярность у потребителей, проблема эрозивной деминерализации зубов стала более острой, и в настоящее время ею поражен значительный процент людей. Подобно этому, возрастает количество пациентов (в основном, женщин), страдающих булимией. Эрозивная деминерализация зубов, как полагают, в значительной степени является необратимой и остается незамеченной страдающим ею пациентом в течение достаточно длительного времени. Патологическое состояние, таким образом, зачастую диагностируется лишь на поздней стадии, когда его уже невозможно вылечить.

Предшествующий уровень техники

Уже длительное время известно, что фторидный ион, такой как в форме фторида натрия, фторида двухвалентного олова, гексафторфосфата натрия или фторида амина, представляет собой благоприятный агент для предотвращения деминерализации зубов. Указанные фториды обычно вводят в форме продуктов для ухода за полостью рта, таких как зубные пасты, зубные гели и ополаскиватели для полости рта. Ввиду токсичности фторида в высоких концентрациях, общую концентрацию фторида в продуктах для ухода за полостью рта поддерживают ниже обычного уровня в 1500 частей на миллион.

Настоящий заявитель во время регистрации приоритетной заявки по отношению к настоящей заявке продавал ополаскиватель для полости рта (meridol®), содержащий гидрофторид амина OLAFLUR в количестве, соответствующем 125 частям на миллион фторида, и фторид двухвалентного олова в количестве, также соответствующем 125 частям на миллион фторида.

Известно, что концентрированный водный раствор (10% мас.) фторида двухвалентного олова, когда он действует продолжительное время in vitro на зубную эмаль, образует на эмали нерастворимый осадок, который, как было установлено, представляет собой Sn3F3PO4 (Archs. Oral Biol. 16, стр.241ff, 1971).

В докладе док. фил. Anne Schurmann «Effekte interschiedlich dosierter lokaler Fluoridapplikationen auf die erosive Demineralisation von humanem Dentin in situ” в университете Justus-Liebig в Гессене, Германия (2004 г.) три продукта для ухода за полостью рта, которые продает заявитель, изучались на предмет их эффективности против эрозивной деминерализации зубов под действием лимонной кислоты, а именно: а) зубная паста meridol®, содержащая OLAFLUR в количестве, соответствующем 350 частям на миллион фторида, и фторид двухвалентного олова в количестве, соответствующем 1050 частям на миллион фторида; b) упомянутый выше ополаскиватель для полости рта meridol® и с) гель elmex®, содержащий OLAFLUR в количестве, соответствующем 2500 частям на миллион фторида, и фторид натрия в количестве, соответствующем 10000 частям на миллион фторида, но не содержащий солей олова. Испытывали: зубную пасту а), двойную комбинацию а)+b) и тройную комбинацию а)+b)+с). Было установлено, что эффективность против эрозивной деминерализации зубов возрастала от а) к двойной комбинации а)+b) к тройной комбинации а)+b)+с), что было объяснено возрастающими количествами введенного фторида.

Патент США №5004597 описывает в примерах композиции для ухода за полостью рта, включающие в себя более 1000 частей на миллион ионов двухвалентного олова, фторид и приблизительно 10% мас. глицерина. Композиции указанной публикации не содержали фторида амина и не предназначались для лечения или профилактики эрозивной деминерализации зубов.

Ни в одной из вышеупомянутых публикаций не изучалось поведение описанных растворов при длительном хранении.

В ЕР 0026539 А было установлено, что гидрофториды аминов при помещении их вместе с фторидом двухвалентного олова в композиции для ухода за полостью рта, такие как ополаскиватели для полости рта, стабилизируют ионы двухвалентного олова от окисления и осаждения. Некоторые из ее примеров описывают композиции для ухода за полостью рта, содержащие более 1000 частей на миллион иона двухвалентного олова. В данной публикации, однако, не изучалось действие композиций на эрозивную деминерализацию зубов.

В J. Dent. Res, 50/3, стр.531ff (1971), изучали эффективность 0,01 М растворов фторида двухвалентного олова (соответствовавших приблизительно 1180 частям на миллион иона двухвалентного олова) против эрозивной деминерализации зубов, вызванной буфером уксусная кислота/ацетат с рН 4,0, также после хранения до 21 дня, а также в присутствии комплексообразующих агентов глицерина или винной кислоты. Было установлено, что после 21 дня хранения раствор фторида двухвалентного олова, содержащий один из указанных двух комплексообразующих агентов, был менее активным для предотвращения эрозивной деминерализации зубов, чем раствор, содержащий только фторид двухвалентного олова.

В недавней публикации (Caries Res. 42, стр.2-7, 2008) изучали раствор хлорида двухвалентного олова (общее содержание олова 815 частей на миллион) и раствор фторида двухвалентного олова (общее содержание олова 809 частей на миллион) in vitro для лечения эрозивной деминерализации зубов, вызванной лимонной кислотой. После эрозии, вызванной лимонной кислотой, и последующего лечения фторидом двухвалентного олова образцы зубов оказались даже более минерализованными, чем до исследования (см. фигуру 1 указанного документа). Анализ на эрозию, однако, осуществляли с использованием рентгеновского исследования; уменьшение абсорбции, вызванное деминерализацией зубов, было компенсировано частично или даже компенсировано с избытком, интенсивной абсорбцией следов солей двухвалентного олова, отложившихся на зубах, что вызывало ошибку при оценке истинной эффективности реминерализации. Кроме того, поскольку указанное исследование осуществляли in vitro, в нем не учитывали влияние пленки из слюны, присутствующей in vivo на зубах, на эффективность испытуемых растворов.

Настоящая заявка стремится к разработке новых композиций для ухода за полостью рта с улучшенной эффективностью для лечения или профилактики эрозивной деминерализации зубов, вызванной пищевыми кислотами или эндогенными кислотами, такими как желудочный сок, которые являются стабильными при длительном хранении.

Сущность изобретения

Цели изобретения достигнуты композицией для ухода за полостью рта, включающей в себя жидкую фазу, содержащую от 30% до 90%, предпочтительно, от 30% до 80% мас., от жидкой фазы, воды; растворенное олово; от 200 до 2000 частей на миллион фторидных ионов, от композиции для ухода за полостью рта; и от 5 до 60% мас., от композиции для ухода за полостью рта, сахарного спирта С(3-5), отличающейся тем, что содержание растворенного олова [Sn] в жидкой фазе составляет по меньшей мере 750 частей на миллион, предпочтительно, по меньшей мере 1000 частей на миллион, от композиции; тем, что 60 моль% или более, предпочтительно 75 моль% или более, содержания растворенного олова [Sn] находится в формальном состоянии окисления +II; и тем, что композиция включает в себя органическую кислоту и катионы аммония формулы (I):

R-NH+Ra-[(CH2)u-NH+Rb]v-Rc (I),

где R представляет собой насыщенный или ненасыщенный линейный углеводородный остаток из 10-20 атомов углерода, v представляет собой целое число от 0 до 1, u представляет собой целое число от 2 до 3, а Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода и -СН2СН2ОН. Предпочтительными вариантами осуществления композиции для ухода за полостью рта являются композиции, описанные в зависимых пунктах формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению содержат жидкую фазу. Под «жидкой» в контексте настоящей заявки подразумевается, что фаза, обозначенная как жидкая, должна иметь динамическую вязкость при комнатной температуре не более 1000 мПа. Жидкая фаза предпочтительно является, по меньшей мере частично, водной. Соответственно, жидкая фаза может предпочтительно включать в себя приблизительно от 30 до 90%, более предпочтительно, приблизительно от 30 до 80% мас., от жидкой фазы, воды. Возможным сорастворителем является этанол, в количествах обычно от 5 до 15% мас., от жидкой фазы.

Термин «растворенное олово» относится ко всем ионным или неионным видам олова в формальных состояниях окисления +II и/или +IV, растворенным в жидкой фазе. Примерами указанных растворенных видов олова являются гидратированные ионы двухвалентного олова, гидроксид двухвалентного олова, растворимые ионные или неионные комплексы ионов двухвалентного и/или четырехвалентного олова с растворенным сахарным спиртом С(3-5) и/или анионным конъюгатным основанием растворенной органической кислоты в качестве лигандов, и ионные гидроксокомплексы ионов двухвалентного и/или четырехвалентного олова. Предпочтительно, 60 моль% или более, более предпочтительно, 75 моль% или более содержания растворенного олова [Sn] представляет собой олово в формальном состоянии окисления +II.

Термин «сахарный спирт С(3-5)» относится ко всем многоатомным спиртам с общим количеством атомов углерода n от 3 до 5 и молекулярной формулой CnH(2n+2)On. Предпочтительно, указанные сахарные спирты являются ациклическими и неразветвленными. Примерами сахарного спирта С(3-5) являются глицерин, эритрит, треит, арабит, ксилит и рибит. Более предпочтительными являются ациклические неразветвленные сахарные спирты С(3-5), такие как глицерин, эритрит и треит, и особенно предпочтительным является глицерин. Более предпочтительными пределами содержания растворенного сахарного спирта С(3-5) являются пределы от 25 до 45% мас., от композиции для ухода за полостью рта. Сахарный спирт С(3-5), предпочтительно, растворяют в жидкой фазе.

