Алкилтиопиримидины в качестве антагонистов crth2

Алкилтиопиримидины в качестве антагонистов crth2 (RU 2491280):


Авторы патента:

РААУМ Эрик Д. (US)
ЛАЙ Тай Вэй (US)
ТРАН Мари Шанталь С.-И. (US)


Вледельцы патента:

АКТИМИС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)


Похожие патенты:

Производные с азотсодержащим шестичленным ароматическим кольцом и содержащие их фармацевтические продукты

Изобретение относится к новым производным пиримидина общей формулы (I-а) и его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают способностью стимулировать аксональный рост в сочетании со способностью стимулировать ангиогенез и могут быть использованы при лечении поражения спинного мозга, поражения центральной нервной системы в результате травмы головы, ишемического инсульта, ишемического заболевания сердца, периферического окклюзионного поражения артерий, мультиинфарктной деменции, цереброваскулярной деменции или старческого слабоумия

Бициклические амиды как ингибиторы киназы

Изобретение относится к конкретным производным бициклических амидов, раскрытых в формуле изобретения, а также к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы, на их основе, предназначенных для применения для лечения зависимых от протеинкиназы заболеваний, предпочтительно пролиферативных заболеваний, таких как опухолевые заболевания

Сульфоксиминзамещенные пиримидины в качестве ингибиторов cdk и/или vegf, их получение и применение в качестве лекарственных средств

Изобретение относится к новым производным пиримидина общей формулы I, а также их диастереоизомерам, энантиомерам и/или фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующим действием в отношении циклинзависимых киназ и/или тирозинкиназ рецептора VEGF

Новое производное пиридина и производное пиримидина (3)

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) где R1 представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, где группа ограничена группой, содержащей азот в качестве атома, составляющего кольцо, и азот, имеющий дополнительную связь, или группой, представленной формулой -NR11aR11b, где R11a и R11b могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и каждый представляет собой водород, C1-6 алкил, C3-10 циклоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, и R11a и R11b могут быть замещены заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, и R1 может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В; R2 и R3 представляют собой водород; R4, R 5, R6 и R7 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и каждый представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил; R8 представляет собой водород или C1-6 алкил; R9 представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, где группа ограничена группой, содержащей азот в качестве атома, составляющего кольцо, и азот, имеющий дополнительную связь, или группой, представленной формулой -NR11aR11b , где R11a и R11b имеют те же значения, как описано выше; n представляет собой целое число 1 или 2; и Х представляет собой группу, представленную формулой -C(R 10)=, или азот, где R10 представляет собой водород; где группа заместителей А состоит из галогена, гидроксила и оксо группы; где группа заместителей В состоит из C1-6 алкила, C3-10 циклоалкила, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, 3-10-членной неароматической гетероциклической группы, C1-6 алкокси, 5-10-членной гетероарилокси, 4-10-членной неароматической гетероциклической оксигруппы и группы, представленной формулой -Т1-Т2-Т3 , и каждая группа в группе заместителей В может быть замещена заместителем, выбранным из группы заместителей С, где Т1 представляет собой непосредственную связь или C1-6 алкилен, Т2 представляет собой группу, представленную формулой -NRT1-, Т3 представляет собой водород или C1-6 алкил и RT1 представляет собой водород или C1-6 алкил; и где группа заместителей С состоит из гидроксила, C1-6 алкила, 3-10-членной неароматической гетероциклической группы и ди-С1-6 алкиламиногруппы, к фармацевтической композиции, обладающей противоопухлевой активностью, к ингибиторам: рецептора фактора роста гепатоцитов, ангиогенеза и ракового метастазирования, а также к противоопухлевому средству

Новые пиридиновое производное и пиримидиновое производное (1)

Изобретение относится к новому пиридиновому производному и новому пиримидиновому производному, их фармацевтически приемлемой соли или гидрату общей формулы (I): Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью по отношению к рецептору фактора роста гепатоцитов; к ингибитору рецептора фактора роста гепатоцитов, ингибитору ангиогенеза, противоопухолевому средству, ингибитору ракового метастазирования, содержащим фармакологически эффективную дозу заявленных соединений, его фармацевтически приемлемой соли или гидрата

Пиримидиновые соединения, способ их получения (варианты), промежуточные продукты (варианты) и способы их получения (варианты), способ получения триазолопиримидиновых соединений

Изобретение относится к улучшенному способу получения фармакологически активного соединения формулы (А): включающему: а) взаимодействие соединения формулы (I) с нитритом щелочного металла в присутствии подходящей кислоты с получением соединения формулы (VII): b) сочетание соединения формулы (VII) с соединением формулы (VI): с получением соединения формулы (V): ис) снятие защиты с соединения формулы (V) с получением соединения формулы А

Производные урацила, гербицидная композиция, способ борьбы с сорняками и промежуточные продукты (варианты)

Изобретение относится к новым производным урацила формулы [I], обладающим гербицидной активностью, гербицидной композиции на их основе и способу борьбы с сорняками

Способы получения 4,6-дизамещенных 2-изоцианатопиримидинов и их применение в качестве промежуточных продуктов для синтезов биологически активных веществ

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения соединений формулы (I), где каждый из остатков Х и Y независимо друг от друга означает водород, галоген, (С1-С4)-алкил, (С1-С4)-алкоксигруппу или (С1-С4)-алкилтиогруппу, причем каждый из трех последних остатков является незамещенным или замещен одним или несколькими остатками из группы, включающей галоген, (С1-С4)-алкоксигруппу или (С1-С4)-алкилтиогруппу, или означает ди[(С1-С4)алкил]-амино, (С3-С6)-циклоалкил, (С3-С5)-алкенил, (С3-С5)-алкинил, (С3-С5)-алкенилоксигруппу или (С3-С5)-алкинилоксигруппу, в котором соединение формулы (II) или его соли, где Х и Y имеют указанные в формуле (I) значения, подвергают взаимодействию с 1-6 молями фосгена на 1 моль соединения формулы (II) в присутствии 2-3,5 мольных эквивалентов органического аминооснования на моль соединения формулы (II) и в присутствии апротонного органического растворителя при температуре реакции в области от -30 до +60oС

Производные фенилсульфонилмочевины (варианты)

Изобретение относится к новым производным фенилсульфонилмочевины общей формулы (I), которые обладают гербицидными и регулирующими рост растений свойствами и могут найти применение в сельском хозяйстве

2-s-бензилзамещенные пиримидины в качестве антагонистов crth2

Изобретение относится к новым производным 2-8-бензилпиримидинов, которые обладают антагонистической активностью в отношении CRTH2 рецептора

2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция и их применение

Изобретение относится к новым 2-нитрогетерилтиоцианатам общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым аддитивным солям с кислотами или основаниями, возможно в кристаллическом виде, обладающих активностью в отношении штаммов грибов, возбудителей грибковых инфекций, их применению для лечения грибковых инфекций, а также фармацевтической композиции на их основе

Производные пиримидина и их применение в качестве антагонистов рецептора p2y12

Изобретение относится к производным 4-аминокарбонилпиримидина формулы (I) и их применению в качестве антагонистов P2Y12 рецептора для лечения и/или профилактики заболеваний или болезненных состояний периферических сосудов, а также сосудов, снабжающих внутренние органы, сосудов печени и почек, при лечении и/или профилактике сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний и состояний, связанных с агрегацией тромбоцитов, включая тромбоз у человека и млекопитающих

Новые ретиноиды для лечения эмфиземы

Изобретение относится к новым ретиноидным соединениям структурной формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, и к фармацевтическим композициям, обладающим агонистической активностью в отношении ретиноидных рецепторов и включающим указанные соединения где n обозначает 1; d обозначает 0 или 1; В обозначает -CR7 =CR8-, -CH2O-; R7 и R8 каждый независимо обозначает водородный атом; Х обозначает фенил, необязательно замещенный галогеном, или 5-ти членный гетероарил, содержащий S в качестве гетероатома; R 1 обозначает -C(=O)-R9; R9 обозначает алкил, гидроксил, амино-, гетероалкилоксигруппу, содержащую О, или 6-ти членный гетероциклил, содержащий N в качестве гетероатома; а R2 обозначает: (a) -(CR10R11 )m-Yp-R12; m обозначает целое число от 1 до 10; р обозначает 0 или 1; R10 и R 11 обозначают водородный атом; Y обозначает -О-, -S- или -NR13-; и R13 обозначает водородный атом; R12 обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил, фенил, 5-ти или 6-ти членный гетероарил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, 5-ти или 6-ти членный гетероарилалкил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, гетероалкил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, 5-ти или 6-ти членный гетероциклил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, или 5-ти или 6-ти членный гетероциклилалкил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома; при условии, что когда р обозначает 0, тогда R12 не обозначает водородный атом или алкил; (б) 5-ти или 6-ти членный гетероарил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома; (в) -Z-L; Z обозначает -CR14=CR15-, -С=С-, -С(=O) или -S-; R14, R15 обозначают водородный атом; а L обозначает 5-ти или 6-ти членный гетероарил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, (г) -CR14=CR15 -L1, где L1 обозначает S(O)2 R17 или SO2NR18R19 , где R17 обозначает алкил, а R18 и R 19 обозначают водородный атом; каждый R3 независимо обозначает водородный атом, гидроксил или оксогруппу; a t обозначает 1 или 2

Изобретение относится к новым алкилтиопиримидинам, имеющим формулу III, или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают антагонистической активностью в отношении CRTH2 (рецептор связанного с G-белком хемоаттрактанта, экспрессируемый на клетках Th2) и применимы для лечения или профилактики заболеваний, связанных с активностью CRTH2, в том числе для лечения аллергических заболеваний, связанных с эозинофилами и с базофиллами заболеваний. В соединении III

X представляет собой прямую связь; R2 означает водород, галоген, (С16)алкил, (С37)циклоалкил, -NR8aR8b или группу -SR3; каждый R3 независимо представляет собой (C16)алкил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; или (С37)циклоалкил; R4a и R4b представляют собой водород; R6 представляет собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил необязательно замещены в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) галогена; (b) циано; (с) нитро; (а) гидрокси; (е) гуанидино; (f) гетероарила; (g) фенила; (h) фенилокси; (i) бензила; (j) бензилокси; (k) -NR8aR8b; (1) -C(O)R9; (m) -C(O)NR8aR8b, (n) -OC(O)NR8aR8b; (о) -C(O)OR9; (p) -NR7C(O)OR9; (q) -NR7C(O)R9; (r) сульфамоила; (s) (С16)алкилсульфонила; (t) (С16)алкиламиносульфонила; (u) ди(С16)алкиламиносульфонила; (v) (С16)алкила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; (w) (C16)алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; и (х)(С16)алкилтио, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; R7 представляет собой водород. Другие значения радикалов указаны в формуле изобретения. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 6 схем, 1 табл.


 

Притязание на приоритет

По данной заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 60/995386, названной "Алкилтиопиримидины в качестве антагонистов CRTH2", поданной 25 сентября 2007 года. Указанная выше заявка включена в контекст в качестве ссылки во всей ее полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

В контексте представлены алкилтиозамещенные производные пиримидина, обладающие антагонистической активностью в отношении CRTH2 (рецептор связанного с G-белком хемоаттрактанта, экспрессируемый на клетках Th2) и применимые для лечения или профилактики заболеваний, связанных с активностью CRTH2, в том числе для лечения аллергических заболеваний, связанных с эозинофилами заболеваний и связанных с базофилами заболеваний.

Уровень техники

CRTH2 является рецептором связанного с G-белком хемоаттрактанта, экспрессируемым на клетках Th2, эозинофилах и базофилах (Nagata et al., J. Immunol., 162: 1278-1286, 1999; Hiral et al., J. Exp. Med., 193: 255-261, 2001).

Поляризацию Th2 наблюдали при аллергических заболеваниях, таких как астма, аллергический ринит, атопический дерматит и аллергический конъюнктивит (Romagnani, S., Immunology Today, 18: 263-266, 1997; Hammad et al., Blood, 98; 1135-1141, 2001). Клетки Th2 регулируют аллергические заболевания продуцированием цитокинов Th2, таких как IL-4, IL-5 и IL-13 (Oriss et al., J. Immunol., 162; 1999-2007, 1999; Viola et al., Blood, 91: 2223-2230, 1998; Webb et al., J. Immunol., 165: 108-113, 2000; Dumont, F.J., Exp. Opin. Ther. Pat., 12: 341-367, 2002). Эти цитокины Th2 непосредственно или опосредованно вызывают миграцию, активацию, праймирование и пролонгированное выживание эффекторных клеток, таких как эозинофилы и базофилы, при аллергических заболеваниях (Sanz et al., J. Immunol., 160: 5637-5645, 1998; Pope et al., J. Allergy Clin. Immunol., 108: 594-601, 2001; Teran, L.M., Clin. Exp. Allergy, 29: 287-290, 1999).

Простагландин D2 (PGD2), лиганд для CRTH2, продуцируется из тучных клеток и других важных эффекторных клеток при аллергических заболеваниях (Nagata et al., FEBS Lett., 459: 195-199, 1999; Hirai et al., J. Exp. Med., 193: 255-261, 2001). Активация CRTH2 посредством PGD2 индуцирует миграцию и активацию клеток Th2 и эозинофилов, это позволяет предположить, что CRTH2 может играть провоспалительную роль в аллергических заболеваниях (Hirai et al., J. Exp. Med., 193: 255-261, 2001; Gervais et al., J. Allergy Clin. Immunol., 108: 982-988, 2001). Следовательно, антагонисты, которые ингибируют связывание CRTH2 и PGD2, должны быть применимы для лечения или профилактики аллергических заболеваний, таких как астма, вызванная физической нагрузкой астма, аллергический ринит, атопический дерматит и аллергический конъюнктивит.

Кроме того, экспериментальные данные показали содействие эозинофилов появлению синусита (Hamilos et al., Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 15: 443-450, 1996; Fan et al., J. Allergy Clin. Immunol., 106: 551-558, 2000) и синдрома Черджа-Стросса (Coffin et al., J. Allergy Clin. Immunol., 101: 116-123, 1998). В тканях этих пациентов можно наблюдать, что тучные клетки солокализованы с эозинофилами (Khan et al., J. Allergy Clin. Immunol., 106: 1096: 1101, 2000). Это позволяет предположить, что продуцирование PGD2 из тучных клеток индуцирует рекрутмент эозинофилов. Следовательно, антагонисты CRTH2 также являются применимыми для лечения других связанных с эозинофилами заболеваний, таких как синдром Черджа-Стросса и синусит. Антагонисты CRTH2 могут быть применимы для лечения некоторых связанных с базофилами заболеваний, таких как базофильный лейкоз, хроническая крапивница и базофильный лейкоцитоз, вследствие высокой экспрессии CRTH2 на базофилах.

