Гибридная индуцируемая высвобождающая оболочка


 


Владельцы патента RU 2478303:

НЕДЕРЛАНДСЕ ОРГАНИСАТИ ВОР ТУГЕПАСТ-НАТЮРВЕТЕНСХАППЕЛЕЙК ОНДЕРЗУК ТНО (NL)

Изобретение касается оболочек для упаковки активного компонента в тех областях применения, где упомянутый активный компонент должен быть защищен от окружающей среды до того времени и/или места, где он должен высвобождаться. Высвобождающая оболочка содержит гель, который содержит поперечно-сшитый углеводный и/или белковый полимер и неорганический носитель. По меньшей мере, один активный ингредиент связан с неорганическим носителем, в котором высвобождение активного ингредиента запускается при контакте оболочки с внешним стимулом. Изобретение обеспечивает большее наполнение активных компонентов и более широкий диапазон способных высвобождаться активных ингредиентов. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 10 пр.

 

Изобретение относится к гибридным индуцируемым высвобождающим оболочкам, к способу изготовления таких оболочек и их использованию. Этот тип оболочек особенно удобен для упаковки активного компонента в тех областях применения, где упомянутый активный компонент должен быть защищен от окружающей среды до того времени и/или места, где он должен высвобождаться. Одно из главных применений относится к области антимикробных активных компонентов, которые должны высвобождаться только в присутствии микробного загрязнения. Это может быть, например, случай антимикробных упаковок, главная цель которых заключается в увеличении срока хранения упакованных продуктов путем профилактики гниения, вызванного микроорганизмами.

WO-A-95/17816 описывает высвобождающие оболочки, в которых активный ингредиент высвобождается непрерывно, даже если этого не требуется. GB-A-2 198062 описывает индуцируемые высвобождающие оболочки, в которых активный ингредиент высвобождается под влиянием механической активности. Тем не менее, поскольку для высвобождения требуется механическая активность, область применения такой индуцируемой высвобождающей оболочки весьма ограничена.

Разрушающиеся высвобождающие оболочки описаны в WO-A-99/08553, в котором оболочки сделаны из «пищевых полимеров», таких как поливинилпирролидон, полиэтиленовый воск и т.д. Специальная форма разрушающихся оболочек описана в WO-A-95/33773, в которой присутствуют капсулы хитина или хитозана, содержащие активный ингредиент. Эти оболочки будут разрушаться лизоцимом в процессе гидролиза. GB-A-1 576999 описывает использование биополимеров, которые коагулируют при повышенной температуре (120°C) в «жидкий парафин» и содержат или органические соединения олова, или Cu2O. Эти частицы используются как добавки в противообрастающих красках. Недостатки такой системы заключаются, например, в том, что нельзя использовать термочувствительные и/или чувствительные к органическим растворителям активные ингредиенты, а также в том, что сформированную оболочку нельзя наполнить активным ингредиентом после того, как оболочка сформирована.

WO-A-2004/105485 описывает индуцируемую высвобождающую оболочку, основанную на содержании заряженного поперечно-сшитого углеводного или белкового полимера и активного компонента. Высвобождение запускается при воздействии на оболочку внешнего стимула, такого как изменение pH или изменение концентрации соли. Тем не менее, изобретатели обнаружили, что активные ингредиенты без заряда или с небольшим зарядом, так же как активные ингредиенты с гидрофобными группами, неудовлетворительно связаны внутри оболочки. Более того, было обнаружено, что уровень наполнения для специфических ингредиентов не был удовлетворительным.

Таким образом, задачей изобретения является создание высвобождающих оболочек, которые способны герметизировать активный ингредиент и высвобождать активный ингредиент при необходимости, то есть в заданном месте и/или во времени, в результате внешнего (физического, химического или ферментативного) триггера или стимула, в которых, по меньшей мере, частично устранены вышеупомянутые недостатки.

Эта задача была решена путем создания гибридных индуцируемых высвобождающих оболочек, содержащих и органические, и неорганические компоненты.

Таким образом, первый объект изобретения касается гибридной индуцируемой высвобождающей оболочки для высвобождения активного ингредиента, содержащего гель, который содержит поперечно-сшитый биополимер, выбранный из группы, состоящей из углеводных полимеров, белковых полимеров и их смесей, неорганического носителя, в котором высвобождение активного ингредиента запускается при воздействии на оболочку внешнего стимула.

Другой объект изобретения касается гибридной индуцируемой высвобождающей оболочки для высвобождения активного ингредиента, в которой высвобождение активного ингредиента запускается при воздействии на оболочку внешнего стимула, полученной сначала приготовлением геля, содержащего поперечно-сшитый биополимер, выбранный из группы, состоящей из углеводных полимеров, белковых полимеров и их смесей, а затем введением неорганических носителей в гель, оболочки, дополнительно содержащей по меньшей мере один активный ингредиент, связанный с упомянутым неорганическим носителем.

Изобретатели обнаружили, что такие гибридные индуцируемые высвобождающие оболочки позволяют большее наполнение активных компонентов и более широкий диапазон способных высвобождаться активных ингредиентов, чем позволяли высвобождающие оболочки предыдущего уровня техники. В частности, большее наполнение достигается в результате вышеупомянутого порядка, в котором изготавливают поперечно-сшитый гель и неорганический носитель. Поскольку сначала изготавливают поперечно-сшитый гель, а затем вводят неорганический носитель, преимущество состоит в том, что неорганический носитель захватывается порами поперечно-сшитого геля. Таким образом предотвращается агломерация находящегося в ячейках носителя (к которой обычно склонны неорганические частицы), что сохраняет бόльшую специфическую площадь поверхности. Дополнительное преимущество состоит в том, что единообразие размера неорганических частиц соответствует единообразию плотности матрицы поперечно-сшитого полимера. Таким образом, контроль над размером пор биополимерной матрицы обеспечивает хорошее средство для контроля над распределением размера неорганических частиц, чего обычно нелегко добиться при образовании неорганических частиц.