Органической кислотой, предпочтительно, является карбоновая кислота. Ее, предпочтительно, растворяют в жидкой фазе композиции. Термин «растворенный» здесь подразумевает, что кислота растворена в виде свободной кислоты или в виде фармацевтически приемлемой соли ее анионного конъюгатного основания (которое может быть любым) в жидкой фазе с физиологически приемлемой величиной рН. Предпочтительными подгруппами органических кислот являются съедобные ди- или трикарбоновые кислоты с 4-6 атомами углерода, включая атомы углерода карбоксила, такие как янтарная, винная, лимонная, яблочная, фумаровая и адипиновая кислоты; или съедобные α-гидрокси С(2-6) карбоновые кислоты, такие как гликолевая, молочная, лимонная, винная или глюконовая кислоты. Если органическая кислота растворена в форме фармацевтически приемлемой соли, то противокатион может представлять собой катион металла, например, щелочного металла (такого как натрий или калий), щелочноземельного металла (такого как магний или кальций) или цинка. В качестве альтернативы, противокатион может представлять собой катион аммония формулы (I), выше.

Содержание органической кислоты, предпочтительно, находится в пределах от 0,01 до 10% мас., предпочтительно, от 0,05 до 3% мас., от композиции, в соответствии с чем верхний предел может быть задан растворимостью ее соли с конъюгатным основанием в жидкой фазе при физиологически приемлемой величине рН. Общее содержание органических кислот можно определить подкислением известной аликвоты композиции для ухода за полостью рта приблизительно до рН 0, экстрагированием свободных органических кислот органическим растворителем, таким как эфир, и анализом экстракта калиброванной ГХ с использованием силиловых эфиров кислот.

Более предпочтительно, содержание растворенного олова [Sn] в жидкой фазе находится в пределах от 1000 до 3000 частей на миллион, еще более предпочтительно в пределах от 1300 до 2500 частей на миллион, еще более предпочтительно в пределах от 1700 до 2200 частей на миллион, и, наиболее предпочтительно, в пределах от 1900 до 2100 частей на миллион, от композиции. Общее содержание растворенного олова можно определить с использованием рентгеновского флуоресцентного анализа (см. пример 13). Содержание растворенного олова в формальном состоянии окисления +II можно определить потенциометрически (см. пример 14). Растворенное олово может быть, предпочтительно, получено из фармацевтически приемлемой соли двухвалентного олова, добавленной в композицию для ухода за полостью рта. Примерами являются хлорид двухвалентного олова, фторид двухвалентного олова, гидроксид двухвалентного олова, сульфат двухвалентного олова; предпочтительным является хлорид двухвалентного олова.

Комбинация видов растворенного олова, из которых некоторые являются достаточно кислотными, и фармацевтически приемлемой соли органической кислоты, которая является достаточно основной, может создавать жидкую фазу композиции для ухода за полостью рта в таких пределах рН, которые являются физиологически приемлемыми для композиции для ухода за полостью рта, таких как, например, приблизительно от 3,0 до 7,0, предпочтительно, приблизительно от 4,0 до 5,0, более предпочтительно, приблизительно от 4,3 до 4,6. Если необходимо, рН композиции для ухода за полостью рта можно скорригировать до желательной величины добавлением кислоты (такой как хлористоводородная кислота) или основания (такого как гидроксид натрия).

Содержание фторида в композициях для ухода за полостью рта составляет от 200 до 2000 частей на миллион, от композиции, предпочтительно, от 500 до 1000 частей на миллион. Предпочтительно, фторид растворен в жидкой фазе композиции. Содержание фторида в композиции для ухода за полостью рта можно определить потенциометрически с использованием фторид-селективного электрода (см. пример 15). Фторид можно добавлять в композицию для ухода за полостью рта в форме любого источника фторидных ионов, обычно используемых в композициях для ухода за полостью рта, например, в форме фторида двухвалентного олова и/или фторида натрия и/или в форме упомянутого выше фторида амина.

В одном предпочтительном варианте осуществления композиций для ухода за полостью рта по настоящему изобретению содержание фторидных ионов в частях на миллион от композиции, [F-], находится в пределах 0,70[Sn]≥[F-]≥0,40[Sn], более предпочтительно, 0,60[Sn]≥[F-]≥0,40[Sn], где [Sn] имеет описанное выше значение. В другом предпочтительном варианте осуществления содержание фторидных ионов в частях на миллион от композиции, [F-], находится в пределах 0,30[Sn]≥[F-]≥0,20[Sn], при условии, что содержание растворенного олова, [Sn], как описано выше, тогда находится в пределах от 1900 до 2200 частей на миллион, или в пределах от 1000 до 1400 частей на миллион, предпочтительно, от 1050 до 1250 частей на миллион, от композиции. Во всех указанных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, предпочтительно, 80 моль% или более или даже 90 моль% или более, содержания растворенного олова, [Sn], находится в формальном состоянии окисления +II. Во всех указанных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения композиция, предпочтительно, представляет собой ополаскиватель для полости рта.

Катионы аммония формулы (I) получают из соответствующих аминов, которые содержат один или более основных атомов азота и которые превращаются в катионы аммония формулы (I) путем добавления некоторого количества кислоты, которая является приемлемой для композиции для ухода за полостью рта, такой как хлористоводородная, фтористоводородная, угольная, лимонная, молочная или глюконовая кислоты, предпочтительно, хлористоводородная или фтористоводородная кислоты, и, наиболее предпочтительно, фтористоводородная кислота, при использовании которой кислотно-аддитивные соли известны как «гидрофториды аминов» или фториды аминов». Содержание катионов аммония, предпочтительно, находится в пределах от 1500 частей на миллион до 10000 частей на миллион, от композиции. Предпочтительно, катионы аммония формулы (I) растворены в жидкой фазе композиции. Определение содержания катионов аммония формулы (I) можно осуществлять по их соответствующим свободным основаниям аминов, с использованием калиброванной ВЭЖХ с обращенной фазой (см. примеры 16 и 17).

В катионах аммония формулы (I) остаток R может иметь длину цепи с четным или нечетным количеством атомов углерода. Предпочтительно, атом углерода R, который связан с атомом азота формулы (I), образует метиленовую группу. Остатки R, имеющие длину цепи с четным количеством атомов углерода, являются предпочтительными в том, что касается физиологической приемлемости. Остатки могут быть насыщенными или моно-, ди- или полиненасыщенными, предпочтительно, мононенасыщенными. Примерами насыщенных углеводородных остатков, имеющих длину цепи с четным количеством атомов углерода, являются децил, додецил (лаурил), тетрадецил (миристил), гексадецил (цетил, пальмитил), октадецил (стеарил) и эйкозанил. Примерами ненасыщенных остатков, имеющих длину цепи с четным количеством атомов углерода, являются 9-цис-октадецен-1-ил (олеил), 9-транс-октадецен-1-ил (элаидил), цис,цис-9,12-октадекадиен-1-ил (линолил), цис,цис,цис-9,12,15-октадекатриен-1-ил (линоленил) или 9-цис-эйкозаен-1-ил (гадолил). Предпочтительными являются С(16-20)алкил с четным количеством атомов углерода или С(16-20)алкенил с четным количеством атомов углерода. Более предпочтительными являются такие катионы формулы (I), в которых R представляет собой С18алкил или С18алкенил, а наиболее предпочтительными - в которых R представляет собой 9-цис-октадецен-1-ил (олеил).

Кислотно-аддитивные соли, упоминавшиеся выше, которые содержат катионы аммония формулы (I), можно получить во всех случаях взаимодействием соответствующего свободного основания амина R-NRa-[(CH2)u-NRb]v-Rc, в котором все символы имеют те же значения, что в пункте 1, с подходящей кислотой в одном эквиваленте, или немногим более чем в одном эквиваленте (например, 1,05 эквивалента) гидроксония на основный атом азота, присутствующий в свободном основании амина. Если свободное основание амина является чистым соединением, количество основных атомов азота становится очевидным из структурной формулы. Однако, если основание амина является смесью соединений, то количество основных атомов азота можно определить титрованием образца указанной смеси хлорной кислотой в ледяной уксусной кислоте с использованием стеклянного электрода.