Поэтому существует потребность в соединениях с антагонистической активностью в отношении CRTH2 для лечения или профилактики опосредуемых CRTH2 нарушений или заболеваний.

Сущность изобретения

В контексте представлены алкилтиозамещенные производные пиримидина, которые являются антагонистами CRTH2, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы их применения. В некоторых вариантах осуществления соединения для применения в композициях и способах, представленных в контексте, имеют формулу I

или являются их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами, стереоизомерами или таутомерами, где символы выбраны так, чтобы образовавшееся соединение обладало активностью в качестве антагониста CRTH2.

В контексте предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение указанной выше формулы и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Предложены также способы лечения или профилактики опосредуемых CRTH2 заболеваний или их симптомов, включающие введение предложенных в контексте соединений или композиций.

В некоторых вариантах осуществления, предложенных в контексте, имеются способы модуляции действия активности рецептора CRTH2 контактированием рецептора с предложенным в контексте соединением или композицией. В одном варианте осуществления, предложенном в контексте, предлагаются способы антагонистического воздействия в отношении активности рецептора CRTH2 контактированием рецептора с предложенным в контексте соединением или композицией. В другом варианте осуществления, предложенном в контексте, имеются способы лечения одного или нескольких симптомов заболеваний или состояний, связанных с активностью рецептора CRTH2, включающих, но не ограничивающихся перечисленным, аллергическое заболевание, связанное с эозинофилами заболевание, связанное с базофилами заболевание или воспалительное заболевание. В других вариантах осуществления, предложенных в контексте, имеются способы лечения или профилактики заболевания или состояния или их симптома, где заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из астмы, вызванной физической нагрузкой астмы, аллергического ринита, атопического дерматита, аллергического конъюнктивита, синдрома Черджа-Стросса, синусита, базофильного лейкоза, хронической крапивницы, базофильного лейкоцитоза, псориаза, экземы, воспалительного заболевания кишечника, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, CORD (хронического обструктивного заболевания легких) и артрита.

Подробное описание

Определения

Если не указано иначе, все технические и научные термины, применяемые в контексте, имеют такие же значения, как их обычно понимает средний специалист в области, к которой относится данное изобретение. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации включены в качестве ссылки во всей их полноте. Очевидно, что имеется множество определений для термина в контексте, которые в данном разделе преобладают, если не указано иначе.

Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются перечисленным, соли аминов, таких как, но без ограничения перечисленным, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, аммиака, диэтаноламина и других гидроксиалкиламинов, этилендиамина, N-метилглюкамина, прокаина, N-бензилфенетиламина, 1-пара-хлорбензил-2-пирролидин-1'-илметилбензимидазола, диэтиламина и других алкиламинов, пиперазина и трис(гидроксиметил)аминометана; соли щелочных металлов, таких как, но без ограничения перечисленным, лития, калия и натрия; соли щелочноземельных металлов, таких как, но без ограничения перечисленным, бария, кальция и магния; соли переходных металлов, таких как, но без ограничения указанным, цинк; и другие соли металлов, такие как, но без ограничения перечисленным, гидрофосфат натрия и динатрийфосфат, а также включают, но не ограничиваются перечисленным, соли минеральных кислот, такие как, но без ограничения перечисленным, гидрохлориды и сульфаты, и соли органических кислот, такие как, но без ограничения перечисленным, ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты.

Фармацевтически приемлемые соли предложенных в контексте соединений включают также их соли кислот и оснований.

Подходящие кислотно-аддитивные соли образованы из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры солей включают, но не ограничиваются перечисленным, ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, цикламат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.

Подходящие соли оснований образованы из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры солей включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.

Для обзора по подходящим солям см. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).

Применяемый в контексте термин "сольват" описывает молекулярный комплекс, содержащий предложенное в контексте соединение и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителе, например, этанола. Термин "гидрат" применяют, когда растворителем является вода. Фармацевтически приемлемыми сольватами и гидратами являются комплексы соединения с одной или несколькими молекулами растворителя или воды или от 1 до приблизительно 100, или от 1 до приблизительно 10, или от одной до приблизительно 2, 3 или 4 молекул растворителя или воды.

Применяемый в контексте термин "лечение" означает любой способ, в котором уменьшается интенсивность или иным благоприятным образом изменяется один или несколько симптомов заболевания или нарушения. Лечение включает также любое фармацевтическое применение в контексте композиций, такое как применение для лечения опосредуемого CTRH2 заболевания или нарушения или заболеваний или нарушений, в которых принимает участие активность CRTH2.

Применяемое в контексте обозначение IC50 относится к количеству, концентрации или дозе конкретного испытуемого соединения, которое вызывает 50% ингибирование максимальной реакции, такой как модуляция активности CRTH2, в анализе, который измеряет такую реакцию.

Применяемое в контексте выражение "по существу чистый" означает достаточно однородное вещество, чтобы быть свободным от легко детектируемых примесей, определяемых стандартными способами анализа, такими как тонкослойная хроматография (ТСХ), гель-электрофорез, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) и масс-спектрометрия (МС), применяемыми специалистом в данной области для анализа таких примесей, или достаточно чистое вещество, так чтобы дополнительная очистка не могла детектируемым образом изменить физические и химические свойства, такие как ферментативные и биологические активности, вещества. Способы очистки соединений для получения по существу химически чистых соединений, известны специалисту в данной области. Однако, по существу химические чистое соединение может быть смесью стереоизомеров. В таких случаях дополнительная очистка может повысить специфическую активность соединения.

Применяемый в контексте термин "в комбинации с" означает введение соединения, предложенного в контексте, с одним или несколькими терапевтическими агентами, либо одновременно, совместно, либо последовательно без определенных пределов времени. В одном варианте осуществления предложенное в контексте соединение и дополнительный агент или агенты присутствуют в клетке или в организме субъекта в одно и то же время или проявляют свои биологическое или терапевтическое действие в одно и то же время. В одном варианте осуществления предложенное в контексте соединение и дополнительный агент или агенты находятся в одной и той же композиции или дозированной лекарственной форме. В другом варианте осуществления предложенное в контексте соединение и дополнительный агент или агенты находятся в разных композициях или дозированных лекарственных формах. В некоторых вариантах осуществления первое соединение или агент можно вводить раньше (например, за 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель), одновременно или после (например, через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель) введения второго соединения или агента.

Применяемый в контексте термин "изотопная композиция" относится к количеству каждого изотопа, присутствующего для данного атома, и "природная изотопная композиция" относится к существующей в природе изотопной композиции или распространенности для данного атома. Атомы, содержащие их природную изотопную композицию, можно также называть "необогащенными" атомами. Имеется в виду, что, если не указано иначе, атомы соединений, указанных в контексте, представляют собой любой стабильный изотоп такого атома. Например, если не указано иначе, когда положение обозначается в частности как представленное "H" или "водородом", понятно, что положение представлено атомом водорода в его природном изотопном составе.

Применяемый в контексте термин "изотопно обогащенный" относится к атому, имеющему изотопный состав, другой чем природный изотопный состав такого атома. "Изотопно обогащенный" может относится также к соединению, содержащему по меньшей мере один атом, имеющий изотопный состав, другой чем природный изотопный состав этого атома.

Применяемый в контексте термин "изотопно обогащенный" относится к проценту включения количества определенного изотопа у данного атома в молекуле вместо природной изотопной распространенности этого атома. Например, обогащение дейтерием 1% в данном положении означает, что 1% молекул в данном образце содержат дейтерий в указанном положении. Вследствие существующего в природе распределения дейтерия приблизительно 0,0156%, обогащение дейтерием в любом положении в соединении, синтезированном с применением необогащенных исходных веществ, составляет приблизительно 0,0156%. Изотопное обогащение соединений, представленных в контексте, можно определить с применением общепринятых аналитических способов, известных среднему специалисту в данной области, включающих масс-спектрометрию и спектроскопию ядерного магнитного резонанса.

Применяемые в контексте алкильные, алкенильные и алкинильные углеродные цепи, если не указано иначе, содержат от 1 до 20 атомов углерода или от 1 или 2 до 16 атомов углерода и являются неразветвленными или разветвленными. Алкенильные углеродные цепи с числом атомов углерода от 2 до 20 в некоторых вариантах осуществления содержат 1-8 двойных связей и алкенильные углеродные цепи с числом атомов углерода от 2 до 16 в некоторых вариантах осуществления содержат 1-5 двойных связей. Алкинильные углеродные цепи с числом атомов углерода от 2 до 20 в некоторых вариантах осуществления содержат 1-8 тройных связей и алкинильные углеродные цепи с числом атомов углерода от 2 до 16 в некоторых вариантах осуществления содержат 1-5 тройных связей. Примерные алкильные, алкенильные и алкинильные группы в контексте включают, но не ограничиваются перечисленным, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил, трет-пентил, изогексил, аллил (пропенил) и пропаргил (пропинил). Применяемые в контексте термины «низший алкил», «низший алкенил» и «низший алкинил» относятся к углеродным цепям, имеющим от приблизительно 1 или приблизительно 2 атомов углерода до приблизительно 6 атомов углерода. Применяемый в контексте термин "алк(ен)(ин)ил" относится к алкильной группе, содержащей по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одну тройную связь.

Применяемый в контексте "циклоалкил" относится к насыщенной моно- или полициклической системе, содержащей в некоторых вариантах осуществления 3-10 атомов углерода, в других вариантах осуществления 3-6 атомов углерода; циклоалкенил и циклоалкинил относятся к моно- или полициклическим системам, которые соответственно включают по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одну тройную связь. Циклоалкенильные и циклоалкинильные группы в некоторых вариантах осуществления содержат 3-10 атомов углерода, причем циклоалкенильные группы в следующих вариантах осуществления содержат 4-7 атомов углерода и циклоалкинильные группы в следующих вариантах осуществления содержат 8-10 атомов углерода. Циклические системы циклоалкильных, циклоалкенильных и циклоалкинильных групп могут состоять из одного кольца или двух или более колец, которые могут быть соединены друг с другом конденсированным, мостиковым или спиро-соединенным образом. "Циклоалк(ен)(ин)ил" относится к циклоалкильной группе, содержащей по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одну тройную связь.

Применяемый в контексте "арил" относится к ароматическим моноциклическим или полициклическим группам, содержащим от 6 до 19 атомов углерода. Арильные группы включают, но не ограничиваются такими группами, как незамещенный или замещенный флуоренил, незамещенный или замещенный фенил и незамещенный или замещенный нафтил.

Применяемый в контексте "гетероарил" относится к моноциклической или полициклической ароматической системе, в некоторых вариантах осуществления с числом членов от приблизительно 5 до приблизительно 15, где один или несколько, в одном варианте осуществления 1-3, атомов в циклической системе являются гетероатомами, т.е. элементами, другими чем атом углерода, включающими, но без ограничения указанным, атом азота, кислорода или серы. Гетероарильная группа может быть необязательно конденсирована с кольцом бензола. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, фурил, имидазолил, пиримидинил, тетразолил, тиенил, пиридил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, хинолинил и изохинолинил.

Применяемый в контексте "гетероциклил" относится к моноциклической или полициклической неароматической системе, в одном варианте осуществления с 3-10 членами, в другом варианте осуществления 4-7 членами, в следующем варианте осуществления 5 или 6 членами, где один или несколько, в некоторых вариантах осуществления 1-3, атомов в циклической системе являются гетероатомами, т.е. элементами, другими чем атом углерода, включающими, но без ограничения указанным, атом азота, кислорода или серы. В вариантах осуществления, в которых гетероатомом(ами) является атом азота, атом азота необязательно замещен алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, гетероарилом, аралкилом, гетероаралкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, циклоалкилалкилом, гетероциклилалкилом, ацилом, гуанидино, или атом азота может быть кватернизован с образованием аммониевой группы, у которой заместители выбраны из указанных выше заместителей.

Применяемый в контексте "аралкил" относится к алкильной группе, в которой один из атомов водорода алкила заменен арильной группой.

Применяемый в контексте "гетероаралкил" относится к алкильной группе, в которой один из атомов водорода алкила заменен гетероарильной группой.

Применяемый в контексте "галоген" или "галогенид" относится к F, Cl, Br или I.

Применяемый в контексте "галогеналкил" относится к алкильной группе, в которой один или несколько атомов водорода заменены галогеном. Такие группы включают, но не ограничиваются перечисленным, хлорметил, трифторметил и 1-хлор-2-фторэтил.

Применяемый в контексте "галогеналкокси" относится к RO-, в которой R представляет собой галогеналкильную группу.

Применяемый в контексте "сульфинил" или "тионил" относится к -S(O)-.

Применяемый в контексте "сульфонил" относится к -S(O)2-.

Применяемый в контексте "сульфамоил" относится к -S(O)2NR2, где каждый R независимо представляет собой водород, арил или алкил, включая низший алкил.

Применяемый в контексте "карбокси" относится к -С(О)ОН.

Применяемый в контексте "аминокарбонил" или "карбамоил" относится к -С(О)NH2.

Применяемый в контексте "алкиламинокарбонил" или "алкилкарбамоил" относится к -С(О)NHR, где R представляет собой алкил, включающий низший алкил.

Применяемый в контексте "диалкиламинокарбонил" или "диалкилкарбамоил" относится к -С(О)NR'R, где R' и R независимо представляют собой алкил, включающий низший алкил; "карбоксамид" относится в группам формулы -NR'COR, в которой R' и R независимо представляют собой алкил, включающий низший алкил.

Применяемый в контексте "циклоалкиламинокарбонил" или "циклоалкилкарбамоил" относится к -С(О)NHR, где R представляет собой циклоалкил.

Применяемый в контексте "гетероциклиламинокарбонил" или "гетероциклилкарбамоил" относится к -С(О)NHR, где R представляет собой гетероциклил.

Применяемые в контексте "алкокси" и "алкилтио" относятся к RO- и RS-, где R представляет собой алкил, включающий низший алкил.