Другое преимущество состоит в том, что чувствительность гибридных высвобождающих оболочек к внешним условиям уменьшается по сравнению с оболочками, описанными в WO-A-2004/105485, в которых активные ингредиенты в гибридных высвобождающих оболочках не высвобождаются при контакте с относительно большими концентрациями соли.

Помимо этого плотность заряда и распределение заряда в гибридных высвобождающих оболочках изобретения очень высоки, и полярность геля гибридной высвобождающей оболочки можно изменить. Преимущество высокой плотности заряда на гибридной высвобождающей оболочке состоит в том, что образуется больше акцепторных участков для активных ингредиентов. Более того, тип заряда (положительный или отрицательный) будет контролироваться неорганическим носителем и не будет зависеть от заряда на основной цепи полимера. Это обеспечивает более гибкую систему доставки, чем те, что описаны в предшествующем уровне техники.

Гибридные индуцируемые высвобождающие оболочки изобретения содержат гель, который содержит поперечно-сшитый биополимер, выбранный из группы, состоящей из углеводных полимеров, белковых полимеров и их смесей и неорганического носителя.

Поперечно-сшитый углеводный и/или белковый полимер можно изготавливать из олигомерных или полимерных углеводов или белков, которые могут быть использованы как субстрат для любого внешнего стимула, такого как фермент. Углеводы, которые можно использовать таким образом, являются углеводами, состоящими только из атомов C, H и O, такими как глюкоза, фруктоза, сахароза, мальтоза, арабиноза, манноза, галактоза, лактоза и олигомеры и полимеры этих сахаров, целлюлоза, декстрины, такие как мальтодекстрин, агароза, амилоза, амилопектин и смолы, например гуаровая смола. Белки, которые можно использовать, включают альбумин, овальбумин, казеин, миозин, актин, глобулин, гемин, гемоглобин, миоглобин и маленькие пептиды. Предпочтительно использовать олигомерные углеводы от DP2 или полимерные углеводы от DP50. Это могут быть натуральные полимеры, такие как крахмал (амилоза, амилопектин), целлюлоза и смолы или их производные, которые могут быть образованы фосфорилированием или окислением. Также можно использовать другие полимеры (например, капролактон), которые можно добавлять для лучшей совместимости с, например, упаковочным материалом. В случае белков также можно использовать белки, полученные из гидролизатов растительного или животного материала. Также можно использовать подходящие смеси углеводов (например, сополимеры) или смеси белков.

Преимущество поперечно-сшитых полимеров состоит во внутренней стабильности оболочки, образованной с помощью введения поперечных связей в матрицу. В частности, поперечными связями являются простые эфирные и/или сложные эфирные связи, причем для сложных эфирных связей предпочтительны фосфатные эфиры. Дополнительное важное преимущество состоит в том, что поперечные связи обеспечивают трехмерную решетку полимера, в которую могут быть инкапсулированы неорганический носитель и активный компонент. Более того, выбор компонентов, то есть выбор полимера(ов) и поперечной связи(ей) влияет на трехмерную структуру оболочки, таким образом давая возможность создавать специфичные оболочки, подходящие для молекул определенного размера и/или заряда.

Полимерная матрица, из которой строится оболочка, может быть образована легкодоступными и водорастворимыми полимерами, такими как полисахариды и (гидролизированные) белки, и таким образом можно создать гибкую матрицу для изготовления выполняемой по заказу оболочки.

Полимерная матрица необязательно может быть положительно и/или отрицательно заряжена с помощью, например, карбоновых кислот и/или катионных групп. Такие заряды могут возникать на самом полимере, а также могут быть введены используемым для поперечного сшивания полимера поперечным сшивателем или в результате модификации полимера.

Формирование матрицы завершается с помощью ковалентного поперечного сшивания полимеров. Обычными сшивателями, которые можно использовать, являются дивинилсульфон, эпихлоргидрин, диэпоксид, такой как диглицидиловый эфир глицерина или бутандиолдиглицидиловый эфир, триметафосфат натрия и адипиновая кислота или их производные и тому подобное. Поперечное сшивание также можно проводить под воздействием ферментов, например, используя ферменты из группы, состоящей из лакказ (которые, например, индуцируют поперечное сшивание пектинов), пероксидаз, полифенолоксидаз, трансглутаминаз, белковых дисульфидных изомераз, сульфгидрилоксидаз, лизилоксидаз и липоксигеназ. Способы использования этих сшивателей или сшивающих ферментов хорошо известны в области техники и/или часто описываются в экспериментальной части.

Полимеры могут быть модифицированы окислением, замещением с помощью катионных функциональных групп или карбоксиметильных групп и/или этерификацией с помощью ацетильных групп. Такую модификацию обычно проводят перед поперечным сшиванием и изготовлением геля. После поперечного сшивания и изготовления геля полимер можно модифицировать только в том случае, если применяется поперечное сшивание путем образования простых эфирных связей. Опытный в области техники специалист знает, как модифицировать полимеры, оговоренные в изобретении, для их связывания с упомянутыми группами.

Предпочтительны полимеры большого размера, то есть 30 кДа или более. Это позволяет без труда изготавливать гель после поперечного сшивания, и это позволяет изготавливать решетку, способную поглощать неорганический носитель и активный компонент.

Неорганический носитель используется для связи с активным ингредиентом в оболочке, предпочтительно с помощью специфических связывающих участков на неорганическом носителе. Преимущество такого способа в том, что полимерная матрица не должна быть обязательно заряжена, а загрузка оболочки возрастает.