Получение самих свободных оснований аминов описано в разделах i)-iii).

i) В случае, когда v равно 0, а Ra, Rc представляют собой водород, основание амина представляет собой просто жирный амин R-NH2, где R имеет значение, представленное в п.1.

ii) В случае, когда v равно 0, а по меньшей мере один из Ra и Rc представляет собой -СН2СН2ОН, амин можно получить гидроксиэтилированием жирного амина R-NH2, где R определен в п.1, одним эквивалентом оксида этилена, что дает амины с Ra в виде Н и Rc в виде -СН2СН2ОН; или двумя эквивалентами оксида этилена, что дает амины с Ra, Rc в виде -СН2СН2ОН.

iii) В случае, когда v равно 1, а u равно 2 или 3, их можно получить ацилированием этилендиамина или пропилендиамина, соответственно, ацилхлоридом R'-COCl, что дает, во-первых, амиды R'-CO-NRa-[(CH2)u-NRb]v-Rc, где Ra, Rb и Rc представляют собой водород. Взаимодействие неацилированного атома азота указанных соединений с одним эквивалентом оксида этилена дает соответствующие амиды, в которых Ra, Rb представляют собой водород, а Rc представляет собой -СН2СН2ОН; или с двумя эквивалентами оксида этилена, что дает соответствующие амиды, в которых Ra представляет собой водород, а Rb, Rc представляют собой -СН2СН2ОН. Для дальнейшего введения Ra в виде -СН2СН2ОН любой из указанных амидов может взаимодействовать по азоту амида (азоту, имеющему соединенный с ним Ra) с бромэтанолом в присутствии сильного основания, такого как t-BuOK, необязательно, с предварительной защитой гидроксильных групп дигидропираном. Любой из полученных таким способом амидов затем можно восстановить до соответствующего амина гидридом лития-алюминия, необязательно, с предварительной защитой любых присутствующих гидроксилов дигидропираном, с получением аминов R'-CH2-NRa-[(CH2)u-NRb]v-Rc, где R'-CH2 теперь соответствует R по п.1. Если после стадии ацилирования указанная последовательность реакции инвертирована (т.е. сначала алкилирование по азоту амида 1-бромэтанолом/t-BuOK, затем взаимодействие с одним эквивалентом оксида этилена), а затем осуществляется восстановление гидридом лития-алюминия, то доступными являются основания аминов с Ra, Rb в виде -СН2СН2ОН и Rc в виде водорода.

Как уже было указано, катионы аммония формулы (I), наиболее предпочтительно, добавляют в композицию для ухода за полостью рта в виде гидрофторидов аминов. Гидрофторид амина, в котором R представляет собой 9-октадецен-1-ил (олеил), v равно 0, а Ra, Rc представляют собой водород, известен под международным незарегистрированным наименованием DECTAFLUR. Гидрофториды аминов, в которых v равно 0, Ra и Rc представляют собой -СН2СН2ОН, а R представляет собой октадецил или 9-октадецен-1-ил, известны из примеров WO 98/22427 А. Последнее из указанных двух соединений известно под международным незарегистрированным наименованием XIDECAFLUR. Фторид амина, в котором v равно 1, u равно 3, а Ra, Rb и Rc представляют собой -СН2СН2ОН, известен под международным незарегистрированным наименованием OLAFLUR. OLAFLUR, DECTAFLUR и XIDECAFLUR представляют собой особенно предпочтительные гидрофториды аминов, а наиболее предпочтительным является OLAFLUR.

Композиция для ухода за полостью рта может также включать в себя хлоридные ионы, предпочтительно, растворенные в жидкой фазе. Предпочтительные пределы содержания хлорида [Cl-] в частях на миллион, от композиции, составляют 0,65[Sn]≥[Cl]≥0,55[Sn], предпочтительно, 0,62[Sn]≥[Cl]≥0,56[Sn], и, наиболее предпочтительно, 0,60[Sn]. Содержание хлорида можно определить потенциометрическим титрованием (см. пример 18). Хлорид можно добавлять, например, в виде хлорида натрия, хлорида кальция или хлорида двухвалентного олова; последний является предпочтительным.

Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению, предпочтительно, не содержат меди, что означает, что они включают в себя, предпочтительно, менее 0,05% мас., более предпочтительно, менее 0,001% мас., от композиции, меди.

Понятно, что композиция для ухода за полостью рта по настоящему изобретению является электрически нейтральной, т.е. сумма отрицательных зарядов, привнесенных всеми присутствующими анионами, равняется сумме зарядов всех присутствующих катионов.

Композиция для ухода за полостью рта по настоящему изобретению может представлять собой любую указанную форму, например, зубную пасту, зубной гель, ополаскиватель для полости рта и т.п.

Композиции по настоящему изобретению, когда они представляют собой ополаскиватели для полости рта, представляют собой прозрачные растворы, предпочтительно, практически полностью лишенные суспендированных или осажденных твердых веществ или мутности.

Композиции по настоящему изобретению, в частности, в форме ополаскивателей для полости рта, являются эффективными для лечения или профилактики, особенно, для профилактики, эрозивной деминерализации зубов, вызванной пищевыми кислотами (т.е., кислотами, содержащимися в пище) или эндогенными кислотами, такими как желудочный сок. «Пищевыми кислотами» в контексте настоящей заявки считаются, в частности, фосфорная, уксусная, пропионовая, бензойная, угольная, лимонная, яблочная, щавелевая, молочная, пировиноградная, янтарная, винная, дубильная, кофедубильная, аскорбиновая, глюконовая, глюкуроновая и глюкаровая кислоты, пектин, гидратированный диоксид серы и аминокислоты, также любые их соли, все еще содержащие по меньшей мере один атом водорода, который может диссоциировать по меньшей мере до 50 моль% в водном растворе при величине рН, обычной для слюны человека (т.е., при рН приблизительно от 5,6 до 8,4). Особенно, под пищевыми кислотами понимают такие кислоты, которые имеют первую величину pKa 3,0 или менее (такие как фосфорная и лимонная кислоты, гидратированный диоксид серы и аспарагиновая кислота), и/или которые могут действовать как хелатообразующие лиганды для ионов кальция (такие как молочная, винная, лимонная, яблочная кислоты и аминокислоты), и/или которые образуют плохо растворимые соли кальция (такие как щавелевая, угольная и фосфорная кислоты). Под «плохо растворимыми солями кальция» в настоящей заявке понимают соли кальция с растворимостью менее 0,1 г/100 мл воды при рН 5,7, комнатной температуре и атмосферном давлении, и парциальном давлении диоксида углерода 35 Па.

Другими необязательными компонентами во всех типах композиций для ухода за полостью рта по настоящему изобретению могут быть, например:

- отдушки и охлаждающие ароматизаторы, такие как кумарин, ванилин, эфирные масла (такие как масло мяты перечной, масло мяты курчавой, анисовое масло, ментол, анетол или цитрусовое масло) или другие эссенции (такие как яблочная, эвкалиптовая или мятная эссенции). Указанные ароматизаторы могут присутствовать в количестве от 0% до 0,5%, предпочтительно, от 0,03% до 0,3% мас., от композиции для ухода за полостью рта;

- подсластители, в частности, искусственные подсластители, такие как сахарин, ацесульфам, неотам, цикламат или сукралоза; натуральные высокоинтенсивные подсластители, такие как тауматин, стевиозид или глицирризин; или сахарные спирты, отличающиеся от сахарного спирта С(3-5), такие как сорбит, ксилит, мальтит или маннит. Они могут присутствовать в количестве от 0% до 0,2%, предпочтительно, от 0,005% до 0,1% мас., от композиции;

- антибактериальные агенты и/или консерванты, такие как хлоргексидин, триклозан, четвертичные аммониевые соединения (такие как хлорид бензалкония) или парабены (такие как метил- или пропилпарабен). Количество антимикробного агента в композиции для ухода за полостью рта обычно составляет от 0 до приблизительно 0,5%, предпочтительно, от 0,05 до 0,1% мас., от композиции для ухода за полостью рта;

- эмульгаторы или солюбилизаторы, главным образом, в связи с упомянутыми выше отдушками и/или антибактериальными агентами, которые часто имеют малую растворимость в водных средах. Примерами указанных эмульгаторов являются нейтральные поверхностно-активные агенты (такие как полиоксиэтилированное гидрированное касторовое масло или жирные кислоты из сахаров), анионогенные поверхностно-активные агенты (такие как лаурилсульфат натрия), катионогенные поверхностно-активные агенты (такие как катионы аммония формулы (I)) или цвиттерионные поверхностно-активные агенты. Указанные поверхностно-активные агенты или солюбилизаторы могут присутствовать в количестве обычно от 0% до 2%, предпочтительно, от 0,2% до 1,5% мас., от композиции для ухода за полостью рта;

- тиксотропные агенты, такие как растворимые сорта гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлоза или муцины, в количестве, эффективном для придания композиции для ухода за полостью рта тиксотропных свойств;

- стабилизаторы, такие как поливинилпирролидон.

Другими необязательными компонентами композиций для ухода за полостью рта по настоящему изобретению, которые имеют твердую фазу, таких как, в частности, зубные пасты или зубные гели, являются абразивы, такие как неорганические абразивы (например, диоксид кремния, оксид алюминия, карбонат кальция, фосфат кальция, пирофосфат кальция или пирофосфат двухвалентного олова) или органические абразивы (такие как полиэтилен, поливинилхлорид, полистирол, поликарбонат, сополимеры (мет)акрилатов и других олефиновых мономеров, полиамиды, мочевино-формальдегидные смолы, меламин-формальдегидные смолы, фенол-формальдегидные смолы, отвержденные распыленные эпоксидные смолы или полиэфиры).

Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению можно использовать для лечения или профилактики эрозивной деминерализации зубов у субъекта, который нуждается в указанном лечении или профилактике. Для указанного применения предпочтительно, чтобы композиция для ухода за полостью рта представляла собой ополаскиватель для полости рта. Ополаскиватель для полости рта, предпочтительно, предоставляется субъекту, который в этом нуждается, в форме упаковки, содержащей сам ополаскиватель для полости рта и листовку-вкладыш с инструкциями по применению ополаскивателя для полости рта, обычно один раз в день, в количестве обычно от 5 до 30 мл, предпочтительно, приблизительно от 10 до 20 мл, в зависимости от содержания в нем главных четырех ионов, с инструкциями субъекту полоскать полость рта в течение определенного периода времени, который обычно составляет приблизительно от 10 секунд до 1 минуты, предпочтительно, приблизительно 30 секунд, также в зависимости от состава ополаскивателя для полости рта, что обеспечивает контакт зубов субъекта с ополаскивателем для полости рта. После полоскания ополаскиватель для полости рта следует сплюнуть, не глотая, и, предпочтительно, после этого не полоскать полость рта водой. Указанный режим применения является сходным с режимом применения ранее существовавших ополаскивателей для полости рта.

Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению являются эффективными против эрозивной деминерализации зубов, несмотря на тот факт, что они, предпочтительно, содержат фторид в количестве, относительно содержания олова, которое не является ни таким как в самом фториде двухвалентного олова, ни таким, как в Sn3F3PO4 (см. введение), как, например, 0,60[Sn]≥[F-]≥0,40[Sn]. Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению являются стабильными и, таким образом, остаются прозрачными и не образуют осадка в течение длительного хранения. Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению не окрашивают зубы, не раздражают десны, несмотря на тот факт, что они содержат значительно большие количества олова, чем известный ополаскиватель для полости рта meridol®, который продается самим заявителем.

Изобретение далее будет дополнительно объяснено с использованием следующих неограничивающих примеров.

Примеры 1-12: Композиции ополаскивателей для полости рта

В следующих примерах «AmF» или «AmF 297» обозначают гидрофторид амина OLAFLUR. Количества всех ингредиентов, перечисленных в таблице, выражены в массовых процентах от всего ополаскивателя для полости рта.

Пример № 1 2 3 4 5 6
Добавленные активные агенты 750 ч./млн F- из AmF, 750 ч./млн F- из NaF, [Sn] 2800 ч./млн 500 ч./млн F- из AmF, 500 ч./млн F- из NaF, [Sn] 2100 ч./млн 250 ч./млн F- из AmF, 750 ч./млн F- из NaF, [Sn] 1400 ч./млн 500 ч./млн F- из AmF, 500 ч./млн F- из NaF, [Sn] 2100 ч./млн 250 ч./млн F- из AmF, 1000 ч./млн F- из NaF, [Sn] 2100 ч./млн 150 ч./млн F- из AmF, 850 ч./млн F- из NaF, [Sn] 2100 ч./млн
Раствор AmF 5,357 3,571 1,786 3,571 1,786 1,072
Дигидрат SnCl2 0,534 0,408 0,272 0,407 0,407 0,407
NaF 0,166 0,1105 0,166 0,1106 0,2211 0,188
Лактат цинка 0,75 0,75 1 0,75
HCl 20% 0,066 0,44 0,06 0,07
КОН 20% 0,1
Бетаин Tego F50 1 1 0,8 0,8 1,4
Cremophor RH 410 1 0,5 0,2
Отдушка 0,44 0,22 0,14
Сахарин натрия 0,06 0,05
Ацесульфам К 0,1
Глицерин 30 35 30 30,5 26 39
Деионизированная вода 63,843 59,1605 65,96 61,6714 68,9059 55,967
Лактат натрия 0,75
Цитрат натрия 1
D-глюконат натрия
Пример № 7 8 9 10 11 12
Добавленные активные агенты 150 ч./млн F- из AmF, 850 ч./млн F- из NaF, [Sn] 2100 ч./млн 500 ч./млн F- из AmF, 500 ч./млн F- из NaF, [Sn] 1900 ч./млн 150 ч./млн F- из AmF, 350 ч./млн F- из NaF, [Sn] 2100 ч./млн 125 ч./млн F- из AmF, 375 ч./млн F- из NaF, [Sn] 2100 ч./млн 150 ч./млн F- из AmF, 350 ч./млн F- из NaF, [Sn] 2100 ч./млн 125 ч./млн F- из AmF, 375 ч./млн F- из NaF, [Sn] 2100 ч./млн
Раствор AmF 1,072 3,571 1,072 0,893 1,072 0,893
Дигидрат SnCl2 0,403 0,364 0,407 0,403 0,405 0,405
NaF 0,188 0,1105 0,0774 0,083 0,0774 0,083
Лактат цинка 0,75 0,75 0,5 0,5
HCl 20% 0,07 0,05 0,03 0,03
КОН 20% 0,15 0,21
Бетаин Tego F50 1,4 1 1 0,4 0,4 0,5
Cremophor RH 410 0,2 0,3 0,25 0,2 0,2 0,45
Отдушка 0,13 0,27 0,14 0,12 0,2 0,18
Сахарин натрия 0,055 0,1 0,05 0,035 0,12 0,0175
Ацесульфам К
Глицерин 39 26 41 32 28 28
Деионизированная вода 55,987 67,4005 54,8536 63,676 68,315 67,2915
Лактат натрия 0,75 1,5 1,5
Цитрат натрия
D-глюконат натрия 1 0,15 1 0,15

Пример 13: Определение общего содержания растворенного олова [Sn] в композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению с помощью рентгеновского флуоресцентного анализа

В качестве рентгенофлуоресцентного спектрометра (XRF) использовали Thermo Noran QuanX. Изучали два раствора:

Раствор 1: 5 г композиции для ухода за полостью рта помещали непосредственно в емкость для XRF. Емкость для XRF затем закрывали полиэтиленовой фольгой с помощью подходящего запечатывающего кольца, а затем вставляли в автоматический пробоотборник инструмента.

Раствор 2 соответствовал раствору 1, но с известным количеством дополнительно добавленной соли двухвалентного олова [ΔSn] в пределах от 80% до 120% ожидаемой величины [Sn] в образце раствора в частях на миллион.

Растворы 1 и 2 облучали в течение 600 секунд рентгеновскими лучами с возбуждением 50 кВ, с использованием медного фильтра, Kα-линия на 25,193 кэВ. Интегрированную площадь под пиком интенсивности флуоресценции раствора 1 обозначали как А1, а интегрированную площадь под пиком интенсивности флуюресценции раствора 2 обозначали как А2.

Содержание растворенного олова в частях на миллион от композиции, [Sn], получали следующим образом:

Пример 14: Измерение растворенного олова в формальном состоянии окисления +II в композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению

Использовали комбинированный платиновый электрод типа 6.1204.310 от Metrohm, Швейцария, и потенциометр Titrando 809 от Metrohm, Швейцария. Калибровку электрода осуществляли согласно руководству.

10,0000 г композиции для ухода за полостью рта точно взвешивали (±0,1 мг) в 100 мл контейнере и добавляли 40 мл воды, 5 мл 32% мас. HCl и известную аликвоту v (в мл) стандартного 0,05 М раствора KI3, таким образом, что йод был добавлен в избытке в отношении олова в формальном состоянии окисления +II, содержавшемся в образце (обычно объем v составляет 5 мл).

Электрод погружали в образец раствора, а оставшийся йод, не восстановленный до I- оловом в формальном состоянии окисления +II, оттитровывали стандартным 0,1 М раствором Na2S2O3 до конечной точки титрования. Использованное количество раствора Na2S2O3 в мл обозначается как v1.

Содержание олова в формальном состоянии окисления +II в образце, в частях на миллион от композиции для ухода за полостью рта, [Sn+II], получали следующим образом:

[Sn +II ]=593,45(v-v 1 )

Пример 15: Потенциометрическое определение фторида в композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению

Использовали фторид-селективный электрод типа 6.0502.150 от Metrohm, Швейцария, рН/ионометр 692, Metrohm, Швейцария и стандартный электрод Ag/AgCl типа 6.0750.100, Metrohm, Швейцария.

Требовался буфер с подобранной общей ионной силой (TISAB), который изготавливали следующим образом: изготавливали раствор 160 мг NaOH в 2 литрах воды (раствор 1); 25 г 1,2-диаминоциклогексан-N,N,N',N'-тетрауксусную кислоту, 290 г NaCl и 285 мл ледяной уксусной кислоты растворяли в 2 литрах воды (раствор 2); затем растворы 1 и 2 смешивали и доводили его объем до 5 литров водой.

Калибровку фторид-селективного электрода осуществляли согласно руководству по использованию рН/ионометра.

1,000 г ± 0,1 мг композиции для ухода за полостью рта точно взвешивали в 50 мл пластиковом контейнере и добавляли воду до получения массы 20,0000 г ± 0,1 мг, а затем добавляли 20 мл описанного выше буфера TISAB. Фторид-селективный электрод и стандартный электрод погружали в образец и считывали потенциал через 5 минут, согласно руководству по использованию рН/ионометра. Концентрацию фторида в частях на миллион рассчитывали умножением полученной величины на 40 (коэффициент общего разведения композиции для ухода за полостью рта до измеряемого образца) и делением на массу образца композиции для ухода за полостью рта в г.