Применяемые в контексте "арилокси" и "арилтио" относятся к RO- и RS-, где R представляет собой арил, включающий низший арил, такой как фенил.

Применяемый в контексте "алкилен" относится к неразветвленной, разветвленной или циклической, в некоторых вариантах осуществления неразветвленной или разветвленной двухвалентной алифатической углеводородной группе, в одном варианте осуществления имеющей от 1 до приблизительно 20 атомов углерода, в другом варианте осуществления имеющей от 1 до 12 атомов углерода. В следующем варианте осуществления алкилен включает низший алкилен. В алкиленовую группу может быть необязательно вставлен один или несколько атомов кислорода, серы, в том числе группы S(=O) и S(=O)2, или замещенных или незамещенных атомов азота, включающих группы -NR- и -N+RR-, где заместителем(ями) атома азота является алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или COR', где R' представляет собой алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, -OY или -NYY, где Y представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил. Алкиленовые группы включают, но не ограничиваются перечисленным, метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), пропилен (-(СН2)3-), метилендиокси (-О-СН2-О-) и этилендиокси (-О-(СН2)2-О-). Термин "низший алкилен" относится к алкиленовым группам, имеющим 1-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкиленовые группы являются низшим алкиленом, включающим алкилен с 1-3 атомами углерода.

Применяемый в контексте "амидо" относится к двухвалентной группе -С(О)NH-. "Тиоамидо" относится к двухвалентной группе -С(S)NH-. "Оксиамидо" относится к двухвалентной группе -ОС(О)NH-. "Тиаамидо" относится к двухвалентной группе -SC(О)NH-. "Дитиаамидо" относится к двухвалентной группе -SC(S)NH-. "Уреидо" относится к двухвалентной группе -HNC(О)NH-. "Тиоуреидо" относится к двухвалентной группе -HNC(S)NH-.

Когда число любого данного заместителя не указано (например, галогеналкил), могут присутствовать один или несколько заместителей. Например, "галогеналкил" может включать один или несколько одинаковых или разных атомов галогена. В качестве другого примера, "С1-3алкоксифенил" может включать одну или несколько одинаковых или разных алкоксигрупп, содержащих один, два или три атома углерода.

Применяемые в контексте группы "алкил", "алкенил", "алкинил", "циклоалкил", "арил", "гетероарил", "гетероциклил", "аралкил", "гетероаралкил", "галогеналкил", "галогеналкокси", "карбокси", "аминокарбонил", "карбамоил", "алкиламинокарбонил", "алкилкарбамоил", "диалкиламинокарбонил", "диалкилкарбамоил", "циклоалкиламинокарбонил", "циклоалкилкарбамоил", "гетероциклиламинокарбонил", "гетероциклилкарбамоил", "алкокси", "алкилтио", "арилокси", "арилтио", "алкилен", "амидо", "тиоамидо", "оксиамидо", "тиаамидо", "дитиаамидо", "уреидо" и "тиоуреидо" необязательно содержат дейтерий в одном или нескольких положениях, в которых присутствуют атомы водорода, где содержание дейтерия у атома или атомов является другим, чем природный изотопный состав.

Кроме того, применяемые в контексте группы "алкил", "алкенил", "алкинил", "циклоалкил", "арил", "гетероарил", "гетероциклил", "алкил", "алкенил", "алкинил", "циклоалкил", "арил", "гетероарил", "гетероциклил", "аралкил", "гетероаралкил", "галогеналкил", "галогеналкокси", "карбокси", "аминокарбонил", "карбамоил", "алкиламинокарбонил", "алкилкарбамоил", "диалкиламинокарбонил", "диалкилкарбамоил", "циклоалкиламинокарбонил", "циклоалкилкарбамоил", "гетероциклиламинокарбонил", "гетероциклилкарбамоил", "алкокси", "алкилтио", "арилокси", "арилтио", "алкилен", "амидо", "тиоамидо", "оксиамидо", "тиаамидо", "дитиаамидо", "уреидо" и "тиоуреидо" необязательно содержат углерод-13 в количестве, другом чем природный изотопный состав.

Применяемые в контексте аббревиатуры для любых защитных групп, аминокислот и других соединений находятся, если не указано иначе, в соответствии с их обычным применением, признанными аббревиатурами или аббревиатурами Комиссии ИЮПАК-IUB по биохимической номенклатуре (см. (1972) Biochem. 11: 942-944).

Соединения

В некоторых вариантах осуществления соединения для применения в предложенных в контексте композициях и способах имеют формулу I

или являются их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами, стереоизомерами или таутомерами, где

W представляет собой одинарную связь, -(CH2)m-, -O-, -S(O)n-, -NR7-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR7-, -NR7C(O)NR7- или -NR7C(O)O-;

R1 представляет собой -CO2R9-C(O)NR8aR8b, нитрил или тетразолил;

R2 представляет собой (a) водород; (b) галоген; (c) (C16)алкил; (d) (C16)алкил, замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (C16)алкилкарбамоилом, ди((C16)алкил)карбамоилом, (C3-C7)циклоалкилкарбамоилом или (C3-C7)гетероциклилкарбамоилом; (e) (C16)алкил, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (f) (C3-C7)циклоалкил; (g) -NR8aR8b; (h) -SR3 или (i) (C16)алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном;

каждый R3 независимо представляет собой (a) водород; (b) (C16)алкил, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (c) (C3-C7)циклоалкил или (d) -C(O)R9;

R4a и R4b выбраны, каждый независимо, из водорода или (C1-C6)алкила;

каждый R5 независимо представляет собой (a) водород; (b) галоген; (c) циано; (d) нитро; (e) гидрокси; (f) фенил; (g) фенилокси; (h) бензил; (i) бензилокси; (j) гуанидино; (k) гетероциклил; (l) -NR8aR8b; (m) сульфамоил; (n) (C1-C6)алкилсульфонил; (o) (C1-C6)алкиламиносульфонил; (p) ди(C1-C6)алкиламиносульфонил; (q) -C(O)R9; (r) -C(O)OR9; (s) -C(O)NR8aR8b; (t) -OC(O)NR8aR8b; (u) -NR7C(O)OR9; (v) -NR7C(O)R9; (w) (C2-C6)алкенил; (x) (C1-C6)алкил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (y) (C1-C6)алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; или (z) (C1-C6)алкилтио, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном;

R6 представляет собой (a) водород; (b) (C1-C6)алкил; (c) (C2-C6)алкенил; (d) (C2-C6)алкинил; (e) (C3-C7)циклоалкил; (f) (C1-C6)алкил, замещенный арилом или гетероарилом; (g) (C2-C4)алкенил, замещенный арилом или гетероарилом; (h) (C1-C6)алкил, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (i) (C1-C6)алкил, замещенный -C(O)R6a; (j) (C1-C6)алкокси, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (k) (C1-C6)алкилтио, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (l) арил; или (m) гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (a) галогена; (b) циано; (c) нитро; (d) гидрокси; (e) гуанидино; (f) гетероциклила; (g) фенила; (h) фенилокси; (i) бензила; (j) бензилокси; (k) -NR8aR8b; (l) -C(O)R9; (m) -C(O)NR8aR8b; (n) -OC(O)NR8aR8b; (o) -C(O)OR9; (p) -NR7C(O)OR9; (q) -NR7C(O)R9; (r) сульфамоила; (s) (C1-C6)алкилсульфонила; (t) (C1-C6)алкиламиносульфонила; (u) ди(C1-C6)алкиламиносульфонила; (v) (С16)алкила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; (w) (C1-C6)алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; и (x) (C1-C6)алкилтио, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном;

R6a представляет собой (a) водород; (b) (C1-C6)алкил; (c) (C2-C6)алкенил; (d) (C2-C6)алкинил; (e) (C3-C7)циклоалкил; (f) (C1-C6)алкил, замещенный арилом или гетероарилом; (g) (C2-C4)алкенил, замещенный арилом или гетероарилом; (h) (C1-C6)алкил, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (i) (C1-C6)алкокси, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (j) (C1-C6)алкилтио, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (k) арил или (l) гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (a) галогена; (b) циано; (c) нитро; (d) гидрокси; (e) гуанидино; (f) гетероциклила; (g) фенила; (h) фенилокси; (i) бензила; (j) бензилокси; (k) -NR8aR8b; (l) -C(O)R9; (m) -C(O)NR8aR8b; (n) -OC(O)NR8aR8b; (o) -C(O)OR9; (p) -NR7C(O)OR9; (q) -NR7C(O)R9; (r) сульфамоила; (s) (C1-C6)алкилсульфонила; (t) (C1-C6)алкиламиносульфонила; (u) ди(C1-C6)алкиламиносульфонила; (v) (C1-C6)алкила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; (w) (C1-C6)алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; и (x) (C1-C6)алкилтио, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном;

R7 представляет собой (a) водород; (b) (С1-C6)алкил; (c) фенил; (d) (С1-C6)алкил, замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (C1-C6)алкилкарбамоилом, ди((C1-C6)алкил)карбамоилом, (C3-C7)циклоалкилкарбамоилом или (C3-C7)гетероциклилкарбамоилом; (e) (C1-C6)алкил, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; или (f) (C3-C7)циклоалкил;

в каждом случае R8a и R8b независимо выбраны из (i) или (ii) как указано ниже:

(i) каждый из R8a и R8b независимо выбран из (a) водорода; (b) (C1-C6)алкила; (c) фенила; (d) (C1-C6)алкила, замещенного арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (C1-C6)алкилкарбамоилом, ди((C1-C6)алкил)карбамоилом, (C3-C7)циклоалкилкарбамоилом или (C3-C7)гетероциклилкарбамоилом; (e) (C1-C6)алкила, моно-, ди- или тризамещенного галогеном, или (f) (C3-C7)циклоалкила; или

(ii) каждый из R8a и R8b вместе с N, с которыми они связаны, независимо может образовывать 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько атомов O или S или один или несколько дополнительных атомов N;

каждый R9 независимо представляет собой (a) водород; (b) (C1-C6)алкил; (c) фенил или (d) (C1-C6)алкил, замещенный арилом, алкокси или моно-, ди- или тризамещенный галогеном;

k равно 0, 1 или 2;

m равно 1, 2, 3 или 4; и

n равно 0, 1 или 2.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой -СО2Н.

В другом варианте осуществления R2 представляет собой -SR3.

В другом варианте осуществления каждый R3 независимо представляет собой (С16)алкил.

В другом варианте осуществления R4a и R4b представляют собой, каждый независимо, водород, метил или этил.

В одном варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу II

или являются их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами, стереоизомерами или таутомерами, где

W представляет собой одинарную связь, -(CH2)m-, -O-, -S(O)n-, -NR7-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR7-, -NR7C(O)NR7- или -NR7C(O)O-;

каждый R3 независимо представляет собой (C1-C6)алкил;

R4a и R4b выбраны, каждый независимо, из водорода, метила или этила;

каждый R5 независимо представляет собой (a) водород; (b) галоген; (c) циано; (d) нитро; (e) гидрокси; (f) фенил; (g) фенилокси; (h) бензил; (i) бензилокси; (j) гуанидино; (k) гетероциклил; (l) -NR8aR8b; (m) сульфамоил; (n) (C1-C6)алкилсульфонил; (o) (C1-C6)алкиламиносульфонил; (p) ди(C1-C6)алкиламиносульфонил; (q) -C(O)R9; (r) -C(O)OR9; (s) -C(O)NR8aR8b; (t) -OC(O)NR8aR8b; (u) -NR7C(O)OR9; (v) -NR7C(O)R9; (w) (C2-C6)алкенил; (x) (C1-C6)алкил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (y) (C1-C6)алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; или (z) (C1-C6)алкилтио, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном;

R6 представляет собой (a) водород; (b) (C1-C6)алкил; (c) (C2-C6)алкенил; (d) (C2-C6)алкинил; (e) (C3-C7)циклоалкил; (f) (C1-C6)алкил, замещенный арилом или гетероарилом; (g) (C2-C4)алкенил, замещенный арилом или гетероарилом; (h) (C1-C6)алкил, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (i) (C1-C6)алкил, замещенный -C(O)R6a; (j) (C1-C6)алкокси, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (k) (C1-C6)алкилтио, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (l) арил; или (m) гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (a) галогена; (b) циано; (c) нитро; (d) гидрокси; (e) гуанидино; (f) гетероциклила; (g) фенила; (h) фенилокси; (i) бензила; (j) бензилокси; (k) -NR8aR8b; (l) -C(O)R9; (m) -C(O)NR8aR8b; (n) -OC(O)NR8aR8b; (o) -C(O)OR9; (p) -NR7C(O)OR9; (q) -NR7C(O)R9; (r) сульфамоила; (s) (C1-C6)алкилсульфонила; (t) (C1-C6)алкиламиносульфонила; (u) ди(C1-C6)алкиламиносульфонила; (v) (С16)алкила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; (w) (C1-C6)алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; и (x) (C1-C6)алкилтио, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном;

R6a представляет собой (a) водород; (b) (C1-C6)алкил; (c) (C2-C6)алкенил; (d) (C2-C6)алкинил; (e) (C3-C7)циклоалкил; (f) (C1-C6)алкил, замещенный арилом или гетероарилом; (g) (C2-C4)алкенил, замещенный арилом или гетероарилом; (h) (C1-C6)алкил, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (i) (C1-C6)алкокси, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (j) (C1-C6)алкилтио, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (k) арил или (l) гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (a) галогена; (b) циано; (c) нитро; (d) гидрокси; (e) гуанидино; (f) гетероциклила; (g) фенила; (h) фенилокси; (i) бензила; (j) бензилокси; (k) -NR8aR8b; (l) -C(O)R9; (m) -C(O)NR8aR8b; (n) -OC(O)NR8aR8b; (o) -C(O)OR9; (p) -NR7C(O)OR9; (q) -NR7C(O)R9; (r) сульфамоила; (s) (C1-C6)алкилсульфонила; (t) (C1-C6)алкиламиносульфонила; (u) ди(C1-C6)алкиламиносульфонила; (v) (C1-C6)алкила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; (w) (C1-C6)алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; и (x) (C1-C6)алкилтио, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном;

R7 представляет собой (a) водород; (b) (С1-C6)алкил; (c) фенил; (d) (С1-C6)алкил, замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (C1-C6)алкилкарбамоилом, ди((C1-C6)алкил)карбамоилом, (C3-C7)циклоалкилкарбамоилом или (C3-C7)гетероциклилкарбамоилом; (e) (C1-C6)алкил, моно-, ди- или тризамещенный галогеном; или (f) (C3-C7)циклоалкил;

в каждом случае R8a и R8b выбраны из (i) или (ii), как указано ниже:

(i) каждый из R8a и R8b независимо выбран из (a) водорода; (b) (C1-C6)алкила; (c) фенила; (d) (C1-C6)алкила, замещенного арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (C1-C6)алкилкарбамоилом, ди((C1-C6)алкил)карбамоилом, (C3-C7)циклоалкилкарбамоилом или (C3-C7)гетероциклилкарбамоилом; (e) (C1-C6)алкила, моно-, ди- или тризамещенного галогеном, или (f) (C3-C7)циклоалкила; или

(ii) каждый из R8a и R8b вместе с N, с которым они связаны, независимо может образовывать 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько атомов O или S или один или несколько дополнительных атомов N;

каждый R9 независимо представляет собой (a) водород; (b) (C1-C6)алкил; (c) фенил или (d) (C1-C6)алкил, замещенный арилом, алкокси или моно-, ди- или тризамещенный галогеном;

k равно 0, 1 или 2;

m равно 1, 2, 3 или 4; и

n равно 0, 1 или 2.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу III

или являются их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами, стереоизомерами или таутомерами, где

X представляет собой одинарную связь, -O(CH2)р- или -NR9(CH2)р-;

R7 представляет собой водород или (C1-C6)алкил;

p равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и

R2, R3, R4a, R4b, R6, R8a и R8b имеют значения, определенные в контексте данного изобретения.