В одном варианте осуществления неорганический носитель можно ввести в полимерную матрицу после изготовления геля путем введения материала неорганического носителя как такового. Предпочтительно, чтобы неорганический носитель был в форме частиц. Для того чтобы обеспечить введение в поперечно-сшитую полимерную матрицу, с учетом размеров типичных пор поперечно-сшитых матриц из углеводных и/или белковых полимеров, предпочтительно, чтобы размер частиц ограничивался так, чтобы их можно было без труда ввести в полимерную матрицу. Предпочтительные средние размеры частиц по данным электронной трансмиссионной микроскопии составляют 2-200 нм, предпочтительно 5-50 нм, более предпочтительно 10-30 нм. Форма частиц может быть разнообразной. Например, частицы могут иметь сферическую форму, игловидную форму, форму пластинки. Соотношение размеров (соотношение между длиной и толщиной частиц) может составлять 1-500.

В предпочтительных вариантах осуществления неорганический носитель вводят в полимерный гель матрицы в виде компонентов, из которых затем in situ синтезируют неорганический носитель внутри полимерной матрицы. Это может быть выполнено, например, путем добавления двух различных солей, которые при комбинировании реагируют с выпадением в осадок необходимых неорганических частиц.

Примеры предпочтительных неорганических носителей включают частицы Ag, Au, Fe2O3, MgCl2, AlCl3, ZnCl2, SiO2, TiO2, ZnO, MgO, смектит или слоистые двойные гидроксиды. Последние особенно предпочтительны и особенно позволяют предпочтительный in situ синтез. Дополнительное преимущество состоит в том, что неорганический носитель при добавлении к активному компоненту может обладать выгодными свойствами, такими как антимикробные свойства, УФ-блокирующие свойства, магнитные свойства, улучшенные абсорбирующие свойства или свойства, связанные с пищевыми и/или фармакологическими добавками.

Неорганический носитель может быть заряжен или отрицательно, или положительно. Такие заряды могут способствовать связыванию активного компонента. Тем не менее, неорганический носитель также может быть нейтральным, а активный компонент может связываться со специфическими участками, такими как абсорбирующие или металл-лигандные участки. Связывание может дополнительно включать водородные связи.

Активный ингредиент может, например, быть введен в оболочку путем экстракции или ионного обмена. Также возможно предварительно наполнить неорганический носитель активным ингредиентом, а затем ввести комплекс в оболочку.

Активный компонент может быть любого размера или веса, однако с учетом введения в оболочку его предпочтительный вес должен быть менее 50 кДа, более предпочтительно менее 30 кДа и наиболее предпочтительно менее чем 10 кДа.

Активный компонент, находящийся в оболочке, не будет высвобождаться, пока внешний стимул не изменит свойства оболочки. Преимущество такого способа в том, что активный компонент не проливается в окружающей среде или - в случае фармацевтических и/или функциональных пищевых носителей - в той части организма, где он нежелателен или даже токсичен. Стимул может быть любым, коль скоро он способен разрушать оболочку или уменьшать связывание активного ингредиента с оболочкой так, что активный компонент высвобождается. Таким образом, активный ингредиент может высвобождаться, например, с помощью изменения pH, изменения концентрации соли в окружающей среде и/или гидролиза полимера. Кроме того, изменение концентрации воды, изменение температуры и присутствие ферментов и/или бактерий, которые вызывают деградацию полимера, являются подходящими внешними стимулами для высвобождения активного ингредиента.

В одном варианте осуществления активный ингредиент также высвобождается из неорганического носителя под воздействием внешнего стимула. Изменение pH, изменение концентрации соли и изменение температуры являются особенно подходящими внешними стимулами для высвобождения активного ингредиента из неорганического носителя.

Неорганическая частица также может растворяться при деградации полимера, таким образом высвобождая активный ингредиент. Это может быть, например, в том случае, когда неорганические частицы, растворимые в кислоте (MgCl2, AlCl3 или ZnCl2), высвобождаются в кислой среде.

В то же время не требуется, чтобы активный ингредиент высвобождался из неорганического носителя. Комплекс активного ингредиента с неорганическим носителем может быть активен сам по себе, так что высвобождение необходимо лишь комплексу активного ингредиента с неорганическим носителем. Например, при деградации полимера кремнийсодержащий активный ингредиент может высвобождаться в кислой среде, в которой активное вещество может проявлять свою активность, пока не растворилось полностью.

В предпочтительном варианте осуществления изобретение охватывает оболочки, в которых внешний стимул является ферментом, способным разрушать полимер. Известно большое количество ферментов, которые могут преобразовывать вышеупомянутые полимеры, после чего высвобождается внедренный активный компонент, таких как амилаза, гемицеллюлаза, ксиланаза, глюканаза, пуллуланаза, арабинодаза, целлюлаза, пектиназа, маннаназа, или пептидаза, или протеаза.

Активный ингредиент может, например, быть антимикробным веществом, предпочтительно бактериоцинами, такими как низин и педиоцин; металлами или производными металлов, такими как оксиды металлов, соли металлов, комплексные соединения металлов или сплавы; антибиотиками, такими как пенициллин, эритромицин, ампициллин, изониазид, тетрациклин, сульфамиды и хлорамфеникол; растительными токсинами, такими как дефензины, лектины и противогрибковые белки; этанолом; H2O2-образующими ферментами, такими как оксидазы; органическими кислотами, такими как пропионовая кислота и производные пропионаты, сорбиновая кислота и производные сорбаты, бензойная кислота и производные бензоаты, молочная кислота; диацетатом натрия; нитритом натрия; лизоцимами и противомикробными веществами из специй.

В тех вариантах осуществления, где инкапсулированный антимикробный активный ингредиент вводят в организм человека, предпочтительно пероральным путем, предпочтительно использование антимикробных веществ, которые квалифицируются как «пищевые продукты» с точки зрения приема пищи и лекарств. Такие антимикробные вещества можно получать, например, из трав и/или специй. Также применимы антимикробные вещества (например, дефензины), выделяемые растениями для защиты от бактериальных или грибковых инфекций. И, наконец, надо упомянуть категорию антимикробных веществ, выделяемых грибами, уже введенными в пищу (например, при приготовлении сыра).