Пример 16: Определение катионов аммония формулы (I) с R a , R c =водород и v=0 или R b , R c =водород и v=1, в композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению

Определение осуществляли с использованием количественной денситометрии на планшетах для ВЭЖХ с обращенной фазой после окрашивания нингидрином.

Процедура:

Раствор нингидрина: растворяли 2 г чистого нингидрина в 1000 мл этанола p.a. Раствор следует хранить в стеклянной бутыли при 4°С (максимальный срок хранения: 1 месяц).

Стандартный раствор катиона аммония, подлежащего определению, изготавливали растворением точно известного количества соответствующего чистого гидрофторида амина в метаноле p.a., с получением раствора, содержавшего точно известное количество фторида амина в пределах приблизительно 3000 частей на миллион от раствора. Указанный стандартный раствор далее обозначается как R.

Раствор образца: точно отвешивали (с погрешностью в пределах 0,1 мг) количество М приблизительно 1 г композиции для ухода за полостью рта в 25 мл мерной колбе и доводили до объема метанолом p.a. Подвергали ультразвуковому воздействию в течение приблизительно 20 минут. Указанный раствор далее обозначается как S.

Планшет для ВЭЖХ представлял собой Silicagel 60 без индикатора флуоресценции, 10 × 20 см (Merck №5626).

Стандартный раствор и раствор образца наносили на планшет для ВЭЖХ с помощью аппликатора Linomat IV (Camag, Швейцария), согласно следующей схеме треков:

№ трека Раствор Нанесенное количество (мкл)
1 R 2
2 S 10
3 R 4
4 S 10
5 R 6
6 S 10
7 R 8
8 S 10
9 R 10
10 S 10
11 R 2
12 S 10
13 R 4
14 S 10
15 R 6
16 S 10
17 R 8
18 S 10
19 R 10
20 S 10

Каждый трек имел исходную ширину на планшете 4 мм; исходная дистанция между двумя треками составляла 5 мм, а исходная дистанция от крайнего трека до ближайшего края планшета составляла 11 мм.

Планшет проявляли этанолом: 25% водным аммиаком 9:1 (об./об.) в качестве элюента до дистанции миграции приблизительно 6 см (при указанных условиях, например, катион аммония формулы (I) с Ra, Rc=водород и R=9-октадецен-1-ил мигрирует до величины Rf приблизительно 0,6). Планшет затем погружали в раствор нингидрина на 10 минут и сушили в течение 10 минут при 100°С.

Расчет:

Площади всех проявленных пятен оценивали денситометрически с использованием света с длиной волны 480 нм, с помощью сканера TLC 3 (CAMAG, Швейцария).

Площади, полученные из треков 1, 3, 5, 7 и 9, использовали для получения первой параболически приближенной калибровочной кривой площади против количества фторида амина в мкг. Вторую подобную калибровочную кривую получали из треков 11, 13, 15, 17 и 19.

Среднюю площадь из треков образцов 2, 6, 10, 14 и 18 конвертировали в количество [am1] фторида амина в мкг с использованием первой калибровочной кривой. Среднюю площадь из треков 4, 8, 12, 16 и 20 сходным образом конвертировали в количество [am2] фторида амина в мкг с использованием второй калибровочной кривой.

Содержание катионов аммония формулы (I) I в частях на миллион, от композиции для ухода за полостью рта, [AM], затем рассчитывали следующим образом:

где M, [am1] и [am2] определены выше, MW представляет собой молекулярную массу чистого фторида амина, использованного для изготовления раствора R, а v определен для формулы (I).

Пример 17: Определение катионов аммония формулы (I) в композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению

Процедура данного примера является применимой для всех других катионов аммония формулы (I), не подпадающих под определения, данные в заголовке примера 16. Данное определение осуществляли на планшетах для ВЭЖХ с обращенной фазой после окрашивания берлинской лазурью.

Раствор берлинской лазури: растворяли 4 г гексацианоферрата (III) калия p.a. в 150 мл дистиллированной воды и добавляли 350 мл ацетона p.a. Отдельно растворяли 7,5 г гексагидрата хлорида железа (III) p.a. в 500 мл этанола p.a. Смешивали непосредственно перед использованием 40 мл каждого из двух растворов и 80 мл этанола р.а.

Стандартный раствор катиона аммония, подлежащего определению, изготавливали растворением точно известного количества соответствующего чистого гидрофторида амина в метаноле p.a., с получением раствора, содержавшего точно известное количество фторида амина в пределах приблизительно 500 частей на миллион от раствора. Указанный стандартный раствор далее обозначается как R.

Раствор образца: точно отвешивали (с погрешностью в пределах 0,1 мг) количество М приблизительно 1 г композиции для ухода за полостью рта в 100 мл мерной колбе и доводили до объема метанолом p.a. Подвергали ультразвуковому воздействию в течение приблизительно 15 минут. Указанный раствор далее обозначается как S.

Планшет для ВЭЖХ представлял собой Silicagel 60 без индикатора флуоресценции, 10 × 20 см (Merck №5626).

Стандартный раствор и раствор образца наносили на планшет для ВЭЖХ с помощью аппликатора Linomat IV (Camag, Швейцария), согласно следующей схеме треков:

№ трека Раствор Нанесенное количество (мкл)
1 R 1
2 S 3
3 R 2
4 S 3
5 R 3
6 S 3
7 R 4
8 S 3
9 R 5
10 S 3
11 R 1
12 S 3
13 R 2
14 S 3
15 R 3
16 S 3
17 R 4
18 S 3
19 R 5
20 S 3

Каждый трек имел исходную ширину на планшете 4 мм; исходная дистанция между двумя треками составляла 5 мм, а исходная дистанция от крайнего трека до ближайшего края планшета составляла 11 мм.

Планшет проявляли н-пентанолом:этанолом:диэтиловым эфиром:25% водным аммиаком 3:3:3:1 (об./об./об./об.) в качестве элюента до дистанции миграции приблизительно 6 см (при указанных условиях, например, катион аммония формулы (I) с Ra, Rb, Rc=2-гидроксиэтил, R=9-октадецен-1-ил, v=1 и г=3 мигрирует до величины Rf приблизительно 0,8). Планшет затем погружали в раствор берлинской лазури на 10 минут и сушили в течение 10 минут при 100°С.

Расчет:

Площади всех проявленных пятен оценивали денситометрически с использованием света с длиной волны 592 нм, с помощью сканера TLC 3 (CAMAG, Швейцария).

Площади, полученные из треков 1, 3, 5, 7 и 9, использовали для получения первой параболически приближенной калибровочной кривой площади против количества фторида амина в мкг. Вторую подобную калибровочную кривую получали из треков 11, 13, 15, 17 и 19.

Среднюю площадь из треков образцов 2, 6, 10, 14 и 18 конвертировали в количество [am1] фторида амина в мкг с использованием первой калибровочной кривой. Среднюю площадь из треков 4, 8, 12, 16 и 20 сходным образом конвертировали в количество [am2] фторида амина в мкг с использованием второй калибровочной кривой.

Содержание катионов аммония формулы (I) I в частях на миллион, от композиции для ухода за полостью рта, [AM], затем рассчитывали следующим образом:

где M, [am1] и [am2] определены выше, MW представляет собой молекулярную массу чистого фторида амина, использованного для изготовления раствора R, а v определен для формулы (I).

Пример 18: Потенциометрическое определение хлорида в композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению

Использовали хлоридный электрод серебро/серебро типа 6.0350.100 от Metrohm, Швейцария, и потенциометр Titrando 809 от Metrohm, Швейцария.

1000±0,1 мг композиции для ухода за полостью рта точно взвешивали в 100 мл пластиковом контейнере и добавляли 50 мл воды и 2 мл 65% мас. азотной кислоты.

Электрод погружали в образец и образец титровали стандартным 0,01 М раствором нитрата серебра до конечной точки титрования. Использованный объем раствора нитрата серебра в мл обозначается как v.

Содержание хлорида в образце, в частях на миллион от композиции, получали следующим образом:

[Cl - ]=354,5v

Пример 19: Тесты на деминерализацию in situ с использованием ополаскивателей для полости рта по настоящему изобретению

Тесты осуществляли на образцах эмали и дентина, вырезанных из удаленного третьего моляра. Тесты на эрозию осуществляли in situ, с использованием раствора лимонной кислоты, и тесты на лечение осуществляли in situ, обеспечивая ношение эрозированных образцов пробандами во рту, с использованием держателя образцов, фиксированного к челюсти, и с использованием ополаскивателей для полости рта по настоящему изобретению. Испытания осуществляли в форме двойного слепого рандомизированного теста.