В одном варианте осуществления каждый R3 независимо представляет собой (С16)алкил.

В другом варианте осуществления R2 представляет собой -S(С16)алкил и R7 и R9 представляют собой, каждый независимо, водород.

В другом варианте осуществления R6 представляет собой арил или гетероарил, где указанные арил или гетероарил необязательно замещены в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (a) галогена; (b) циано; (c) нитро; (d) гидрокси; (e) -NR8aR8b; (f) -C(O)R9; (g) -C(O)NR8aR8b, (h) -OC(O)NR8aR8b; (i) -NR7C(O)OR9; (j) -NR7C(O)R9; (k) -C(O)OR9; (l) гуанидино; (m) гетероциклила; (n) фенила; (o) фенилокси; (p) бензила; (q) бензилокси; (r) сульфамоила; (s) (C1-C6)алкилсульфонила; (t) (C1-C6)алкиламиносульфонила; (u) ди(C1-C6)алкиламиносульфонила; (v) (C1-C6)алкила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; (w) (C1-C6)алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; и (x) (C1-C6)алкилтио, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном.

В другом варианте осуществления R7, R8a и R8b представляет собой, каждый независимо, водород или (С16)алкил.

В одном варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу IV

или являются их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами, стереоизомерами или таутомерами, где

каждый R3 независимо представляет собой (C1-C6)алкил;

каждый R10 независимо представляет собой (a) галоген; (b) циано, (c) нитро; (d) гидрокси; (e) -NR8aR8b; (f) -C(O)R9; (g) -C(O)NR8aR8b; (h) -OC(O)NR8aR8b; (i) -NR7C(O)OR9; (j) -NR7C(O)R9; (k) -C(O)OR9; (l) гуанидино; (m) гетероциклил; (n) фенил; (o) фенилокси; (p) бензил; (q) бензилокси; (r) сульфамоил; (s) (C1-C6)алкилсульфонил; (t) (C1-C6)алкиламиносульфонил; (u) ди(C1-C6)алкиламиносульфонил; (v) (C1-C6)алкил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (w) (C1-C6)алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; и (x) (C1-C6)алкилтио, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном;

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и

R4a, R4b и X имеют значения, определенные в контексте данного изобретения.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу V

или являются их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами, стереоизомерами или таутомерами, где

R2 представляет собой водород или галоген;

R3 представляет собой (C1-C6)алкил;

каждый R10 независимо представляет собой (a) галоген; (b) циано, (c) нитро; (d) гидрокси; (e) -NR8aR8b; (f) -C(O)R9; (g) -C(O)NR8aR8b; (h) -OC(O)NR8aR8b; (i) -NR7C(O)OR9; (j) -NR7C(O)R9; (k) -C(O)OR9; (l) гуанидино; (m) гетероциклил; (n) фенил; (o) фенилокси; (p) бензил; (q) бензилокси; (r) сульфамоил; (s) (C1-C6)алкилсульфонил; (t) (C1-C6)алкиламиносульфонил; (u) ди(C1-C6)алкиламиносульфонил; (v) (C1-C6)алкил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (w) (C1-C6)алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; и (x) (C1-C6)алкилтио, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном;

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и

R4a, R4b и X имеют значения, определенные в контексте данного изобретения.

В одном варианте осуществления R4a и R4b представляют собой, каждый независимо, водород.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу VI

или являются их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами, стереоизомерами или таутомерами, где R10, Х и q имеют значения, определенные в контексте данного изобретения.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу VII

или являются их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами, стереоизомерами или таутомерами, где R2, R10, Х и q имеют значения, определенные в контексте данного изобретения.

В некоторых вариантах осуществления каждый R10 независимо представляет собой (a) галоген; (b) циано; (c) нитро; (d) гидрокси; (e) -NH2; (f) -NH(С1-C6)алкил; (g) -N((C1-C6)алкил)2; (h) -C(O)(C1-C6)алкил; (i) -CO2H; (j) -NHC(O)(C1-C6)алкил; (k) -C(O)O(C1-C6)алкил; (l) фенил; (m) фенилокси; (n) бензил; (o) бензилокси; (p) сульфамоил; (q) (C1-C6)алкилсульфонил; (r) (C1-C6)алкиламиносульфонил; (s) ди(C1-C6)алкиламиносульфонил; (t) (C1-C6)алкил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (u) (C1-C6)алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; или (v) (C1-C6)алкилтио, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу VIII

или являются их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами, стереоизомерами или таутомерами, где Х имеет значения, определенные в контексте данного изобретения.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу IX

или являются их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами, стереоизомерами или таутомерами, где

R2 представляет собой водород или галоген и

Х имеет значения, определенные в контексте данного изобретения.

В другом варианте осуществления X представляет собой одинарную связь, -ОСН2- или -NH-.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу

.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу

.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу

.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу

.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу

.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу

.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу

.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу

.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу

.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу

.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу

.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу

.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу

.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу

.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу

.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу

.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу

.

В другом варианте осуществления соединения для применения в предложенных в данном контексте композициях и способах имеют формулу

.

Предложенные в контексте соединения могут существовать в континууме твердых состояний диапазона от полностью аморфных до полностью кристаллических. Термин "аморфный" относится к состоянию, в котором вещество не имеет дальний порядок структуры на молекулярном уровне и в зависимости от температуры может проявлять физические свойства твердого вещества или жидкости. Такие вещества обычно не дают характерные рентгенограммы и, хотя и проявляют свойства твердого вещества, более формально описываются как жидкость. При нагревании имеет место изменение свойств твердого вещества в свойства жидкости, которое характеризуется изменением состояния, обычно второго порядка ("стеклование"). Термин "кристаллический" относится к твердой фазе, в которой вещество имеет регулярную внутреннюю упорядоченную структуру на молекулярном уровне и дает характерную рентгенограмму с определенными пиками. Такие вещества при достаточном нагревании будут также проявлять свойства жидкости, но превращение из твердого вещества в жидкость характеризуется фазовым превращением, обычно первого порядка ("точка плавления").

Предложенные в контексте соединения могут существовать также в несольватированных и сольватированных формах. Предложенная в контексте форма сольвата включает, например, гидраты. Принятой в настоящее время системой классификации для органических гидратов является система классификации, которая дает определение гидратам с изолированными участками, канальным гидратам и гидратам, координированным с ионом металла - см. Polymorphism in Pharmaceutical Solids, K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, CRC, 1999). Гидратами с изолированными участками являются гидраты, у которых молекулы воды изолированы от непосредственного контактирования друг с другом расположением между ними органических молекул. В канальных гидратах молекулы воды расположены в каналах кристаллической решетки, где они находятся рядом с другими молекулами воды. В гидратах, координированным с ионом металла, молекулы воды связаны с ионом металла.

Когда растворитель или вода связаны плотно, комплекс будет иметь хорошо охарактеризованную, независимую от стехиометрии влажность. Однако, когда растворитель или вода связаны слабо, как в канальных сольватах и гигроскопических соединениях, содержание воды/сольвата будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях нестехиометрия будет нормой.

В объем данного описания включены также метаболиты предложенных в контексте соединений, то есть соединений, образованных in vivo после введения предложенного в контексте соединения. Некоторые примеры предложенных в контексте метаболитов включают

(i) когда соединение содержит метильную группу, его гидроксиметилпроизводное (-СН3-> -СН2ОН);

(ii) когда соединение содержит алкоксигруппу, его гидроксипроизводное (-OR -> -OH);

(iii) когда соединение содержит третичную аминогруппу, его производное со вторичной аминогруппой (-NR1R2 -> -NHR1 или -NHR2);

(iv) когда соединение содержит вторичную аминогруппу, его производное с первичной аминогруппой (-NHR1 -> -NH2);

(v) когда соединение содержит фенильную часть, его фенольное производное (-Ph -> -PhOH); и

(vi) когда соединение содержит амидогруппу, его производное карбоновой кислоты (-CONH2 -> -COOH; -COOR -> -COOH).

Предложенные в контексте соединения могут содержать хиральные центры. Такие хиральные центры могут быть либо (R)-, либо (S)-конфигурацией или могут быть их смесью. Таким образом, предложенные в контексте соединения могут быть энантиомерно чистыми или могут быть стереоизомерными или диастереомерными смесями.

Когда предложенное в контексте соединение содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможны геометрические цис/транс- или (Z/E)-изомеры. Когда структурные изомеры являются взаимопревращаемыми через барьер низкой энергии, может иметь место таутомерная изомерия ("таутомерия)". Эта изомерия может принимать форму протонной таутомерии в соединениях, содержащих, например, имино-, кето- или оксимогруппу, или так называемой валентной таутомерии в соединениях, которые содержат ароматическую часть. Это означает, что одно соединение может проявлять более чем один тип изомерии.

Должно быть понятно, что хиральные центры соединений, предложенных в контексте, могут подвергаться эпимеризации in vivo. По существу, специалисту в данной области должно быть понятно, что введение соединения в его (R)-форме является эквивалентным, для соединений, которые подвергаются эпимеризации in vivo, введению соединения в его (S)-форме.

В объем настоящего описания включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы предложенных в контексте соединений, включая соединения, проявляющие более чем один тип изомерии, и смеси одного или нескольких таких изомеров. Включены также соли кислот или оснований, у которых противоион является оптически активным, например, d-лактат или l-лизин, или рацемическим, например, dl-тартрат или dl-аргинин.

Цис/транс-изомеры можно разделить общепринятыми способами, хорошо известными специалисту в данной области, например, хроматографией и фракционной кристаллизацией.

Общепринятые способы для получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с применением, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) можно подвергнуть реакции с подходящим оптически активным соединением, например, спиртом, или в случае, когда соединение формулы I содержит кислотную или основную часть, основанием или кислотой, такими как 1-фенилэтиламин или винная кислота. Образовавшуюся диастереомерную смесь можно разделить хроматографией и/или фракционной кристаллизацией и один или оба из диастереоизомеров превратить в соответствующий чистый энантиомер(ы) способом, хорошо известным специалисту в данной области.

Предложенные в контексте хиральные соединения (и их хиральные предшественники) можно получить в энантиомерно-обогащенной форме с применением хроматографии, обычно ВЭЖХ, на асимметричной смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, включая гептан или гексан, содержащего от 0 до 50% об. изопропанола в одном варианте осуществления, от 2% до 20% в другом варианте осуществления и от 0 до 5% об. алкиламина, в одном варианте осуществления 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата дает обогащенную смесь.

Когда любой рацемат кристаллизуется, возможно образование кристаллов двух разных типов. Первым типом является рацемическое соединение (истинный рацемат), указываемое выше, в этом случае получают одну гомогенную форму кристалла, содержащего оба энантиомера в эквимолярных количествах. Вторым типом является рацемическая смесь или конгломерат, в этом случае получают две формы кристалла в эквимолярных количествах, причем каждая содержит один энантиомер.

Когда обе из форм кристалла, присутствующих в рацемической смеси, имеют идентичные физические свойства, они могут иметь физические свойства, отличные от физических свойств истинного рацемата. Рацемические смеси можно разделить общепринятыми способами, известными специалисту в данной области. См., например, Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994).

В контексте предложены также обогащенные изотопом алкилтиозамещенные производные пиримидина.

Изотопное обогащение (например, дейтерием) фармацевтических средств для улучшения фармакокинетик ("PK"), фармакодинамик ("PD") и профилей токсичности было показано ранее на некоторых классах лекарственных средств. См., например, Lijinsky et al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et al., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999).

Изотопное обогащение лекарственного средства можно применять, например, для (1) уменьшения или исключения нежелательных метаболитов, (2) увеличения периода полувыведения "родительского" лекарственного средства из организма, (3) уменьшение числа доз, необходимых для достижения требуемого действия, (4) уменьшение количества дозы, необходимой для достижения требуемого действия, (5) увеличения образования активных метаболитов, если они вообще образуются, и/или (6) уменьшения продуцирования вредных метаболитов в определенных тканях и/или образования более эффективного лекарственного средства и/или безопасного лекарственного средства для комбинированной терапии, независимо от того, является ли комбинированная терапия преднамеренной или нет.

Замена атома на один из его изотопов часто может привести к изменению в скорости реакции химической реакции. Этот феномен известен как кинетический изотопный эффект ("KIE"). Например, если связь С-Н разрывается во время определяющей скорость стадии в химической реакции (т.е. стадии с самой высокой энергией переходного состояния), замена этого атома водорода дейтерием может вызвать снижение скорости реакции, и процесс может замедляться. Этот феномен известен как кинетический изотопный эффект дейтерия ("DKIE"). (См., например, Foster et al., Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999)).