В качестве альтернативы активные компоненты могут быть выбраны из различных групп компонентов, таких как фармацевтические и/или функциональные пищевые активные вещества, отдушки, ароматизирующие вещества, подсушивающие вещества и т.д. Фармацевтические и/или функциональные пищевые активные вещества предпочтительно выбраны из веществ, которые необходимо вводить в тесной близости от той клетки или органа, где они будут оказывать свой фармацевтический и/или функциональный эффект и где при систематическом приеме могут привести к нежелательным или даже токсическим побочным эффектам. Одной группой таких соединений являются антимикробные соединения, такие как обсуждавшиеся выше антимикробные препараты, применение которых должно быть локальным, например во рту (антикариесные препараты). Другой группой активных ингредиентов являются цитостатические соединения, используемые в противораковой терапии. Внешним стимулом, который может запустить высвобождение соединений в этом случае, может быть, например, уровень pH, поскольку известно, что pH в опухолях ниже, чем в остальном организме (около 6,8-7,0 в опухолях и 7,2-7,3 в крови). В компетенцию специалиста в области техники входит изготовление оболочек, стабильных при нормальном pH организма, но начинающих высвобождать активные компоненты (в данном случае цитостатические соединения), если pH понижается.

Преимущество изобретения, связанное с доставкой фармацевтических и/или питательных активных компонентов в оболочке, состоит в том, что активное соединение защищено оболочкой и не вступает в метаболизм и/или не деградирует в организме.

В частности, преимущество настоящего изобретения состоит в том, что доставка питательных активных ингредиентов с помощью оболочки обеспечивает прохождение через желудок в интактной форме кислото-неустойчивых компонентов, которые высвобождаются, например, в большом кишечнике в результате воздействия ферментов, выделяемых кишечной флорой.

В соответствии с настоящим изобретением также можно предусмотреть два и более активных компонента. Этого можно добиться смешиванием оболочек, в которые помещены различные компоненты, или путем приготовления наполняющего раствора с двумя или более активными компонентами, растворенными для наполнения оболочек.

В дополнительном аспекте изобретение касается способа для изготовления гибридной индуцируемой высвобождающей оболочки настоящего изобретения. Такой способ изготовления включает

- получение смеси полимера и поперечно-сшивающего агента;

- поперечное сшивание полимера, приводящее к образованию геля;

- добавление неорганического носителя;

- добавление по меньшей мере одного активного ингредиента.

Перед добавлением поперечно-сшивающего агента полимер можно растворить в смеси воды и основания. После добавления поперечного сшивателя формируется гель, обычно в течение 1-24 часов. После этого в раствор геля можно добавить неорганический носитель или его предшественник. Предшественники могут, например, включать предшественников слоистых двойных гидроксидов, таких как Mg(NO3)2·6H2O и Al(NO3)3·9H2O. Предпочтительно удерживать pH в диапазоне 7-10, более предпочтительно в диапазоне 7-8. Позже гель можно удалить сцеживанием, фильтрованием и сушкой.

Количество неорганического носителя в оболочке может быть по меньшей мере 0,5 мас.% от сухого твердого веса, предпочтительно по меньшей мере 2 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 4 мас.%. Верхний предел неорганического носителя в оболочке может составлять 99 мас.% от сухого твердого веса, предпочтительно 80 мас.%, более предпочтительно 40 мас.%.

Гель, смешанный с неорганическим носителем, затем можно наполнить активным ингредиентом с помощью смешивания активного ингредиента с раствором геля при соответствующих условиях в зависимости от используемого неорганического носителя и свойств применяемого активного ингредиента.

Также можно сначала приготовить гель и получить его раствор, затем добавить активный ингредиент, после чего добавить неорганический носитель. В зависимости от применения можно использовать наиболее подходящую последовательность.

В предпочтительном варианте осуществления для получения гибридной индуцируемой высвобождающей оболочки изобретения сначала смешивают полимер и поперечно-сшивающий агент и поперечно сшивают полимер для образования геля, затем в раствор геля добавляют неорганический носитель и затем добавляют активный ингредиент.

Количество активного ингредиента, используемого в гибридной индуцируемой высвобождающей оболочке изобретения, существенно зависит от свойств активного ингредиента, особенно молекулярной массы активного ингредиента. Молекулярная масса активного ингредиента может широко варьировать и может быть, например, по меньшей мере 10 Да, так же как по меньшей мере 50 Да, по меньшей мере 100 Да или по меньшей мере 200 Да. Верхний предел молекулярной массы может быть 300 кДа, 280 кДа или 240 кДа. Дополнительно, на количество активного ингредиента может значительно влиять способ применения, для которого использована гибридная индуцируемая высвобождающая оболочка. Для определенных способов применения предпочтительно очень маленькое количество активного ингредиента, в то время как для других способов применения могут быть выгодны большие количества. Обычно количество активного ингредиента в оболочке может быть по меньшей мере 1 мкг на 1 г общего сухого твердого веса, так же как и по меньшей мере 5 мкг на 1 г общего сухого твердого веса или по меньшей мере 10 мкг на 1 г общего сухого твердого веса. Количество активного ингредиента в оболочке может достигать 10 мг на г общего сухого твердого веса, также как и 8 мг на 1 г общего сухого твердого веса, предпочтительно 2 мг на 1 г общего сухого твердого веса.

Преимущество настоящего изобретения состоит в том, что активное вещество будет высвобождаться только там, где присутствуют и находятся в активном состоянии смеси бактериальных или специфических ферментов. Это означает, что в отсутствие, например, бактериальных или активных эукариотических клеток миграция антимикробных веществ наружу происходить не будет, а кроме того, если наличие микроорганизмов находится под контролем, количество высвобождающегося антимикробного вещества будет сведено к минимуму.