Образцы эмали и дентина изготавливали следующим образом: из зубов удаляли все оставшиеся мягкие ткани и корни. С поверхности зубов в области эмали или дентина вырезали образцы толщиной приблизительно 1 мм в продольном направлении зуба. Ту сторону образцов, которая представляла собой оригинальную, естественную поверхность зуба, полировали, чтобы получить плоскую испытуемую поверхность площадью по меньшей мере 3 × 3 мм, с использованием сначала наждачной бумаги с размером зерна 12 мкм, а затем - 5 мкм (дентин или эмаль, соответственно, удаляли на максимальную глубину приблизительно 250 мкм). Описанным способом изготовили всего 96 образцов эмали и 96 образцов дентина. Образцы, вплоть до их использования в испытаниях, хранили в холодильнике в свежем растворе тимола, который изготавливали один раз в неделю.

Пробанды представляли собой восемь персон, имеющих хорошее состояние полости рта (без искусственных зубов, без открытых кариозных повреждений или очевидно дефектных вспомогательных устройств, без видимого зубного камня). У них наблюдались скорости потока слюны на зубы в пределах 0,25-0,36 мл/мин (без стимуляции) и 1,0-3,0 мл/мин (со стимуляцией); буферность слюны находилась в пределах 4,25-4,75 (без стимуляции) и 5,75-6,5 (со стимуляцией); а величины рН слюны находились в пределах 6,5-6,9 (без стимуляции) и 7,0-7,5 (со стимуляцией).

Указанные держатели образцов для фиксации на челюсти моделировали индивидуально для каждого пробанда и имели на каждой стороне по три щечных подложки для двух образцов дентина и одного образца эмали или для одного образца дентина и двух образцов эмали. Указанные держатели образцов, таким образом, были приспособлены для фиксации трех образцов эмали и трех образцов дентина у каждого пробанда. Держатели образцов перед установкой дезинфицировались пробандом путем погружения на 30 минут в 75 об.% водный раствор этанола.

Каждый пробанд испытывал ополаскиватели для полости рта примеров 7 и 8, имеющийся в продаже ополаскиватель для полости рта meridol®, упоминавшийся во введении, и раствор плацебо, не содержавший ни ионов двухвалентного олова, ни фторида. Он испытывал каждый из указанных препаратов в течение 7 дней, в рандомизированном, различном порядке, ему не известном. Процедура для каждого 7-дневного испытательного периода была следующей:

А. Перед испытательным периодом:

1. Осуществляли 5-дневный период «промывки», в течение которого пробанды выполняли обычные гигиенические процедуры для полости рта.

2. Половину описанной выше отполированной тест-поверхности образцов эмали или дентина покрывали легко отверждающейся смолой (Technovit 7230 VLC, Kulzer-Exact, Wehrheim, Германия), а другую половину тщательно очищали от всех загрязнений. Покрытая часть поверхности служила контрольной поверхностью для профилометрического определения деминерализации, в то время как непокрытая поверхность служила испытуемой площадью деминерализации.

В. Во время испытательного периода, каждый день испытательного периода

1. Приблизительно в 8.30 утра осуществляли первое воздействие для деминерализации ex situ образцов эмали или дентина, вставленных в держатели образцов, в по меньшей мере 200 мл 0,05 М раствора лимонной кислоты в течение 5 минут, затем держатели образцов прополаскивали под проточной водопроводной водой в течение 1 мин.

2. После этой деминерализации осуществляли воздействие на ротовую полость in situ в течение 30 секунд с использованием 10 мл одного из ополаскивателей для полости рта по настоящему изобретению, при держателе образца, закрепленном на челюсти пробанда; затем ополаскиватель для полости рта сплевывали, но не прополаскивали рот водой.

3. Осуществляли еще пять ex situ воздействий для деминерализации приблизительно в 10.00, 11.30, 13.00, 14.30 и 16.00, при тех же условиях, как и при первом воздействии для деминерализации, но без последующего воздействия ополаскивателя для полости рта по настоящему изобретению. Пробанды носили держатели образцов на своих челюстях все время, исключая периоды приема пищи или личной гигиены полости рта; в течение указанных периодов они хранили держатели образцов в увлажненной камере. Перед отходом ко сну пробанды чистили держатели образцов, но не образцы эмали или дентина, зубной щеткой, не используя зубную пасту, затем погружали держатель образцов на 5 минут в 0,1% мас. раствор глюконата хлоргексидина.

С. После испытательного периода

Образцы эмали и дентина извлекали из держателей образцов. Образцы дентина обрабатывали в течение 36 часов при 30°С раствором 15 единиц коллагеназы (Clostridium histolyticum типа VII, Sigma Aldrich, St. Louis, США) в 150 мл раствора, содержавшего 0,4 H3PO4, 1,5 г KCl, 1 г NaHCO3 и 0,2 г CaCl2 на литр, с целью полного удаления органического матрикса дентина, который имеет склонность искажать результаты последующей профилометрии. Образцы затем пронумеровывали, приклеивали на предметные стекла и хранили в увлажненной камере, вплоть до проведения профилометрического определения их деминерализации.

Профилометрическое определение степени деминерализации представляет собой измерение разности высот между контрольной частью и испытуемой частью поверхности образца (см. пункт А описания 7-дневного испытательного периода, выше). Профили высот образцов измеряли с использованием пертометра S8P (Perthen Mahr, Goettingen, Германия) с помощью механического зонда (FRW-750, Perthen Mahr, Goettingen, Германия) для образцов дентина и с помощью оптического зонда (Rodenstock, Munich, Германия) для образцов эмали. Предметные стекла с приклеенными на них образцами фиксировали на двухкоординатном столике профилометра формуемой фиксирующей массой. Для каждого образца осуществляли три профилометрии. Профилометрии оценивали с использованием специальной компьютерной программы (Perthometer Concept 4.0, Perthen Mahr, Goettingen, Германия). С помощью указанной программы определяли две высоты путем линейной регрессии: одну из них из профиля высот, полученного на контрольной части образца, а другую - из профиля высот, полученного на испытуемой площади образца, в соответствии с чем для обоих профилей пограничная площадь на расстоянии 0,2 мм от пограничной линии между контрольной и испытуемой площадями не принималась во внимание. Разницу высот между центральными точками двух линий линейной регрессии в микрометрах, усредненную для трех профилометрий для каждого образца, рассматривали как степень деминерализации соответствующего образца. В качестве степени деминерализации дентина у пробанда принимали среднее значение указанных разниц высот для трех образцов дентина, которые он носил во время испытаний; в качестве степени деминерализации эмали у пробанда принимали среднее значение указанных разниц высот для трех образцов эмали, которые он носил во время испытаний.

Полученные данные проверяли на достаточное нормальное распределение (тест Холмогорова-Смирнова). Сравнение результатов всех пробандов для каждого из испытуемых растворов осуществляли простым дисперсионным анализом (ANOVA) с posthoc тестом по Tukey. Следующие результаты были получены для четырех испытуемых растворов:

ополаскиватель для полости рта степень деминерализации эмали (микрометры) степень деминерализации дентина (микрометры)
пример 7 11,0±5,7 26,4±11,9
пример 8 9,7±4,1 26,2±6,7
meridol® 24,5±14,4 32,8±9,6
плацебо 54,8±8,6 48,5±13,0

Данные результаты показывают, что ополаскиватели для полости рта по настоящему изобретению обладают особой эффективностью в отношении эмали по предотвращению деминерализации, которая приблизительно в 2,5 раза превосходит эффективность имеющегося в продаже ополаскивателя для полости рта meridol®.

Помимо этого, ни у одного из пробандов не возникало ощущения сухости во рту, покраснения десен, эффлоресценции собственных зубов или образцов зубов. В частности, не возникало значимых пятен ни на собственных зубах пробанда, ни на образцах зубов, несмотря на повышенные количества ионов двухвалентного олова по сравнению с раствором meridol®.

Пример 20: Тест in situ с использованием ополаскивателя для полости рта примера

Ополаскиватель для полости рта примера 8 и раствор, содержавший только NaF в количестве, соответствовавшем 1000 частям на миллион фторида, испытывали и оценивали в общих чертах, как описано в примере 19, но с участием 20 пробандов и с использованием 180 образцов эмали и 180 образцов дентина. Были получены следующие результаты по деминерализации:

степень деминерализации эмали (микрометры) степень деминерализации дентина (микрометры)
ополаскиватель для полости рта примера 8 9,2±3,4 23,9±6,4
раствор NaF с 1000 частями на миллион фторида 24,2±9,2 34,1±9,3

Как можно видеть, ополаскиватель для полости рта примера 8, содержащий комбинацию фторида двухвалентного олова и фторида амина, с общим содержанием фторида 1000 частей на миллион, является значительно более эффективным, особенно, в отношении эмали, чем раствор, содержащий только NaF в количестве, соответствующем 1000 частям на миллион фторида.

Примеры 21-25: Композиции ополаскивателей для полости рта

В следующих примерах «AmF» или «AmF 297/400» обозначают гидрофторид амина OLAFLUR. Количества всех ингредиентов, перечисленных в таблице, выражены в массовых процентах от всего ополаскивателя для полости рта.