Магнитуду DKIE можно выразить как отношение между скоростями данной реакции, в которой связь С-Н разрывается, и такой же реакцией, в которой водород заменяется на дейтерий. DKIE может быть в диапазоне от приблизительно 1 (нет изотопного эффекта) до очень больших чисел, таких как 50 или больше, это означает, что реакция может быть в пятьдесят или больше раз медленнее, когда водород заменяют на дейтерий. Высокие величины DKIE могут быть обусловлены частично феноменом, известным как туннельный эффект, который является следствием принципа неопределенности. Туннельный эффект приписывают маленькой массе атома водорода, и он имеет место потому, что переходные состояния, включающие протон, могут иногда образовываться в отсутствие требуемой энергии активации. Так как дейтерий имеет большую массу, чем водород, он статически имеет значительно меньшую вероятность быть подверженным этому феномену.

Тритий ("T") является радиоактивным изотопом водорода, применяемым в исследовании, термоядерных реакторах, генераторах нейтронов и радиофармацевтических средствах. Тритий является атомом водорода, который имеет 2 нейтрона в ядре и имеет атомную массу, близкую к 3. Он встречается естественно в окружающей среде в очень низких концентрациях, наиболее обычно находится в виде Т2О. Тритий распадается медленно (период полураспада = 12,3 года) и испускает бета-частицы низкой энергии, которые не могут проходить через наружный слой кожи человека. Воздействие на внутренние органы является основной опасностью, связанной с этим изотопом, однако, он должен быть усвоен в больших количествах, чтобы создать значительный риск для здоровья. По сравнению с дейтерием должно быть поглощено меньшее количество трития до того, как оно достигнет опасного уровня. Замена водорода тритием ("T") приводит к еще более сильной связи, чем у дейтерия, и индуцирует численно больше изотопных эффектов. Аналогично этому, замена других элементов на изотопы, включающие, но не ограничивающиеся перечисленным, 13C или 14C для углерода, 33S, 34S или 36S для серы, 15N для азота и 17O или 18O для кислорода, будет вызывать аналогичные кинетические изотопные эффекты.

Например, DKIE применяли для уменьшения гепатотоксичности галотана предположительно ограничением продуцирования реакционноспособных соединений, таких как трифторацетилхлорид. Однако данный способ не может быть применимым для всех классов лекарственных средств. Например, включение дейтерия может привести к метаболическому выключению. Концепция метаболического выключения утверждает, что ксеногены при секвестрации ферментами фазы I могут связываться временно и вновь связывается в различных конформациях перед химической реакцией (например, окислением). Эта гипотеза подтверждается относительно большим размером карманов связывания во многих ферментах фазы I и разнородной природой многих метаболических реакций. Метаболическое выключение может потенциально привести к различным количественным соотношениям известных метаболитов, а также в общем новым метаболитам. Этот новый метаболический профиль может придавать большую или меньшую токсичность.

Организм животного экспрессирует различные ферменты с целью устранения чужеродных веществ, таких как терапевтические средства, из его сердечно-сосудистой системы. Примеры таких ферментов включают ферменты цитохрома Р450 ("CYP"), эстеразы, протеазы, редуктазы, дегидрогеназы и моноаминоксидазы, они реагируют с этими чужеродными веществами и превращают их в более полярные промежуточные продукты или метаболиты для почечной экскреции. Некоторые из наиболее обычных метаболических реакций фармацевтических соединений включают окисление связи углерод-водород (С-Н) либо в связь углерод-кислород (С-О), либо в пи-связь углерод-углерод (С-С). Образовавшиеся метаболиты могут быть стабильными или нестабильными в физиологических условиях и могут иметь по существу фармакокинетические, фармакодинамические профили и профили острой и продолжительной токсичности, отличные от таких профилей "родительских" соединений. Для многих лекарственных средств такие окисления являются быстрыми. Для таких лекарственных средств поэтому часто требуется введение многих или высоких суточных доз.

Следовательно, изотопное обогащение в некоторых положениях предложенного в контексте соединения будет обеспечивать детектируемый KIE, который будет влиять на фармакокинетические, фармакологические и/или токсикологические профили предложенного в контексте соединения, по сравнению с аналогичным соединением, имеющим природный изотопный состав.

Получение соединений

Предложенные в контексте соединения являются коммерчески доступными или их можно получить обычными химическими реакциями, известными специалисту в данной области. Общие схемы для получения примерных соединений иллюстрируются ниже.

Схема 1: получение производных бис-алкилтиопиримидина

Метил-2-(4-нитробензил)-4,6-бис-тиометилпиримидин-5-илацетат (1)

К суспензии метил-4,6-дихлор-2-(4-нитробензил)пиримидин-5-илацетата (10,00 г, 28,08 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли тиомочевину (6,42 г, 84,30 ммоль) и образовавшуюся суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры перед выдерживанием при 4°С в течение 18 часов. Образовавшуюся густую рыжевато-коричневую суспензию фильтровали и собранный на фильтре осадок суспендировали в диизопропиловом простом эфире (100 мл), фильтровали и сушили на воздухе. Полученный таким образом ярко-желтый промежуточный продукт, гидрохлорид тиоурония, суспендировали в воде (40 мл) и обрабатывали 3 н раствором гидроксида натрия до получения прозрачного раствора (30 мл). Вводили йодметан (5,25 мл, 84,30 ммоль) и образовавшуюся реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Получаемую серую суспензию фильтровали и фильтровальный осадок растворяли в этилацетате, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат обрабатывали диизопропиловым простым эфиром до тех пор, пока больше не наблюдали осаждения. Отделенное твердое вещество собирали отсасыванием и промывали диизопропиловым эфиром, получая при этом метил-2-(4-нитробензил)-4,6-бис-тиометилпиримидин-5-илацетат (1) в виде белого порошка (6,87 г, 86%).

Метил-2-(4-аминобензил)-4,6-бис-тиометилпиримидин-5-илацетат (2)

Суспензию соединения 1 (0,50 г, 1,32 ммоль) в метаноле (15 мл) обрабатывали хлоридом аммония (0,27 г, 4,97 ммоль), цинковым порошком (0,93 г, 14,20 ммоль) и водой (1 мл). Образовавшуюся серую суспензию нагревали при 80°С в течение 1 час и ей давали возможность охладиться до комнатной температуры. Добавляли целый шпатель целита и смесь затем фильтровали через слой целита. Остаток промывали метанолом и фильтрат концентрировали в вакууме, получая при этом белую пасту, которую растворяли в этилацетате, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта в виде бледно-коричневого масла. Хроматография на силикагеле с элюированием 20% этилацетатом в гексанах давала густое масло, которое отверждалось при стоянии при комнатной температуре. Растирание с этилацетатом и гексанами давало метил-2-(4-аминобензил)-4,6-бис-тиометилпиримидин-5-илацетат (2) в виде белого порошка, который собирали отсасыванием (0,43 г, 93%).

(4,6-бис-тиометил-2-(4-(4-трифторметилбензоил)аминобензил)пиримидин-5-ил)уксусная кислота (3)

Раствор соединения 2 (0,14 г, 0,40 ммоль) в дихлорметане (5 мл) обрабатывали триэтиламином (0,06 мл, 0,44 ммоль) и затем охлаждали на ледяной бане. К раствору по каплям добавляли 4-трифторметилбензоилхлорид (0,07 мл, 0,44 ммоль) и образовавшейся реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Отделенный органический слой промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая при этом сырой продукт в виде белого порошка, который растирали с дихлорметаном и диизопропиловым простым эфиром и собирали отсасыванием. Аликвоту этого продукта (0,11 г) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл) и обрабатывали 1 н гидроксидом натрия (2 мл) с последующей обработкой достаточным количеством метанола для получения гомогенной смеси (приблизительно 0,5 мл). После перемешивания в течение 18 часов при комнатной температуре летучие компоненты удаляли в вакууме и полученную таким образом белую суспензию разбавляли водой (1 мл), охлаждали на ледяной бане и подкисляли 3 н хлористоводородной кислотой до слабой кислотной реакции (рН ~5). Таким образом полученное отделенное твердое вещество собирали отсасыванием, промывали водой и сушили в вакууме, получая при этом (4,6-бис-тиометил-2-(4-(4-трифторметилбензоил)аминобензил)пиримидин-5-ил)уксусную кислоту (3) (0,08 г, 80%) в виде белого порошка.

Схема 2: получение несимметричных производных бис-алкилтиопиримидинов

Соединения формулы 6 можно получить реакцией соединения 4 с тиомочевиной в кипящем с обратным холодильником метаноле, обработкой продукта 1 н NaOH (водным) с последующим подкислением АсОН с образованием соединения 5. Подщелачивание соединения 5, последующая последовательная обработка 1 эквивалентом каждого из различных алкилирующим агентов должны дать несимметричные соединения, у которых R3a ≠ R3b. Последующие реакции согласно приведенной выше схеме 1 дают конечные соединения формулы 6.

Схема 3: получение производных 4-амино-6-тиопиримидина

Соединения формулы 9 можно получить следующими стадиями. Реакция соединения 4 с амином формулы HNR7R8 в ацетонитриле при комнатной температуре дает соединения формулы 7, которые можно превратить в соединения формулы 8 (тиомочевина, МеОН, кипячение с обратным холодильником; затем 1 н NaOH, алкилирующий агент) и соединения формулы 9, как показано на схемах 1 и/или 2.

Схема 4: получение дополнительных производных 4-замещенного 6-тиопиримидина

Соединения формулы 12 можно получить заменой (CH3CO2)2CHCH2CO2CH3 соединением формулы 10 в первой стадии схемы 1. Реакция соединений формулы 11 согласно остальным стадиям схемы 1 может дать соединения формулы 12.

Получение обогащенных изотопами соединений

Обогащенные изотопами аналоги соединений, предложенных в контексте, можно в общем получить согласно указанным ниже методикам, в которых один или несколько применяемых реагентов заменяют обогащенным изотопом реагентом. Обогащенные изотопом реагенты являются коммерчески доступными или их можно получить общепринятыми химическими реакциями, известными специалисту в данной области. Общие схемы для получения примерных, обогащенных изотопами соединений иллюстрируются ниже.

Схема 5: получение дейтерированных аналогов

Соединение формулы 15 можно получить, например, превращением этерификацией коммерчески доступного соединения 13 в соединение 14 с последующей реакцией соединения 14 с диэтилмалонатом.

Дейтерированные производные бис-алкилтиопиримидинов затем получают заменой (CH3CO2)2CHCH2CO2CH3 соединением 15 в первой стадии схемы 1, как показано ниже.

Альтернативно, дейтерированные производные бис-алкилтиопиримидина можно получить из коммерчески доступного йодметана-d3 или бромметана-d3 по подходящим стадиям схемы 1, как показано ниже.

Дейтерий можно также ввести в соединения, предложенные в контексте, в различные положения, имеющие заменяемый протон (такие как амин N-H и гидроксил О-Н) посредством равновесного обмена протон-дейтерий. Способы введения дейтерия посредством обмена протон-дейтерий являются известными в данной области.

Схема 6: получение углерод-13-аналогов

Соединение формулы 18 можно получить, например, превращением этерификацией коммерчески доступного соединения 16 в соединение 17 с последующей реакцией соединения 17 с диэтилмалонатом.

Углерод-13-аналоги производных бис-алкилтиопиримидина, предложенных в контексте, затем получали заменой (CH3CO2)2CHCH2CO2CH3 соединением 18 в первой стадии схемы 1, как показано ниже.

Альтернативно, способ схемы 6 можно применять для дополнительных углерод-13-аналогов производных бис-алкилтиопиримидина, предложенных в контексте, с применением следующих коммерчески доступных реагентов:

Способы схем 5 и 6 являются только примерами методик, которые можно применять для получения обогащенных изотопом аналогов предложенных в контексте соединений. Дополнительные обогащенные изотопом аналоги соединений, предложенных в контексте, можно получить с применением общепринятых химических реакций из обогащенных изотопом реагентов, которые являются коммерчески доступными и/или которые можно получить общепринятыми химическими реакциями, известными специалисту в данной области.

Фармацевтические композиции

В контексте предложена также фармацевтическая композиция, которая содержит предложенное в контексте соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер в качестве активного фармацевтического ингредиента в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами. Выбор эксципиента до большой степени зависит от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность активного ингредиента и природы лекарственной формы.

Фармацевтические композиции, предложенные в контексте, можно представить в виде дозированных лекарственных форм или лекарственных форм для многократных введений. Термин «дозированные лекарственные формы», применяемый в контексте, относится к физически дискретным дозам, подходящим для введения человеку- и животному-субъекту и упакованным индивидуально, как это известно в данной области. Каждая стандартная доза содержит предварительно определенное количество активного ингредиента(ов), достаточное для индуцирования требуемого терапевтического действия, в сочетании с требуемыми фармацевтическими носителями или эксципиентами. Примеры дозированных лекарственных форм включают ампулы, шприцы и индивидуально упакованные таблетки и капсулы. Дозированные лекарственные формы можно вводить в виде частей одной дозы или нескольких доз. Лекарственной формой множества доз является лекарственная форма с множеством идентичных доз, упакованных в одном контейнере, которые вводят в виде сегрегированной дозированной лекарственной формы. Примеры лекарственных форм для многократных введений включают ампулы, флаконы таблеток или капсул или бутылочек объемом несколько пинт или галлонов.

Предложенные в контексте соединения можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими предложенными в контексте другими соединениями, одним или несколькими другими активными ингредиентами. Фармацевтические композиции, которые содержат предложенное в контексте соединение, можно изготовить в виде различных лекарственных форм для перорального, парентерального и местного введения. Фармацевтические композиции можно также изготовить в виде лекарственной формы с модифицированным высвобождением, включающие лекарственные формы с задержанным, растянутым, пролонгированным, стойко поддерживаемым, импульсным, регулируемым, ускоренным и быстрым высвобождением, целевым высвобождением, программированным высвобождением и лекарственных форм с задержкой в желудке. Эти лекарственные формы можно получить согласно общепринятым способам и методикам, известным специалисту в данной области (см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol. 126).