Дополнительным примером является высвобождение лекарственных препаратов в кишечнике, где оболочка может разрушаться кишечными ферментами или присутствующей флорой, что приводит к высвобождению активного вещества. Для этого использования можно использовать любой терапевтически активный ингредиент, и изобретение не ограничено антимикробными агентами. Предпочтительно использование тех терапевтически активных ингредиентов, которые подвергаются риску разрушения во рту, пищеводе или желудке. Таким образом, оболочку изобретения также можно использовать для прохождения через желудок кислото- или протеазонеустойчивых лекарственных или функциональных веществ в активной форме.

Помимо этого оболочку, содержащую антимикробный активный ингредиент по изобретению также можно без труда использовать в противоугревом геле. И здесь преимущество по сравнению с известными противоугревыми средствами состоит в том, что антимикробный активный ингредиент высвобождается только в тот момент и в том месте, где присутствуют бактерии. Это предотвращает нежелательный контакт кожи с антимикробным средством.

Помимо использования в антимикробных агентах оболочки, содержащие антимикробный активный ингредиент по изобретению, также можно использовать в других косметических средствах. Причина состоит в том, что косметика, наносимая на кожу (например, крема, лосьоны, пудры и тому подобное), как известно, является пищевым ресурсом для бактерий. Таким образом, с помощью изобретения можно предотвратить инфекции, вызываемые теми бактериями, которые используют эту наносимую косметику как пищевые ресурсы. Таким образом, с помощью изобретения можно обойтись без антимикробных средств, используемых в современной косметике (например, спирта или производных спирта). Это особенно выгодное преимущество, поскольку эти средства часто вызывают раздражение кожи. При использовании оболочки с антимикробным активным ингредиентом по изобретению это раздражение отсутствует.

Другим применением является использование оболочки, содержащей антимикробный активный ингредиент по изобретению, в перевязочном материале, таком как перевязочный материал для ран, но также и гигиенический перевязочный материал. При лечении ран необходим контроль за микроорганизмами, и перевязочный материал по изобретению способствует высвобождению антимикробного активного ингредиента только в местах, где это необходимо, предотвращая излишний контакт тканей раны с антимикробными средствами.

Возможны другие применения антимикробных препаратов, упакованных в оболочку по изобретению, способную разрушаться под воздействием микроорганизмов. Такое антимикробное вещество, особенно фунгицидное вещество, без труда может быть использовано в фунгицидных или противообрастающих красках. Преимущество по сравнению с обычными фунгицидными или противообрастающими красками состоит в том, что краски по изобретению остаются активными гораздо дольше, поскольку антимикробное (фунгицидное, противообрастающее) вещество высвобождается только при необходимости.

Помимо этого покрытие, содержащее оболочку с антимикробным веществом по изобретению, без труда можно использовать в уязвимых системах. В данном контексте уязвимыми системами являются системы (материалы, влажные среды), восприимчивые к инфекции микроорганизмов, такие как (срезанные стебли) срезанные цветы, корни растений, питательная среда минеральной ваты или другие материалы и т.д. Покрытие материалами этого типа с использованием покрытия по изобретению не нарушает функций (например, поглощения воды или питательных веществ) материалов, однако создает надежную защиту от микроорганизмов.

Дополнительно, покрытие по изобретению также без труда можно использовать на поверхностях, которые часто вступают в контакт с пищей и могут, следовательно, быть источником загрязнения. Такими примерами являются разделочные доски для разрезания мяса, овощей и тому подобного, рабочие покрытия или другие поверхности, на которых готовят или складывают пищу, ремни конвейера в промышленном производстве и обработке пищи и места хранения (стеллажи, ящики и тому подобное), где пища хранится без защиты. Для того чтобы гарантировать надежные антимикробные свойства, после определенного периода времени покрытие нужно наносить снова. Чтобы установить этот момент, покрытие можно просто протестировать нанесением микроорганизмов с этой целью и определением, содержит ли еще покрытие достаточное количество оболочек с антимикробным средством для остановки роста микроорганизмов.

Покрытие по изобретению также можно использовать с целью покрыть семена для их защиты от воздействия микроорганизмов или покрыть фильтры воздушной вентиляции. Семена часто снабжены покрытием для обеспечения питательными веществами прорастающих семян в первые дни после прорастания. Это, в то же время, еще и период, когда проростки очень восприимчивы к инфекциям, вызванным микроорганизмами. Покрытие, которое содержит оболочки по изобретению, которые деградируют под воздействием упомянутых микроорганизмов, высвобождая при деградации антимикробный активный компонент, защищало бы проростки от подобных инфекций. Также можно наносить на семена покрытие, которое деградирует под воздействием амилазы, которая является ферментом, продуцируемым самими ростками. В этом случае антимикробное вещество (или любой другой активный компонент, такой как ингибитор) будет высвобождаться в тот момент, когда семена прорастают, и будет, таким образом, защищать свежие ростки.

Известно, что покрытия на фильтрах воздушной вентиляции собирают огромное количество микроорганизмов. Иногда условия окружающей среды внутри или на таких фильтрах благоприятны для роста колоний подобных микроорганизмов, которые, в свою очередь, будут засорять фильтр и выводить фильтр из строя. Очевидно, что покрытие с оболочками по изобретению, в котором такие оболочки содержат антимикробный активный ингредиент, будет предотвращать или ингибировать образование колоний микроорганизмов и таким образом увеличивать срок службы такого фильтра воздушной вентиляции.