Пример № 21 22 23 24 25
Фторид 125 ч./млн из AmF, 375 ч./млн из NaF 125 ч./млн из AmF, 375 ч./млн из NaF 125 ч./млн из AmF, 375 ч./млн из NaF 125 ч./млн из AmF, 375 ч./млн из NaF 125 ч./млн из AmF, 125 ч./млн из NaF
[Sn] 800 ч./млн 800 ч./млн 1000 ч./млн 1000 ч./млн 1100 ч./млн
[F-] 500 ч./млн= 0,63[Sn] 500 ч./млн= 0,63[Sn] 500 ч./млн= 0,50[Sn] 500 ч./млн= 0,50[Sn] 250 ч./млн= 0,23[Sn]
AmF 297/400 0,893 0,893 0,893 0,893 0,893
SnCl2 0,157 0,157 0,196 0,196 0,216
NaF 0,0829 0,0829 0,0829 0,0829 0,02765
D-глюконат натрия 0,6 0,6 0,6 0,6 0,725
Сахарин натрия 0,03 0,03 0,03 0,02 0,03
Безводный глицерин 10 10 10 10 18
Бетаин Tego F50 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Cremophor RH 410 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3
Отдушка 0,15 0,15 0,15 0,15 0,06
Поливинилпирролидон 1 0,5 0,4
HCl 20% 0,02 0,02
КОН 20% 0,0543 0,14
Деминерализованная вода 87,5671 86,5671 87,5481 87,0038 77,42835

Пример 26: Тест на деминерализацию in vitro с использованием ополаскивателей для полости рта примеров 21-25

Тесты осуществляли на образцах эмали, вырезанных из удаленного третьего моляра, который перед этим хранили в насыщенном водном растворе тимола. Образцы эмали изготавливали следующим образом: из зубов механически удаляли все оставшиеся мягкие ткани и корни. С поверхностей зубов в области эмали вырезали образцы толщиной приблизительно 1 мм в продольном направлении зуба. Ту сторону образцов, которая представляла собой оригинальную, естественную поверхность зуба, шлифовали, чтобы получить плоскую испытуемую поверхность площадью по меньшей мере 3 × 3 мм; эмаль удаляли до максимальной глубины приблизительно 250 мкм. Плоскую испытуемую поверхность полировали с использованием сначала наждачной бумаги с размером зерна 12 мкм, а затем 5 мкм. Все процедуры шлифовки и полировки осуществляли при охлаждении образца водой. Отполированные образцы приклеивали на предметные стекла легко отверждающейся смолой (Technovit 7230 VLC, Kulzer-Extract, Wehrheim, Германия). Половину плоской тест-поверхности образцов покрывали той же самой легко отверждающейся смолой, а другую половину тщательно очищали от всех загрязнений. Описанным способом изготовили всего 72 образца. Изготовленные образцы хранили вплоть до проведения испытаний в увлажненной камере при 100% относительной влажности.

В качестве испытуемых растворов использовали ополаскиватели для полости рта примеров 21-25 и один отрицательный контрольный испытуемый раствор, содержавший 500 частей на миллион F- из NaF и все неактивные наполнители, упомянутые в таблице примеров 21-25, но не содержавший AmF, хлорид двухвалентного олова и D-глюконат натрия. Величину рН указанных испытуемых растворов проверяли ежедневно, пока шли испытания.

Для теста на эрозивную деминерализацию 72 образца поделили на пять экспериментальных групп и одну контрольную группу по 12 образцов в каждой и поместили в держатели образцов (держатели для окрашивания, Schott, Mainz, Германия). Тест осуществляли в течение 10 дней (2 × 5 рабочих дней), с использованием шести циклов эрозивной деминерализации и двух циклов нанесения испытуемых растворов, осуществлявшихся ежедневно. Все обработки образцов осуществляли при комнатной температуре. В периоды между всеми циклами обработки и нанесения и в течение ночи между рабочими днями образцы хранили в реминерализационном растворе, содержавшем 0,4 г Н3РО4, 1,5 г KCl, 1 г NaHCO3 и 0,2 г CaCl2 на литр. Во время выходных дней образцы хранили в упомянутой выше увлажненной камере при 100% относительной влажности.

Схема обработки для каждого дня испытаний была следующей:

1. Первый цикл деминерализации осуществляли в течение 5 минут помещением образцов эмали в ячейки для окрашивания (Schott, Mainz, Германия), содержавшие 250 мл 0,05 М раствора лимонной кислоты. Образцы затем промывали водопроводной водой в течение 1 мин.

2. Образцы пяти экспериментальных групп подвергали 2-минутному циклу обработки 250 мл одного из ополаскивателей для полости рта примеров 21-25, в то время как образцы шестой экспериментальной группы подвергали 2-минутному контрольному циклу обработки в 250 мл упомянутого выше отрицательного контрольного раствора. После указанных циклов обработки образцы промывали водопроводной водой в течение 1 мин.

3. Образцы подвергали дополнительным четырем циклам деминерализации, как описано выше в 1, с интервалами в один час.

4. Спустя еще один час образцы подвергали шестому циклу деминерализации, как описано выше в 1, затем образцы пяти экспериментальных групп подвергали 2-минутному циклу обработки в 250 мл одного из ополаскивателей для полости рта примеров 21-25, в то время как образцы шестой экспериментальной группы подвергали 2-минутному контрольному циклу обработки в 250 мл упомянутого выше отрицательного контрольного раствора, как описано выше в 2.

В конце 10-дневного испытательного периода покрытие из смолы удаляли с защищенных площадей испытуемых поверхностей образцов. Степени деминерализации каждого образца определяли путем профилометрии, как описано для образцов эмали в примере 19, в трех повторностях для каждого образца, и с определением их среднего значения. Степень деминерализации в каждой группе была представлена средним значением и соответствующим стандартным отклонением от средних значений 12 образцов каждой группы.

Полученные данные сначала проверяли на достаточное нормальное распределение, затем анализировали с использованием компьютерной программы SPSS. Сравнение результатов между группами осуществляли с использованием простого дисперсионного анализа с posthoc тестом по Tukey. Уровень значимости устанавливали как 0,05. Следующие результаты были получены для шести испытуемых растворов (один отрицательный контроль; пять ополаскивателей для полости рта примеров 21-25):

испытуемый раствор средняя деминерализация в группе (мкм) стандартное отклонение деминерализации (мкм) уменьшение по сравнению с отрицательным контролем
отрицательный контроль 82,6 18,2
пример 21 25,8 4,4 68,8%
пример 22 33,7 14,6 59,2%
пример 23 26,9 7,3 67,4%
пример 24 26,6 14,8 64,2%
пример 25 24,6 9,6 70,2%

Данные результаты показывают, что композиции с [Sn] от 800 до 1000 частей на миллион, т.е., по меньшей мере 750 частей на миллион, и с [F-] в пределах от 250 до 500 частей на миллион, т.е., в нижней области пределов от 200 до 2000 частей на миллион, обладают полезной эффективностью в отношении профилактики или лечения эрозивной деминерализации зубов в отношении эмали. Это происходит, несмотря на присутствие органической кислоты (глюконовой кислоты в форме соли), действующей в качестве стабилизирующего хелатообразователя (и, таким образом, в качестве вероятного агента, уменьшающего активность), для иона двухвалентного олова. Они показывают также, что композиции, такие как ополаскиватели для полости рта, в которых [F-] находится, в частности, в пределах 0,30[Sn]≥[F-]≥0,20[Sn], а содержание растворенного олова, [Sn], находится в пределах от 1000 до 1400 частей на миллион (пример 25), являются эффективными для профилактики или лечения эрозивной деминерализации зубов, в том, что касается эмали.

1. Композиция для ухода за полостью рта, включающая:
жидкую фазу, содержащую
от 30 до 90 мас.%, от жидкой фазы, воды;
растворенное олово;
от 200 до 2000 ч./млн фторидных ионов, от композиции для ухода за полостью рта; и
от 5 до 60 мас.%, от композиции для ухода за полостью рта, С(3-5) сахарного спирта,
где содержание растворенного олова [Sn] в жидкой фазе составляет по меньшей мере 750 ч./млн от композиции;
60 мол.% или более содержания растворенного олова [Sn] находятся в формальном состоянии окисления +II; и
композиция включает органическую кислоту, выбраннную из гликолевой, молочной и глюконовой кислоты, и катионы аммония формулы (I):

где R представляет собой насыщенный или ненасыщенный линейный углеводородный остаток из 10-20 атомов углерода; v представляет собой целое число от 0 до 1; u представляет собой целое число от 2 до 3, a Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода и -CH2CH2OH.

2. Композиция по п.1, в которой жидкая фаза содержит от 30 до 80 мас.% воды.

3. Композиция по п.1, в которой содержание органической кислоты находится в пределах от 0,01 до 10 мас.% от композиции.

4. Композиция по п.1, в которой содержание растворенного олова [Sn] в жидкой фазе составляет по меньшей мере 1000 ч./млн от композиции.

5. Композиция по п.1, в которой общее содержание растворенного олова [Sn] в жидкой фазе находится в пределах от 1000 ч/млн до 3000 ч./млн, от композиции.

6. Композиция по п.5, в которой общее содержание растворенного олова [Sn] в жидкой фазе находится в пределах от 1300 ч./млн до 2500 ч./млн.