Фармацевтические композиции, предложенные в контексте, можно вводить один раз или много раз с временными интервалами. Понятно, что точная доза и продолжительность лечения могут варьировать в зависимости от возраста, массы и состояния подвергаемого лечению пациента, их можно определить эмпирически с применением известных протоколов тестирования или экстраполяцией из данных тестирования in vivo или in vitro или диагностических данных. Кроме того, понятно, что для любого конкретного индивидуума определенные схемы приема лекарственных средств следует регулировать по времени согласно необходимости для индивидуума и профессиональной оценке лица, вводящего или руководящего введением препаратов.

А. Пероральное введение

Фармацевтические композиции, предложенные в контексте, могут быть представлены в виде твердых, полутвердых или жидких лекарственных форм для перорального введения. Применяемое в контексте пероральное введение включает также трансбуккальное, лингвальное и сублингвальное введение. Подходящие пероральные лекарственные формы включают, но не ограничиваются перечисленным, таблетки, капсулы, пилюли, пастилки, лепешки, ароматизированные таблетки, каше, шарики, содержащую лекарственное средство жевательную резинку, гранулы, порошки в общей массе, шипучие или нешипучие пузырьки газа порошки или гранулы, растворы, эмульсии, суспензии, растворы, облатки, составы для разбрызгивания, эликсиры и сиропы. Помимо активного ингредиента(ов) фармацевтические композиции могут содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов, включающих, но не ограничивающихся перечисленным, связывающие вещества, наполнители, разбавители, дезинтегрирующие агенты, смачивающие агенты, смазывающие вещества, вещества, придающие скольжение, окрашивающие агенты, ингибиторы миграции красителя, подслащивающие агенты и корригенты.

Связывающие вещества или средства для гранулирования придают таблетке связывающую способность, чтобы гарантировать, что таблетка останется целой после прессования. Подходящие связывающие вещества или средства для гранулирования включают, но не ограничиваются перечисленным, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и прежелатинизированный крахмал (набухающий в холодной воде) (например, STARCH 1500); желатин; сахара, такие как сахароза, глюкоза, декстроза, меласса и лактоза; природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, альгиновая кислота, альгинаты, экстракты каррагена, камедь Panwar, камедь гхатти, камедь из шелухи орехов, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон (PVP), вигум, арабогалактан лиственницы, порошкообразный трагакант и гуаровую камедь; целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС); микрокристаллическую целлюлозу, такую как AVICEL-РН-101, AVICEL-РН-103, AVICEL RC-581, AVICEL-РН-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA) и их смеси. Подходящие наполнители включают, но не ограничиваются перечисленным, тальк, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, крахмал, набухающий в холодной воде, и их смеси. Связующее или наполнитель в фармацевтических композициях, предложенных в контексте, могут присутствовать в количестве от приблизительно 50 до приблизительно 99% масс.

Подходящие разбавители включают, но не ограничиваются перечисленным, дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, сорбит, сахарозу, инозит, целлюлозу, каолин, маннит, хлорид натрия, сухой крахмал и порошкообразный сахар. Некоторые разбавители, такие как маннит, лактоза, сорбит, сахароза и инозит, когда они присутствуют в достаточном количестве, могут придать свойства некоторым прессованным таблеткам, которые позволяют им дезинтегрироваться в полости рта при жевании. Такие прессованные таблетки можно применять в качестве жевательных таблеток.

Подходящие дезинтегрирующие агенты включают, но не ограничиваются перечисленным, агар; бентонит; целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза; древесные продукты; природную губку; катионообменные смолы; альгиновую кислоту; камеди, такие как гуаровая камедь и вигум HV; лимонную пульпу; поперечно-сшитые целлюлозы, такие как кроскармеллоза; поперечно-сшитые полимеры, такие как кросповидон; поперечно-сшитые крахмалы; карбонат кальция; микрокристаллическую целлюлозу, такую как натрий-крахмалгликолят (натриевая соль гликолята крахмала); калиевую соль полакрилина; крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, крахмал тапиоки и крахмал, набухающий в холодной воде; клеи; альгины и их смеси. Количество дезинтегрирующего агента в фармацевтических композициях, предложенных в контексте, варьирует в зависимости от типа препарата и легко может быть определено средним специалистом в данной области. Фармацевтические композиции, предложенные в контексте, могут содержать от приблизительно 0,5 до приблизительно 15% масс. или от приблизительно 1 до приблизительно 5% масс. дезинтегрирующего агента.

Подходящие смазывающие вещества включают, но не ограничиваются перечисленным, стеарат кальция; стеарат магния; минеральное масло; легкое минеральное масло; глицерин; сорбит; маннит; гликоли, такие как бегенат глицерина и полиэтиленгликоль (ПЭГ); стеариновую кислоту; лаурилсульфат натрия; тальк; гидрогенизированное растительное масло, включая арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; стеарат цинка; этилолеат; этиллаурат; агар; крахмал; ликоподий; диоксид кремния или силикагели, такие как AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) и CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA) и их смеси. Предложенные в контексте фармацевтические композиции могут содержать от приблизительно 0,1 до приблизительно 5% масс. смазывающего вещества.

Подходящие средства, придающие скольжение, включают коллоидальный диоксид кремния, CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA) и тальк без асбеста. Красящие агенты включают любой из разрешенных, сертифицированных, водорастворимых красителей FD&C и нерастворимых в воде красителей FD&C, суспендированных на гидрате оксида алюминия, и красящих лаков и их смесей. Красящий лак является комбинацией, полученной абсорбцией водорастворимого красителя на водном оксиде тяжелого металла с образованием нерастворимой формы красителя. Корригенты включают природные корригенты, экстрагированные из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, которые обеспечивают чувство приятного вкуса, такого как вкус перечной мяты, и метилсалицилат. Подслащивающие агенты включают сахарозу, лактозу, маннит, сиропы, глицерин и искусственные подслащивающие агенты, такие как сахарин и аспартам. Подходящие эмульгирующие агенты включают желатин, аравийскую камедь, трагакант, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбитана (TWEEN® 20), моноолеат полиоксиэтиленсорбитана 80 (TWEEN® 80) и олеат триэтаноламина. Суспендирующие и диспергирующие агенты включают натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, пектин, трагакант, вигум, аравийскую камедь, натриевую соль карбометилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Консерванты включают глицерин, метил- и пропилпарабен, бензойную кислоту, бензоат натрия и спирт. Смачивающие агенты включают моностеарат пропиленгликоля, моноолеат сорбитана, монолаурат диэтиленгликоля и полиоксиэтиленлауриловый эфир. Растворители включают глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. Примеры неводных жидкостей, применяемых в эмульсиях, включают минеральное масло и хлопковое масло. Органические кислоты включают лимонную и винную кислоты. Источники диоксида углерода включают бикарбонат натрия и карбонат натрия.

Должно быть понятно, что многие носители и эксципиенты могут выполнять несколько функций, даже в одном и том же препарате.

Фармацевтические композиции, предложенные в контексте, могут быть представлены в виде прессованных таблеток, таблеток, растертых в порошок, жевательных лепешек, быстро растворяющихся таблеток, многослойных прессованных таблеток или таблеток с энтеросолюбильным покрытием, таблеток, покрытых сахаром или покрытых пленкой. Таблетки с энтеросолюбильным покрытием являются прессованными таблетками, покрытыми веществами, которые являются резистентными к действию желудочной кислоты, но растворяются или дезинтегрируются в кишечнике, таким образом защищая активные ингредиенты от кислотной окружающей среды желудка. Энтеросолюбильные покрытия включают, но не ограничиваются перечисленным, жирные кислоты, жиры, фенилсалицилат, воски, шеллак, аммонированный шеллак и ацетат-фталат целлюлозы. Покрытые сахаром таблетки являются прессованными таблетками, окруженными сахарным покрытием, которое может быть благоприятным при маскировании неприятного вкуса или запаха и при защите таблеток от окисления. Покрытыми пленкой таблетками являются прессованные таблетки, которые покрывают тонким слоем или пленкой водорастворимого материала. Пленочные покрытия включают, но не ограничиваются перечисленным, гидроксиэтилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 4000 и ацетат-фталат целлюлозы. Пленочное покрытие придает такие же общие характеристики, как и сахарное покрытие. Многослойные прессованные таблетки являются прессованными таблетками, изготовленными более чем одним циклом прессования, в том числе наслоенными таблетками и таблетками, покрытыми оболочкой прессованием, или таблетками, покрытыми оболочкой сушкой.

Таблетированные лекарственные формы можно получить из активного ингредиента в порошкообразных, кристаллических или гранулированных формах, отдельно или в комбинации с одним или несколькими описанными в контексте носителями или эксципиентами, включающими связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты, полимеры с регулируемым высвобождением, смазывающие вещества, разбавители и/или красящие вещества. Корригенты и подслащивающие агенты являются особенно применимыми при получении жевательных таблеток и лепешек.

Фармацевтические композиции, предложенные в контексте, могут быть представлены в виде мягких или твердых капсул, которые могут быть изготовлены из желатина, метилцеллюлозы, крахмала или альгината кальция. Твердая желатиновая капсула, известная также как наполненная сухим веществом капсула (DFC), состоит из двух секций, причем одна вдвигается в другую, таким образом полностью закрывая активный ингредиент. Мягкая эластичная капсула (SEC) имеет мягкую, шаровидную оболочку, такую как желатиновая оболочка, которая пластифицирована добавлением глицерина, сорбита или подобного полиола. Мягкие желатиновые оболочки могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Подходящими консервантами являются консерванты, описываемые в данном контексте и включающие метил- и пропилпарабены и сорбиновую кислоту. Предложенные в контексте жидкие, полутвердые и твердые лекарственные формы могут быть капсулированы в капсулах. Подходящие жидкие и полутвердые лекарственные формы включают растворы и суспензии в пропиленкарбонате, растительных маслах, или триглицеридах. Капсулы, содержащие такие растворы, можно получить, как описано в патентах США № 4328245; 4409239 и 4410545. Капсулы можно также покрыть, как известно специалисту в данной области, для модификации или стойко поддерживаемого растворения активного ингредиента.

Фармацевтические композиции, предложенные в контексте, могут быть представлены в виде жидких и полутвердых лекарственных форм, в том числе эмульсий, растворов, суспензий, эликсиров и сиропов. Эмульсия является двухфазной системой, в которой одна жидкость диспергирована в форме маленьких шариков на всем протяжении другой жидкости и которая может быть типом масло-в-воде или вода-в-масле. Эмульсии могут включать фармацевтически приемлемые неводные жидкости или растворитель, эмульгирующий агент и консервант. Суспензии могут включать фармацевтически приемлемый суспендирующий агент и консервант. Водные спиртовые растворы могут включать фармацевтически приемлемый ацеталь, такой как ди(низший алкил)ацеталь низшего алкилальдегида, например, диэтилацеталь ацетальдегида, и смешиваемый с водой растворитель, имеющий одну или несколько гидроксильных групп, такой как пропиленгликоль и этанол. Эликсиры являются прозрачными, подслащенными и водно-спиртовыми растворами. Сиропы являются концентрированными водными растворами сахара, например сахарозы, и могут содержать также консервант. Жидкую лекарственную форму, например раствор в полиэтиленгликоле, можно разбавить достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например, воды, чтобы ее можно было измерять подходящим образом при введении.

Другие применяемые жидкие и полутвердые лекарственные формы включают, но не ограничиваются перечисленным, лекарственные формы, содержащие предложенный в контексте активный ингредиент(ы) и диалкилированный моно- или полиалкиленгликоль, в том числе 1,2-диметоксиметан, диглим (диметиловый эфир диэтиленгликоля), триглим, тетраглим, диметиловый эфир полиэтиленгликоля-350, диметиловый эфир полиэтиленгликоля-550, диметиловый эфир полиэтиленгликоля-750, где 350, 550 и 750 относятся к приблизительной средней молекулярной массе полиэтиленгликоля. Эти препараты могут дополнительно содержать один или несколько антиоксидантов, таких как бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), пропилгаллат, витамин Е, гидрохинон, гидроксикумарины, этаноламин, лецитин, цефалин, аскорбиновая кислота, яблочная кислота, сорбит, фосфорная кислота, бисульфит, метабисульфит натрия, тиодипропионовая кислота и ее эфиры и дитиокарбаматы.

Предложенные в контексте фармацевтические композиции для перорального введения могут быть представлены также в формах липосом, мицелл, микросфер или наносистем. Мицеллярные лекарственные формы можно получить, как описано в патенте США № 6350458.

Предложенные в контексте фармацевтические композиции могут быть представлены также в виде шипучих или нешипучих гранул и порошков, которые воссоздают в жидкую лекарственную форму. Фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты, применяемые в нешипучих гранулах или порошках, могут включать разбавители, подслащивающие вещества и смачивающие агенты. Фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты, применяемые в шипучих гранулах или порошках, могут включать органические кислоты и источник диоксида углерода.

Окрашивающие агенты и корригенты можно применять во всех указанных выше лекарственных формах.

Предложенные в контексте фармацевтические композиции для перорального введения можно изготовить в виде лекарственных форм с немедленным или модифицированным высвобождением, включающих формы с задержанным, стойко поддерживаемым, пульсированным, регулируемым высвобождением, высвобождением в мишени и программированным высвобождением.

Предложенные в контексте фармацевтические композиции можно изготовить совместно с другими активными ингредиентами, которые не ослабляют требуемое терапевтическое действие, или с веществами, которые дополняют требуемое действие, такие как антациды, ингибиторы протонного насоса и антагонисты Н2-рецептора.

В. Парентеральное введение

Предложенные в контексте фармацевтические композиции можно вводить парентерально инъекцией, инфузией или имплантацией для местного или системного введения. Применяемое в контексте парентеральное введение включает внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, внутриоболочечное, внутрижелудочковое, внутриуретральное, внутригрудинное, внутричерепное, внутримышечное, внутрисуставное и подкожное введение.

Предложенные в контексте фармацевтические композиции можно изготовить в любых лекарственных формах, которые являются подходящими для парентерального введения, включающих растворы, суспензии, эмульсии, мицеллы, липосомы, микросферы, наносистемы и твердые формы, подходящие для приготовления растворов или суспензий в жидкости перед инъекцией. Такие лекарственные формы можно получить согласно общепринятым способам, известным специалисту в области фармацевтической науки (см. выше Remington: The Science and Practice of Pharmacy).