Оболочки по изобретению также можно использовать для добавления в пищевые продукты. Предпочтительно, чтобы оболочки разрушались под воздействием амилазы, изобилующей во рту в результате наличия слюны. Такие оболочки могли бы содержать активные компоненты, которые будут полезны для зубоврачебных применений, такие как фторсодержащие композиции и/или антикариесные соединения. Примерами таких соединений являются фторид натрия или фторсодержащие комплексообразующие средства.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения такие оболочки содержат ароматизирующие соединения, такие как присутствуют обычно в пище или в соединениях для ухода за зубами. При использовании в продуктах питания применение оболочек изобретения будет создавать новое вкусовое ощущение, в котором ароматизирующее соединение высвобождается только тогда, когда оболочки вступают в контакт с амилазой слюны.

В другом предпочтительном варианте осуществления такие оболочки будут содержать активные компоненты, такие как железо или лекарства горького вкуса или функциональные пищевые продукты. При использовании в пищевых продуктах применение оболочек изобретения позволяет избежать нежелательного запаха. Использование оболочек таким способом не приводит к высвобождению активного компонента во рту, однако высвобождение может быть запущено под воздействием низкого pH в желудке или с помощью иных, нежели амилаза, ферментов в желудке или тонком или толстом кишечнике.

ПРИМЕРЫ

Синтез Mg-Al-CO 3 слоистого двойного гидроксида (СДГ) при pH 7,86

Применяется способ синтеза, описанный в Cantrell et al. In Appl. Catal., A 2005, 287(2), 183-190. Химические реактивы были использованы непосредственно после получения. Mg(NO3)2·6H2O, Al(NO3)3·9H2O, (NH4)2CO3 и NH4OH были получены из Fluka, Acros, and J.T. Baker. По умолчанию допускали, что при синтезе молярное отношение Mg к Al составляет 2:1.

Пример 1. Синтез MgAl СДГ (Mg2Al(OH)6(CO)3)0,5 при 65°C

Раствор 51,45 г Mg(NO3)2·6H2O и 37,56 г Al(NO3)3·9H2O в 201,71 г деминерализованной воды добавляли по капле в течение 1 часа к 200 мл деминерализованной воды при 65°C, перемешивая, одновременно с 38,7 г (NH4)2CO3 в 200,37 г деминерализованной воды. Значение pH удерживали на уровне 7,86 с помощью 35%-ного раствора NH4OH, используя автоматический титратор. После добавления раствор выдерживали при 65°C еще три часа, продолжая перемешивать. Затем раствор сцедили и разбавили до pH 7 и высушили при 118°C в течение 18 часов.

Пример 2. Синтез MgAl СДГ (Mg2Al(OH)6(CO)3)0.5 при 55°C

150 Мл раствора 128,28 г Mg(NO3)2·6H2O и 94 г Al(NO3)3·9H2O в 500 г деминерализованной воды добавляли по капле в течение 1 часа к 75 мл деминерализованной воды при 55°C, перемешивая, одновременно со 150 мл раствора 96,20 г (NH4)2CO3 в 500 г деминерализованной воды. Значение pH удерживали на уровне 7,86 с помощью 35%-ного раствора NH4OH, используя автоматический титратор. После добавления раствор выдерживали при 65°C еще три часа, продолжая перемешивать. Затем раствор сцедили и разбавили до pH 7 и высушили при 118°C в течение 18 часов.

Пример 3. Синтез геля

В 1 л H2O растворили 14 г NaOH и 200 г крахмала, в котором у 30% остатков глюкозы окислены первичные гидроксильные группы. Затем добавили 0,65 г NaBH4, после чего смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем при перемешивании добавили 50 мл сшивателя - диглицидилового эфира глицерина (полученного из Sigma/Aldrich). После получаса перемешивания слегка вязкий раствор поместили на ночь в 40°C. Это привело к образованию плотного (неломкого) светло-желтого геля, который содержал большие пузыри газа. Гель под давлением пропустили сквозь решето (1 мм2) и суспендировали четыре раза в 2 л H2O, и осадили с 5 л этанола. После этого гель промыли три раза в этаноле, три раза в ацетоне и затем высушили на воздухе. Образовалось 248,3 г сухого порошка со свободным вспучиванием в H2O 15,2 г/г.

Пример 4. Синтез геля

В 1 л H2O растворили 14 г NaOH и 200 г Paselli SA2 (крахмальный продукт, полученный из Avebe). Затем добавили 0,5 г NaBH4, после чего смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем при перемешивании добавили 50 мл сшивателя - диглицидилового эфира глицерина (полученного из Sigma/Aldrich). После получаса перемешивания очень вязкий раствор поместили на ночь в 40°C. Это привело к образованию плотного (ломкого) коричневого геля, который содержал большие пузыри газа. Гель под давлением пропустили сквозь решето (1 мм2), после чего желтая масса была суспендирована четыре раза в 2 л H2O, и осадили с 5 л этанола. После этого гель промыли три раза в этаноле, три раза в ацетоне и затем высушили на воздухе. Образовалось 233,9 г сухого порошка со свободным вспучиванием в H2O 7,74 г/г.