7. Композиция по п.1, в которой 75 мол.% или более содержания растворенного олова [Sn] находятся в формальном состоянии окисления +II.

8. Композиция по п.1, в которой содержание катионов аммония формулы (I) находится в пределах от 1500 ч./млн до 10000 ч./млн, от композиции.

9. Композиция по п.1, в которой R представляет собой C(16-20) алкил или C(16-20) алкенил.

10. Композиция по п.9, в которой R представляет собой C18 алкил или C18 алкенил.

11. Композиция по п.1, в которой v равно 0, a Ra, Rc представляют собой водород.

12. Композиция по п.1, в которой v равно 0, a Ra, Rc представляют собой
-CH2CH2OH.

13. Композиция по п.1, в которой v равно 1, u равно 3, a Ra, Rb, Rc представляют собой -СН2СН2ОН.

14. Композиция по п.1, в которой [F-] находится в пределах
0,70[Sn]≥[F-]≥0,40[Sn].

15. Композиция по п.1, в которой [F-] находится в пределах
0,60[Sn]≥[F-]≥0,40[Sn].

16. Композиция по п.1, в которой [F-] находится в пределах
0,30[Sn]≥[F-]≥0,20[Sn], a [Sn] находится в пределах от 1900 до 2200 ч./млн или в пределах от 1000 до 1400 ч./млн.

17. Композиция по п.1, где композиция состоит из жидкой фазы.

18. Композиция по п.17, где композиция представлена в виде ополаскивателя для полости рта.

19. Композиция по п.1, дополнительно включающая твердую фазу, где твердая фаза составляет от 5 до 60 мас.%, от композиции, и где твердая фаза диспергирована в жидкую фазу.

20. Композиция по п.19, где композиция представлена в форме зубной пасты или зубного геля.

21. Способ лечения или профилактики эрозивной деминерализации зубов, вызванной пищевыми кислотами или эндогенными кислотами, у субъекта, который нуждается в указанном лечении или профилактике, в котором происходит контакт зубов субъекта с композицией по п.1 в количестве, которое является эффективным для лечения или профилактики эрозивной деминерализации зубов.

22. Способ по п.21, который служит для профилактики эрозивной деминерализации зубов.

23. Способ по п.21, в котором пищевые кислоты представляют собой кислоты, которые имеют первую величину рКа 3,0 или менее, и/или представляют собой кислоты, которые обладают хелатообразующей способностью в отношении ионов кальция, и/или которые образуют плохо растворимые соли кальция, или эндогенная кислота представляет собой желудочный сок.

24. Способ по п.21, в котором происходит контакт зубов субъекта с композицией в течение периода времени в пределах от 10 с до 1 мин.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к области стоматологии и представляет собой шипучую композицию для ухода за полостью рта, содержащую бикарбонат аргинина, орто-фосфорную кислоту и растворимую карбонатную соль.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию эмульсии «масло в воде», содержащую: (А) полиоксиэтиленфитостерин, (Б) диэфир глицерина и жирной кислоты, (В) статистический сополимер полиоксиэтилен-полиоксипропилен диалкиловый эфир, (Г) жирорастворимое лекарство, (Д) масло и (Е) воду; где в эмульсионной частице эмульсионной композиции присутствует слоистая гелеобразная структура, состоящая из компонентов (А) и (Б).

Изобретение относится к области косметологии и дерматологии и представляет собой композицию для лечения дерматологических расстройств, содержащую в физиологически приемлемой среде по меньшей мере: (i) пероксид бензоила, (ii) производное нафтойной кислоты, выбранное из 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты, 6-[3-(1-адамантил)-4-гидроксифенил]-2-нафтойной кислоты, 6-[3-(1-адамантил)-4-децилоксифенил]-2-нафтойной кислоты и 6-[3-(1-адамантил)-4-гексилоксифенил]-2-нафтойной кислоты, и (iii) соединение типа полиуретанового полимера, представляющего собой полиольный преполимер, причем указанное производное нафтойной кислоты и указанный пероксид бензоила находятся в указанной композиции в дисперсной форме.

Изобретение относится к области косметологии и дерматологии и представляет собой композицию для лечения дерматологических расстройств, содержащую в физиологически приемлемой среде по меньшей мере: (i) пероксид бензоила, (ii) производное нафтойной кислоты, выбранное из 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты, 6-[3-(1-адамантил)-4-гидроксифенил]-2-нафтойной кислоты, 6-[3-(1-адамантил)-4-децилоксифенил]-2-нафтойной кислоты и 6-[3-(1-адамантил)-4-гексилоксифенил]-2-нафтойной кислоты, и (iii) соединение типа полиуретанового полимера, представляющего собой полиольный преполимер, причем указанное производное нафтойной кислоты и указанный пероксид бензоила находятся в указанной композиции в дисперсной форме.
Изобретение относится к косметической области, более конкретно касается дневного крем-геля, содержащего основу для кремов DTM+ с эфтидермом, календулу, коланхое, ромашку, элеутерококк, масло можжевеловое, шалфей, ионы меди и цинка, прополис, масло жожоба, зародышей пшеницы и авокадо, алоэ вера, бисаболол, коллаген, каштан конский и отдушку.
Изобретение относится к косметической области, более конкретно касается дневного крем-геля для лица, содержащего основу для кремов DTM+ с эфтидермом, масло жожоба, виноградных косточек, зародышей пшеницы и персиковое, алое вера, коллаген, каштан конский, элеутерококк, экстрапон V, масло чайного дерева и отдушку.

Изобретение относится к композиции полигалактоманнана, а именно к композиции катионогенной гуаровой камеди, которая при сшивке глиоксалем образует дискретные частицы гуаровой камеди, способные легко диспергироваться в воде, что позволяет провести последующую обработку гуаровой камеди, такую как промывка.

Изобретение относится к композиции полигалактоманнана, а именно к композиции катионогенной гуаровой камеди, которая при сшивке глиоксалем образует дискретные частицы гуаровой камеди, способные легко диспергироваться в воде, что позволяет провести последующую обработку гуаровой камеди, такую как промывка.

Изобретение относится к области косметологии и представляет собой увлажняющее средство для наружного применения на коже, содержащее одно или более одного соединения, выбранного из группы, состоящей из лизил- -аланина, представленного общей формулой (1), и его соли.
Изобретение относится к косметической промышленности и представляет собой композицию для получения косметических эмульсий типа «масло в воде» или «вода в масле», которая включает одно или несколько масел растительного происхождения, один или несколько полиолов, неполные сложные эфиры полиолов и сложные эфиры алифатических спиртов и жирных кислот, входящих в состав масла, используемого в данной композиции, в виде триглицеридов.
Изобретение относится к косметической промышленности и представляет собой композицию для получения косметических эмульсий типа «масло в воде» или «вода в масле», которая включает одно или несколько масел растительного происхождения, один или несколько полиолов, неполные сложные эфиры полиолов и сложные эфиры алифатических спиртов и жирных кислот, входящих в состав масла, используемого в данной композиции, в виде триглицеридов.
Изобретение относится к косметической промышленности и представляет собой композицию для получения косметических эмульсий типа «масло в воде» или «вода в масле», которая включает одно или несколько масел растительного происхождения, один или несколько полиолов, неполные сложные эфиры полиолов и сложные эфиры алифатических спиртов и жирных кислот, входящих в состав масла, используемого в данной композиции, в виде триглицеридов.
Изобретение относится к косметической промышленности и представляет собой композицию для получения косметических эмульсий типа «масло в воде» или «вода в масле», которая включает одно или несколько масел растительного происхождения, один или несколько полиолов, неполные сложные эфиры полиолов и сложные эфиры алифатических спиртов и жирных кислот, входящих в состав масла, используемого в данной композиции, в виде триглицеридов.
Изобретение относится к области стоматологии и представляет собой шипучую композицию для ухода за полостью рта, содержащую бикарбонат аргинина, орто-фосфорную кислоту и растворимую карбонатную соль.
Изобретение относится к области стоматологии и представляет собой шипучую композицию для ухода за полостью рта, содержащую бикарбонат аргинина, орто-фосфорную кислоту и растворимую карбонатную соль.
Изобретение относится к области медицины, а именно к терапевтической стоматологии, и предназначено для лечения хронического пародонтита средней степени тяжести. .

Изобретение относится к биохимии, в частности к средству для подавления превращения непахучих предшественников 3-метил-2-гексеновой кислоты в указанную кислоту или ее пахучие производные подмышечными бактериями.
Изобретение относится к парфюмерно-косметической, фармацевтической, лесохимической промышленности. .
Изобретение относится к парфюмерно-косметической, фармацевтической, лесохимической промышленности. .
Изобретение относится к косметической промышленности и представляет собой композицию для получения косметических эмульсий типа «масло в воде» или «вода в масле», которая включает одно или несколько масел растительного происхождения, один или несколько полиолов, неполные сложные эфиры полиолов и сложные эфиры алифатических спиртов и жирных кислот, входящих в состав масла, используемого в данной композиции, в виде триглицеридов.
Наверх