Фармацевтические композиции, предназначенные для парентерального введения, могут включать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и эксципиентов, включающих, но не ограничивающихся перечисленным, водные наполнители, смешиваемые с водой наполнители, неводные наполнители, антимикробные агенты или консерванты против роста микроорганизмов, стабилизаторы, средства повышения растворимости, изотонические агенты, буферные агенты, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие и диспергирующие агенты, смачивающие или эмульгирующие агенты, комплексообразующие агенты, секвестрирующие или хелатирующие агенты, криозащитные агенты, лиозащитные агенты, загущающие агенты, агенты, регулирующие рН, и инертные газы.

Подходящие водные наполнители включают, но не ограничиваются перечисленным, воду, солевой раствор, физиологический солевой раствор или забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS), инъекционный раствор хлорида натрия, инъекционный раствор Рингера, изотонический инъекционный раствор декстрозы, стерильный водный инъекционный раствор, декстрозу и лактатированный инъекционный раствор Рингера. Неводные наполнители включают, но не ограничиваются перечисленным, нелетучие масла растительного происхождения, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, арахисовое масло, перечное масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, соевое масло, гидрогенизированные растительные масла, гидрогенизированное соевое масло и имеющие среднюю длину цепи триглицериды кокосового масла и пальмового масла. Смешиваемые с водой наполнители включают, но не ограничиваются перечисленным, этанол, 1,3-бутандиол, жидкий полиэтиленгликоль (например, полиэтиленгликоль 300 и полиэтиленгликоль 400), пропиленгликоль, глицерин, N-метил-2-пирролидон, диметилацетамид и диметилсульфоксид.

Подходящие антимикробные агенты или консерванты включают, но не ограничиваются перечисленным, фенолы, крезолы, ртутные соединения, бензиловый спирт, хлорбутанол, метил- и пропил-пара-гидроксибензоаты, тимерозал, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, метил- и пропилпарабены и сорбиновую кислоту. Подходящие изотонические агенты включают, но не ограничиваются перечисленным, хлорид натрия, глицерин и декстрозу. Подходящие буферные агенты включают, но не ограничиваются перечисленным, фосфат и цитрат. Подходящими антиоксидантами являются антиоксиданты, описываемые в контексте, включающие бисульфит и метабисульфит натрия. Подходящие местные анестетики включают, но не ограничиваются перечисленным, гидрохлорид прокаина. Подходящими суспендирующими и диспергирующими агентами являются описываемые в контексте суспендирующие и диспергирующие агенты, включающие натриевую соль карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Подходящие эмульгирующие агенты включают описанные в контексте эмульгирующие агенты, включающие монолаурат полиоксиэтиленсорбитана, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана 80 и олеат триэтаноламина. Подходящие секвестрирующие или хелатирующие агенты включают, но не ограничиваются указанным, EDTA. Подходящие агенты, регулирующие рН, включают, но не ограничиваются перечисленным, гидроксид натрия, хлористоводородную кислоту, лимонную кислоту и молочную кислоту. Подходящие комплексообразующие агенты включают, но не ограничиваются перечисленным, циклодекстрины, включающие альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин, гидроксипропил-бета-циклодекстрин, сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина и сульфобутиловый эфир 7-бета-циклодекстрина (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS).

Предложенные в контексте фармацевтические композиции можно изготовить в форме для однократного введения дозы или для многократного введения доз. Препараты для однократного введения упаковывают в ампулу, пузырек или шприц. Препараты для многократного парентерального введения должны содержать антимикробный агент при бактериостатических или фунгистатических концентрациях. Все парентеральные препараты должны быть стерильными, как известно и практикуется в данной области.

В одном варианте осуществления предложены фармацевтические композиции в виде готовых для применения стерильных растворов. В другом варианте осуществления предложены фармацевтические композиции в виде стерильных сухих растворимых продуктов, включающих лиофилизованные порошки и гиподермальные таблетки, которые воссоздают вместе с наполнителем перед применением. Еще в одном варианте осуществления предложены фармацевтические композиции в виде готовых для применения стерильных суспензий. Еще в одном варианте осуществления предложены фармацевтические композиции в виде стерильных сухих нерастворимых продуктов, которые воссоздают вместе с наполнителем перед применением. Еще в одном варианте осуществления предложены фармацевтические композиции в виде готовых для применения стерильных эмульсий.

Предложенные в контексте фармацевтические композиции можно изготовить в виде лекарственных форм с немедленным или модифицированным высвобождением, включающих формы с задержанным, стойко поддерживаемым, пульсированным, регулируемым высвобождением, высвобождением в мишени и программированным высвобождением.

Фармацевтические композиции можно изготовить в виде суспензии, твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантированного депо. В одном варианте осуществления предложенные в контексте фармацевтические композиции диспергируют в твердой внутренней матрице, которая окружена наружной полимерной мембраной, которая нерастворима в жидкости тела, но позволяет диффундировать через нее активному ингредиенту в фармацевтических композициях.

Подходящие внутренние матрицы включают полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, пластифицированный или непластифицированный поливинилхлорид, пластифицированный найлон, пластифицированный полиэтилентерефталат, природный каучук, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, полиэтилен, сополимеры этилена и винилацетата, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны, сополимеры силикона и карбоната, гидрофильные полимеры, такие как гидрогели эфиров акриловой кислоты и метакриловой кислоты, коллаген, сшитый поливиниловый спирт и сшитый, частично гидролизованный поливинилацетат.

Подходящие наружные полимерные мембраны включают полиэтилен, полипропилен, сополимеры этилена и пропилена, сополимеры этилена и этилакрилата, сополимеры этилена и винилацетата, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны, неопреновый каучук, хлорированный полиэтилен, поливинилхлорид, сополимеры винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлоридом, этиленом и пропиленом, иономерный полиэтилентерефталат, бутиловый каучук, эпихлоргидриновые каучуки, сополимеры этилена и винилового спирта, терполимеры этилена, винилацетата винилового спирта и сополимеры этилена и винилоксиэтанола.

С. Местное введение

Предложенные в контексте фармацевтические композиции можно вводить местным способом в кожу, отверстия или слизистую оболочку. Применяемое в контексте местное введение включает (внутри)кожное, конъюнктивальное, внутрироговичное, внутриглазное, офтальмическое, ушное, чрескожное, назальное, вагинальное, мочеточниковое, респираторное и ректальное введение.

Предложенные в контексте фармацевтические композиции можно изготовить в любых лекарственных формах, которые являются подходящими для местного введения для локального или системного действия и включают эмульсии, растворы, суспензии, кремы, гели, гидрогели, мази, присыпки, повязки, эликсиры, лосьоны, суспензии, настойки, пасты, пены, пленки, аэрозоли, жидкости для промывания, спреи, суппозитории, бандажи, кожные пластыри. Местный препарат предложенных в контексте фармацевтических композиций может содержать также липосомы, мицеллы, микросферы, наносистемы и их смеси.

Фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты, подходящие для применения в предложенных в контексте местных препаратах, включают, но не ограничиваются перечисленным, водные наполнители, смешиваемые с водой наполнители, неводные наполнители, антимикробные агенты или консерванты против роста микроорганизмов, стабилизаторы, агенты повышения растворимости, изотонические агенты, буферные агенты, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие и диспергирующие агенты, смачивающие или эмульгирующие агенты, комплексообразующие агенты, секвестрирующие или хелатирующие агенты, агенты повышения проникновения, криозащитные агенты, лиозащитные агенты, загущающие агенты и инертные газы.

Фармацевтические композиции можно также вводить местным способом электропорацией, ионтофорезом, фонофорезом, сонофорезом и микроигольной или безыгольной инъекцией, такой как POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA) и BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR).

Предложенные в контексте фармацевтические композиции могут быть представлены в формах мазей, кремов и гелей. Подходящие наполнители для мазей включают маслянистые или углеводородные основы, включающие лярд, бензоинированный лярд, оливковое масло, хлопковое масло, белый вазелин и пластичную основу; эмульгируемые или абсорбируемые основы, такие как гидрофильный вазелин, сульфат гидроксистеарина и безводный ланолин; водоудаляемые основы, такие как гидрофильная мазь; водорастворимые основы мазей, включающие полиэтиленгликоли различных молекулярных масс; эмульсионные основы, эмульсии либо типа вода-в-масле (W/O), либо эмульсии типа масло-в-воде (O/W), включающие цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, ланолин и стеариновую кислоту (см. выше Remington: The Science and Practice of Pharmacy). Эти наполнители являются мягчительными средствами, но обычно требуют добавления антиоксидантов и консервантов.

Подходящей основой крема может быть эмульсия масло-в-воде или вода-в-масле. Наполнители кремов могут быть смываемыми водой и содержат масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляную фазу называют также "дисперсной фазой", которая обычно содержит вазелин и спирт жирного ряда, такой как цетиловый или стеариловый спирт. Водная фаза обычно, хотя и необязательно, превышает масляную фазу по объему и обычно содержит смачивающее средство. Эмульгатор в препарате в виде крема может быть неионогенным, анионоактивным, катионоактивным или амфотерным поверхностно-активным веществом.

Гели являются полутвердыми системами типа суспензий. Однофазные гели содержат органические макромолекулы, распределенные по существу однородно по всему жидкому носителю. Подходящие гелеобразующие агенты включают сшитые полимеры акриловой кислоты, такие как карбомеры, карбоксиполиалкилены, Carbopol®; гидрофильные полимеры, такие как полиэтиленоксиды, сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена и поливиниловый спирт; целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и метилцеллюлоза; камеди, такие трагакантовая и ксантановая камеди; альгинат натрия и желатин. Для получения однородного геля можно добавить диспергирующие агенты, такие как спирт или глицерин, или гелеобразующий агент можно диспергировать растиранием, механическим смешиванием и/или перемешиванием.

Предложенные в контексте фармацевтические композиции можно вводить ректально, уретрально, вагинально или перивагинально в формах суппозиториев, вагинальных суппозиториев, палочек, горячих компрессов или припарок, паст, порошков, повязок, кремов, пластырей, контрацептивов, мазей, растворов, эмульсий, суспензий, тампонов, гелей, пен, спреев или клизм. Эти лекарственные формы можно изготовить с применением общепринятых способов, как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, см. выше.

Ректальные, уретральные и вагинальные суппозитории представляют собой твердые тела для введения в отверстия тела и являются твердыми при обычной температуре, но плавятся или размягчаются при температуре тела с высвобождением активного ингредиента(ов) внутри отверстий. Фармацевтически приемлемые носители, применяемые в ректальных и вагинальных суппозиториях, включают наполнители, такие как придающие твердость агенты, которые обеспечивают точку плавления приблизительно при температуре тела при изготовлении с предложенными в контексте фармацевтическими композициями, и описываемые в контексте антиоксиданты, включающие бисульфит и метабисульфит натрия. Подходящие наполнители включают, но не ограничиваются перечисленным, какао-масло (theobroma oil), глицерин-желатин, карбовакс (полиоксиэтиленгликоль), спермацет, парафин, белый и желтый воск и подходящие смеси моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот, гидрогели, такие как поливиниловый спирт, гидроксиэтилметакрилат, полиакриловая кислота; обработанный глицерином желатин. Можно применять комбинации различных наполнителей. Ректальные и вагинальные суппозитории можно получить способом прессования или формованием. Ректальные и вагинальные суппозитории обычно имеют массу приблизительно 2-3 г.

Предложенные в контексте фармацевтические композиции можно вводить офтальмическим способом в формах растворов, суспензий, мазей, эмульсий, гелеобразующих растворов, порошков для растворов, гелей, глазных вставок и имплантатов.

Предложенные в контексте фармацевтические композиции можно вводить интраназально или ингаляцией в дыхательные пути. Фармацевтические композиции можно представить в форме аэрозоля или раствора для доставки с применением находящегося под давлением контейнера, насоса, спрея, пульверизатора, такого как пульверизатор с применением электрогидродинамики для образования тонкого аэрозоля, или распылителя, отдельно или в комбинации с подходящим пропеллентом, таким как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Фармацевтические композиции можно также представить в виде сухого порошка для инсуффляции, отдельно или в комбинации с инертным носителем, таким как лактоза или фосфолипиды, и назальных капель. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, включая хитозан или циклодекстрин.

Растворы или суспензии для применения в находящемся под давлением контейнере, насосе, спрее, пульверизаторе или распылителе можно изготовить так, чтобы они содержали этанол, водный этанол или подходящий альтернативный агент для диспергирования, солюбилизации или пролонгирования высвобождения активного ингредиента, предложенного в контексте, пропеллент в качестве растворителя и/или поверхностно-активное вещество, такое как триолеат сорбитана, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.

Предложенные в контексте фармацевтические композиции можно микронизировать до размера, подходящего для доставки ингаляцией, такого как 50 микрометров или меньше, или 10 микрометров или меньше. Частицы таких размеров можно получить с применением способа измельчения, известного специалисту в данной области, такого как способ с применением спиральной струйной мельницы, струйной мельницы для помола в псевдоожиженном слое, способ в условиях суперкритического флюида с образованием наночастиц, гомогенизация под высоким давлением или сушка распылением.

Капсулы, блистеры и картриджи для применения в ингаляторе или инсуффляторе можно изготовить так, чтобы они содержали порошкообразную смесь предложенных в контексте фармацевтических композиций; подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал; и модификатор действия, такой как l-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или может быть в форме моногидрата. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу. Предложенные в контексте фармацевтические композиции для ингаляционного/интраназального введения могут дополнительно содержать подходящий корригент, такой как ментол и левоментол, или подслащивающие вещества, такие как сахарин или натриевая соль сахарина.

Предложенные в контексте фармацевтические композиции для местного введения могут быть изготовлены так, чтобы они были композициями с немедленным высвобождением или модифицированным высвобождением, включающим задержанное, стойко поддерживаемое, пульсированное, регулируемое высвобождение, высвобождение в мишени и программированное высвобождение.