Пример 5. Синтез геля c MgAl СДГ

Суспензию 12 г сухого порошка из примера 3 внесли в 200 мл H2O и выдержали при 65°C. При перемешивании раствор 51,42 г Mg(NO3)2·6H2O и 37,55 г Al(NO3)3·9H2O в 200,02 г H2O и раствор 38,21 г (NH4)2CO3 в 200,16 г H2O добавляли по капле с приблизительно одинаковой скоростью в течение 0,75 часа. Значение pH стремились удерживать на уровне 7,6-8 с помощью 35%-ного аммония. Был получен вязкий гель. Гель суспендировали в H2O до объема 3,4 л. Объем геля в воде лишь медленно уменьшался (3,1 л после получаса, 2,5 л после одного часа и 2,3 л после полутора часов). Затем 1 л H2O удалили сцеживанием. Затем объем увеличили до 7 л с помощью H2O. После 15 минут 2 л H2O удалили сцеживанием. После повторного добавления H2O с последующим перемешиванием и осаждением после 15 минут сцедили 3 л H2O. Затем объем восстановили до 7 л с помощью H2O и после 30 минут сцедили 3,5 л. Снова объем был восстановлен до 7 л с помощью H2O, и после 45 минут сцедили 4 л. Затем объем восстановили до 5 л с помощью H2O и довели ацетоном до общего объема 7 л. После 15 минут 2 л было удалено сцеживанием, после чего объем был восстановлен до 7 л с помощью ацетона. После 20 минут в ацетонной/ледяной бане при -20°C было сцежено 2 л, после чего объем восстановили до 7 л ацетоном. После двойного сцеживания 1 л и восстановления до 7 л ацетоном суспензию оставили на ночь. После этого 5 л было сцежено, а затем объем был восстановлен до 7 л с помощью ацетона. После 30 минут 3,4 л было удалено. После этого осадок был изолирован на стеклянном фильтре (размер пор 3), промыт 5 раз ацетоном и высушен в теплом воздухе. Образовалось 31,96 г гибридных индуцируемых оболочек порошка, который далее высушили в печи при 110°C под азотом. Образовалось 28,75 г сухого порошка со свободным вспучиванием в H2O 5,50 г/г.

Пример 6. Синтез геля c MgAl СДГ

Как и в примере 5, однако использовали 16 г сухого порошка из примера 4. После 3 часов перемешивания при 65°C реакционная смесь была лишь слегка вязкая. После охлаждения при комнатной температуре реакционная смесь была восстановлена до 5 л с помощью H2O. После 1 часа 4,2 л H2O удалили сцеживанием. Объем восстановили до 5 л с помощью H2O, после чего 4,2 л было сцежено. После восстановления до 5 л суспензию оставили на ночь при комнатной температуре. После этого 4,2 л было сцежено, а объем восстановлен до 5 л с помощью H2O. После этого 4,2 л было сцежено, а объем восстановлен до 5 л с помощью ацетона. После сцеживания осадок промыли 4 раза ацетоном и высушили в теплом воздухе. Образовалось 37,55 г сухого порошка, который дополнительно высушили в печи при 110°C до массы 33,96 г.

Пример 7. Обмен MgAl с индигокармином

0,18 г MgAl СДГ из примера 1 добавили к 25 г H2O при перемешивании. Затем 6 мл 4 М HCl добавляли по капле при перемешивании. 4 мл 35%-ного NH4OH и 4 мл 1%-ного раствора индигокармина добавляли одновременно по капле в итоговый чистый раствор при перемешивании. Итоговый белый коллоидный раствор отфильтровали и промыли, после чего высушили при заморозке.

Пример 8. Обмен геля с MgAl СДГ с индигокармином

1 г порошка из примера 5 добавили к 200 г H2O при перемешивании. Затем 6 мл 4 М HCl добавляли по капле. Одновременно 2 мл 35%-ного NH4OH и 2 мл 1%-ного раствора индигокармина добавляли по капле в итоговый чистый раствор при перемешивании. Итоговый белый коллоидный раствор отфильтровали и промыли, после чего высушили при заморозке.

Пример 9. Обмен геля с MgAl СДГ с индигокармином

0,53 г порошка из примера 6 добавили к 100 г H2O при перемешивании. Затем 6 мл 4 М HCl добавляли по капле. Одновременно 2 мл 35%-ного NH4OH и 1 мл 1%-ного раствора индигокармина добавляли по капле в итоговый чистый раствор при перемешивании. Итоговый белый коллоидный раствор сцедили и отфильтровали, после чего высушили при заморозке.

Пример 10. Обмен MgAl СДГ с индигокармином

0,53 г MgAl СДГ из примера 1 добавили к 20 г H2O при перемешивании. Затем при перемешивании добавляли 6 мл 4 М HCl и 2 мл 1%-ного раствора индигокармина. Смесь внесли в вакуум и выдержали в азотной атмосфере. В итоговый чистый раствор по капле при перемешивании добавили 2 мл 35%-ного NH4OH. Итоговый белый коллоидный раствор отфильтровали после одного часа перемешивания, промыли и высушили при 60°C.

Примеры оценивали с помощью термогравиметрического анализа. Результаты показаны в таблице 1. Кривые термогравиметрического анализа в примерах 5 и 6 отчетливо показывают экзотермический пик около 300°C (291,29°C и 327,80°C) и при 524°C, что отсутствует в случае чистого СДГ в примерах 1 и 2. Эти пики соответствуют крахмалу. Соотношение крахмал/СДГ равняется 1:1 (об./об.) для Примера 5 и 1:1,7 (об./об.) для примера 6.

Таблица 1
% уменьшения при 200°C % уменьшения при 1000°C % остатка
Пример 1 10,64 33,45 55,91
Пример 2 16,83 26,43 56,74
Пример 5 6,15 62,78 (29,33% исх.) 31,07
Пример 6 6,15 55,89 (22,44% исх.) 37,96

Сравнительный пример. Размер частиц и их абсорбция на матрице

К суспензии 12 г сухого порошка из примера 3 и 5 г неорганических частиц из примера 1 или 2 добавляли H2O до максимального потребления воды. Результаты трансмиссионной электронной микроскопии показали, что частицы были слишком велики для проникновения внутрь матрицы.

С помощью метода трансмиссионной электронной микроскопии (ТЭМ) оценили размер частиц материалов из примера 5 и 6. Исходя из полученных рисунков, был сделан вывод, что размер неорганических частиц в гелевой матрице был меньше 30 нм. Размер неорганических частиц, полученных из примеров 1 и 2, был существенно выше 200 нм. Также можно сделать вывод о том, что неорганические частицы из примеров 5 и 6 при распределении в гелевой матрице более единообразны, чем частицы из примеров 1 и 2.

1. Гибридная индуцируемая высвобождающая оболочка для высвобождения активного ингредиента, содержащая гель, который содержит сшитый биополимер, выбранный из группы, состоящей из углеводных полимеров, белковых полимеров и их смесей, неорганического носителя и по меньшей мере одного активного ингредиента, связанного с упомянутым неорганическим носителем, в котором высвобождение активного ингредиента запускается при контакте оболочки с внешним стимулом, получаемая сначала изготовлением геля, содержащего сшитый углеводный или белковый полимер, а затем введением в гель неорганического носителя, указанная оболочка дополнительно содержит, по меньшей мере, один активный ингредиент, связанный с указанным неорганическим носителем, причем неорганический носитель вводят в гель в форме компонентов, из которых неорганический носитель образуется в геле in situ.

2. Гибридная индуцируемая высвобождающая оболочка по п.1, в которой неорганический носитель является неорганической частицей, выбранной из группы, состоящей из смектитов, слоистых двойных гидроксидов, Ag, Au, Fe2O3, MgCl2, AlCl3, ZnCl2, SiO2, TiO2, ZnO и MgO.

3. Гибридная индуцируемая высвобождающая оболочка по п.1, в которой неорганический носитель является слоистым двойным гидроксидом.

4. Гибридная индуцируемая высвобождающая оболочка по п.2, в которой средний размер неорганических частиц по результатам трансмиссионной электронной микроскопии составляет 2-200 нм, предпочтительно 5-50 нм, более предпочтительно 10-30 нм.

5. Гибридная индуцируемая высвобождающая оболочка по п.4, в которой соотношение размеров неорганических частиц находится в диапазоне 1-500.

6. Гибридная индуцируемая высвобождающая оболочка по п.1, в которой полимер является биополимером, выбранным из группы, состоящей из крахмала, целлюлозы, пектина, желатина, смолы и их производных и/или смесей.

7. Гибридная индуцируемая высвобождающая оболочка по п.1, в которой неорганический носитель обладает антимикробными свойствами.

8. Гибридная индуцируемая высвобождающая оболочка по п.1, в которой, по меньшей мере, один активный ингредиент является нейтральным и/или гидрофобным.

9. Гибридная индуцируемая высвобождающая оболочка по п.1, в которой внешний стимул является ферментом, способным разрушать полимер.

10. Гибридная индуцируемая высвобождающая оболочка по п.1, в которой высвобождение, по меньшей мере, одного активного ингредиента вызвано электростатическим взаимодействием, к которому привело, например, изменение рН.

11. Гибридная индуцируемая высвобождающая оболочка по п.1, в которой связывание упомянутого, по меньшей мере, одного активного ингредиента с неорганическим носителем включает одно или более, выбранное из группы, состоящей из электростатического взаимодействия, водородных связей, металл-лигандного взаимодействия и адсорбции.

12. Гибридная индуцируемая высвобождающая оболочка по п.1, в которой, по меньшей мере, один активный ингредиент выбран из группы, состоящей из противоугревого средства, дезодоранта, фунгицида, противообрастающего компонента, антимикробного компонента, цитостатического средства, ароматизирующего вещества, лекарства, питательных веществ для садоводства, огнезащитных продуктов и пищевых добавок, таких как пептиды.

13. Способ для изготовления гибридной индуцируемой высвобождающей оболочки по любому из предшествующих пунктов, содержащий
приготовление смеси полимера и поперечно-сшивающего средства;
поперечное сшивание полимера, приводящее к образованию геля;
добавление неорганического носителя;
добавление, по меньшей мере, одного активного ингредиента, в котором неорганический носитель добавляется после образования геля, причем неорганический носитель вводят в гель в форме компонентов, из которых неорганический носитель образуется в геле in situ.

14. Способ по п.13, в котором гель наполняют, по меньшей мере, одним активным ингредиентом путем экстракции.

15. Применение гибридной индуцируемой высвобождающей оболочки по пп.1-12 с целью маскировки соединений с запахом или вкусом, таких как горькие лекарственные препараты или функциональные пищевые продукты.

16. Применение гибридной индуцируемой высвобождающей оболочки по пп.1-12 для обеспечения изменения вкуса пищевых продуктов во рту.

17. Применение гибридной индуцируемой высвобождающей оболочки по пп.1-12 в пищевых композициях для высвобождения зубоврачебных защитных соединений во рту, таких как фторсодержащие композиции и/или антикариесные композиции.

18. Пищевые продукты, содержащие гибридную индуцируемую высвобождающую оболочку по пп.1-12.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к волокнистым материалам, и, в особенности, к волокнистым пищевым материалам, способам их получения и применения указанных волокнистых материалов.

Изобретение относится к волокнистым материалам, и, в особенности, к волокнистым пищевым материалам, способам их получения и применения указанных волокнистых материалов.

Изобретение относится к оборудованию консервной промышленности. .
Изобретение относится к мясной промышленности, а именно к производству мясных полуфабрикатов. .
Изобретение относится к мясной промышленности, а именно к производству мясных полуфабрикатов. .

Изобретение относится к пищевой промышленности. .

Изобретение относится к пищевой промышленности. .

Изобретение относится к рыбной промышленности и может быть использовано в пищевой промышленности, кормовой промышленности, сельском хозяйстве и других областях. .
Изобретение относится к биотехнологии и молочной промышленности. .
Изобретение относится к технологии производства мясных консервов
Изобретение относится к способу производства пищевого продукта из огурцов
Изобретение относится к пищевой, в частности молочной промышленности
Изобретение относится к применению пищевой композиции в питании младенцев и детей
Изобретение относится к применению пищевой композиции в питании младенцев и детей
Изобретение относится к технологии производства консервированных вторых обеденных блюд
Изобретение относится к технологии производства консервированных вторых обеденных блюд
Изобретение относится к технологии производства консервированных вторых обеденных блюд
Наверх