D. Модифицированное высвобождение

Предложенные в контексте фармацевтические композиции могут быть изготовлены в виде лекарственной формы с модифицированным высвобождением. Применяемый в контексте термин "модифицированное высвобождение" относится к лекарственной форме, у которой скорость или место высвобождения активного ингредиента(ов) отличается от скорости или места высвобождения лекарственной формы с немедленным высвобождением при введении таким же путем. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают лекарственные формы с задержанным, растянутым, пролонгированным, стойко поддерживаемым, пульсированным или импульсным, регулируемым, ускоренным и быстрым высвобождением, высвобождением в мишени, программированным высвобождением и лекарственных форм с задержкой в желудке. Фармацевтические композиции в виде лекарственных форм с модифицированным высвобождением можно изготовить с применением различных устройств и способов для обеспечения модифицированного высвобождения, известных специалисту в данной области, включающих, но не ограничивающихся перечисленным, матричное устройство для регулируемого высвобождения, осмотическое устройство для регулируемого высвобождения, устройство со множеством частиц для регулируемого высвобождения, ионообменные смолы, энтеросолюбильные покрытия, многослойные покрытия, микросферы, липосомы и их комбинации. Скорость высвобождения активного ингредиента(ов) можно также модифицировать варьированием размеров частиц и полиморфизма активного ингредиента(ов).

Примеры модифицированного высвобождения включают, но не ограничиваются перечисленным, модифицированное высвобождение, описанное в патентах США №3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; 5639480; 5733566; 5739108; 5891474; 5922356; 5972891; 5980945; 5993855; 6045830; 6087324; 6113943; 6197350; 6248363; 6264970; 6267981; 6376461; 6419961; 6589548; 6613358 и 6699500.

1. Матричные устройства регулируемого высвобождения

Предложенные в контексте фармацевтические композиции в виде лекарственной формы с модифицированным высвобождением можно изготовить с применением матричного устройства для регулируемого высвобождения, известного специалисту в данной области (см. Takada et al. in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999).

В одном варианте осуществления предложенные в контексте фармацевтические композиции в виде лекарственной формы с модифицированным высвобождением изготавливают с применением эродируемого матричного устройства, которое является набухаемым, разрушаемым или растворимым в воде полимером, включающим синтетические полимеры и существующие в природе полимеры и их производные, такие как полисахариды и белки.

Вещества, применяемые при изготовлении эродируемой матрицы, включают, но не ограничиваются перечисленным, хитин, хитозан, декстран и пуллулан; камедь агар, аравийскую камедь, камедь карайи, камедь рожкового дерева, трагакантовую камедь, каррагенаны, камедь гхатти, гуаровую камедь, ксантановую камедь и склероглюкан; крахмалы, такие как декстрин и мальтодекстрин; гидрофильные коллоиды, такие как пектин; фосфатиды, такие как лецитин; альгинаты; альгинат пропиленгликоля; желатин; коллаген и целлюлозы, такие как этилцеллюлоза (ЕС), метилэтилцеллюлоза (МЕС), карбоксиметилцеллюлоза (СМС), СМЕС, гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), ацетат целлюлозы (СА), пропионат целлюлозы (СР), бутират целлюлозы (СВ), ацетат-бутират целлюлозы (САВ), САР, САТ, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), НРМСР, HPMCAS, ацетат-тримеллитат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСАТ) и этилгидроксиэтилцеллюлоза (ЕНЕС); поливинилпирролидон; поливиниловый спирт; поливинилацетат; эфиры глицерина и жирных кислот; полиакриламид; полиакриловая кислота; сополимеры этакриловой кислоты или метакриловой кислоты (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); поли-(2-гидроксиэтилметакрилат); полилактиды; сополимеры L-глутаминовой кислоты и этил-L-глутамата; разрушаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты; поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту и другие производные акриловой кислоты, такие как гомополимеры и сополимеры бутилметакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата, этилакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и (триметиламиноэтил)метакрилхлорида.

В другом варианте осуществления фармацевтические композиции изготавливают с неразрушаемым матричным устройством. Активный ингредиент(ы) растворяется или диспергируется в инертной матрице и высвобождается главным образом диффузией через инертную матрицу после введения. Вещества, подходящие для применения в качестве неразрушаемого матричного устройства, включают, но не ограничиваются перечисленным, нерастворимые пластики, такие как полиэтилен, полипропилен, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, хлорированный полиэтилен, поливинилхлорид, сополимеры метилакрилата и метилметакрилата, сополимеры этилена и винилацетата, сополимеры этилена и пропилена, сополимера этилена и этилакрилата, сополимеры винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлоридом, этиленом и пропиленом, иономерный полиэтилентерефталат, бутилкаучук, эпихлоргидриновые каучуки, сополимер этилена и винилового спирта, терполимеры этилена, винилацетата и винилового спирта и сополимер этилена и винилоксиэтанола, поливинилхлорид, пластифицированный найлон, пластифицированный полиэтилентерефталат, натуральный каучук, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны, сополимеры силиконов и карбонатов и гидрофильные полимеры, такие как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кросповидон и сшитый частично гидролизованный поливинилацетат; и соединения жирных рядов, такие как карнаубский воск, микрокристаллический воск и триглицериды.

В матричной системе с регулируемым высвобождением, требуемые кинетики высвобождения можно регулировать, например, посредством применяемого типа полимера, вязкости полимера, размера частиц полимера и/или активного ингредиента(ов), отношения активного ингредиента(ов) к полимеру и других эксципиентов в композициях.

Предложенные в контексте фармацевтические композиции в виде лекарственной формы с модифицированным высвобождением можно получить способами, известными специалисту в данной области, включая прямое прессование, сухое или влажное гранулирование с последующим прессованием, гранулированием расплава с последующим прессованием.

2. Осмотические устройства для регулируемого высвобождения

Предложенные в контексте фармацевтические композиции в виде лекарственной формы с модифицированным высвобождением можно изготовить с применением осмотического устройства для регулируемого высвобождения, включая однокамерную систему, двухкамерную систему, технологию асимметричной мембраны (АМТ) и систему экструдирующей сердцевины (ECS). В общем, такие устройства имеют по меньшей мере два компонента: (а) сердцевину, которая содержит активный ингредиент(ы) и (b) полупроницаемую мембрану по меньшей мере с одним отверстием для доставки, которая капсулирует сердцевину. Полупроницаемая мембрана регулирует втекание воды в сердцевину из водной окружающей среды организма, так чтобы вызывать высвобождение лекарственного средства экструзией через отверстие(я) для доставки.

Помимо активного ингредиента(ов) сердцевина осмотического устройства необязательно включает осмотический агент, который создает движущую силу для переноса воды из окружающей среды организма в сердцевину устройства. Одним классом осмотических агентов являются набухаемые в воде гидрофильные полимеры, которые называют также "осмополимерами" и "гидрогелями", включающими, но не ограничивающимися перечисленным, гидрофильные виниловые и акриловые полимеры, полисахариды, такие как альгинат кальция, полиэтиленоксид (РЕО), полиэтиленгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль (PPG), поли-(2-гидроксиэтилметакрилат), поли(акриловая) кислота, поли(метакриловая) кислота, поливинилпирролидон (PVP), сшитый PVP, поливиниловый спирт (PVA), сополимеры PVA/PVP, сополимеры PVA/PVP с гидрофобными мономерами, такими как метилметакрилат и винилацетат, гидрофильные полиуретаны, содержащие большие блоки РЕО, натриевую соль кроскармеллозы, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), карбоксиметилцеллюлозу (СМС) и карбоксиэтилцеллюлозу (СЕС), альгинат натрия, поликарбофил, желатин, ксантановую камедь и натриевую соль гликолята крахмала.

Другим классом осмотических агентов являются осмогены, которые способны впитывать воду, влияя тем самым на градиент осмотического давления через барьер окружающего покрытия. Подходящие осмогены включают, но не ограничиваются перечисленным, неорганические соли, такие как сульфат магния, хлорид магния, хлорид кальция, хлорид натрия, хлорид лития, сульфат калия, фосфаты калия, карбонат натрия, сульфит натрия, сульфат лития, хлорид калия и сульфат натрия; сахара, такие как декстроза, фруктоза, глюкоза, инозит, лактоза, мальтоза, маннит, рафиноза, сорбит, сахароза, трегалоза и ксилит; органические кислоты, такие как аскорбиновая кислота, бензойная кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, себациновая кислота, сорбиновая кислота, адипиновая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота, глутаминая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, янтарная кислота и винная кислота; мочевину и их смеси.

Осмотические агенты с различными скоростями растворения можно применять для влияние на то, как быстро активный ингредиент(ы) вначале подается из лекарственной формы. Например, аморфные сахара, такие как манногем EZ (SPI Pharma, Lewes, ED) можно применять для обеспечения более быстрой подачи во время первых двух часов для быстрого достижения требуемого терапевтического действия и постепенного и непрерывного высвобождения остального количества, чтобы поддерживать требуемый уровень терапевтического или профилактического действия на протяжении длительного периода времени. В этом случае активный ингредиент(ы) высвобождается с такой скоростью, чтобы заменить количество активного ингредиента, метаболизированного и экскретированного.

Сердцевина может включать также большое разнообразие других описываемых в контексте эксципиентов и носителей для повышения эффективности лекарственной формы или повышения стабильности или улучшения технологического процесса ее изготовления.

Вещества, применимые при изготовлении полупроницаемой мембраны включают полиакрилы, поливинилы, простые эфиры, полиамиды, сложные полиэфиры и производные целлюлозы различных сортов (марок), которые являются водополупроницаемыми и водонерастворимыми при физиологических соответствующих значениях рН или являются восприимчивыми к приданию водонерастворимости химическим превращением, таким как сшивание. Примеры подходящих полимеров, применимых при образовании покрытия, включают пластифицированный, непластифицированный и усиленный ацетат целлюлозы (СА), диацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы, пропионат СА, нитрат целлюлозы, ацетат-бутират целлюлозы (САВ), этилкарбамат СА, САР, метилкарбамат СА, сукцинат СА, ацетат-тримеллитат целлюлозы (САТ), диметиламиноацетат СА, этилкарбонат СА, хлорацетат СА, этилоксалат СА, метилсульфонат СА, бутилсульфонат СА, п-толуолсульфонат СА, ацетат агара, триацетат амилозы, ацетат бета-глюкана, триацетат бета-глюкана, диметилацеталь ацетальдегида, триацетат камеди плодов рожкового дерева, гидроксилированный этиленвинилацетат, ЕС, PEG, PPG, сополимеры PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, поли(акриловые) кислоты и их эфиры и поли(метакриловые кислоты) и их эфиры и их сополимеры, крахмал, декстран, декстрин, хитозан, коллаген, желатин, полиалкилены, простые полиэфиры, полисульфоны, поли(простой эфир)сульфоны, полистиролы, поливинилгалогениды, поливиниловые сложные эфиры и простые эфиры, природные воски и синтетические воски.

Полупроницаемой мембраной может быть также гидрофобная микропористая мембрана, поры которой по существу заполнены газом и которая не смачивается водной средой, но является проницаемой для водяных паров, как описано в патенте США № 5798119. Такие гидрофобные, но проницаемые для водяных паров мембраны обычно состоят из гидрофобных полимеров, таких как полиалкены, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, производные полиакриловой кислоты, простые полиэфиры, полисульфоны, поли(простой эфир)сульфоны, полистиролы, поливинилгалогениды, поливинилиденфторид, поливиниловые сложные эфиры и простые эфиры, природные воски и синтетические воски.

Отверстие(я) для поставки (активного ингредиента) на полупроницаемой мембране можно создавать после нанесения покрытия механическим или лазерным сверлением. Отверстие(я) для поставки можно также создавать in situ эрозией пробок из водорастворимого вещества или разрывом более тонкой части мембраны над углублением в сердцевине. Кроме того, отверстия для поставки могут быть образованы во время процесса покрытия, как в случае асимметричных мембранных покрытий типа, описанного в патентах США № 5612059 и 5698220.

Общее количество высвобождаемого активного ингредиента(ов) и скорость высвобождения можно значительно модулировать посредством регулирования толщины и пористости полупроницаемой мембраны, состава сердцевины и числа, размера и положения отверстий для поставки.

Фармацевтические композиции в виде лекарственной формы с осмотическим регулируемым высвобождением могут дополнительно содержать дополнительные общепринятые эксципиенты, описываемые в контексте, для содействия эффективности или технологическому процессу изготовления препарата.

Лекарственные формы с осмотическим регулируемым высвобождением можно получить согласно общепринятым способам и методикам, известным специалисту в данной области (см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21 ; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27).

В некоторых вариантах осуществления предложенные в контексте фармацевтические композиции изготавливают в виде лекарственной формы с АМТ-регулируемым высвобождением, которая содержит асимметричную осмотическую мембрану, которая покрывает сердцевину, содержащую активный ингредиент(ы) и другие фармацевтически приемлемые эксципиенты. См. патент США №5612059 и WO 2002/17918. Лекарственные формы с АМТ-регулируемым высвобождением можно получить согласно общепринятым способам и методикам, известным специалисту в данной области, включающим прямое прессование, сухую грануляцию, влажную грануляцию и способ нанесения покрытия окунанием.

В некоторых вариантах осуществления предложенные в контексте фармацевтические композиции изготавливают в виде лекарственной формы с ESC-регулируемым высвобождением, которая содержит осмотическую мембрану, которая покрывает сердцевину, содержащую активный ингредиент(ы), гидроксиэтилцеллюлозу и другие фармацевтически приемлемые эксципиенты.

3. Устройства из множества частиц с регулируемым высвобождением

Предложенные в контексте фармацевтические композиции в виде лекарственной формы с модифицированным высвобождением можно изготовить в виде устройства из множества частиц с регулируемым высвобождением, которое содержит множество частиц, гранул или шариков размером, составляющим от приблизительно 10 мкм до приблизительно 3 мм, от приблизительно 50 мкм до приблизительно 2,5 мм или от приблизительно 100 мкм до 1 мм в диаметре. Такое множество частиц можно изготовить способами, известными специалисту в данной области, включающими сырую и сухую грануляцию, экструзию/сферообразование, прокатку-прессование, плавление-затвердевание, и образование покрытия на частицах сердцевин, наносимое распылением. См. например, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; and Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989.

Для помощи технологическому процессу и образованию устройства в виде множества частиц фармацевтические композиции можно смешать с другими эксципиентами, описываемыми в контексте. Образовавшиеся частицы могут сами составлять устройство из множества частиц или могут быть покрыты различными пленкообразующими веществами, такими как энтеросолюбильные полимеры, набухаемые в воде и растворимые в воде полимеры. Множество частиц можно дополнительно обработать для получения капсулы или таблетки.

4. Направленная в мишень доставка

Предложенные в контексте фармацевтические композиции можно также изготовить для доставки к являющейся мишенью конкретной ткани, рецептору или другому участку тела подвергаемого лечению субъекта, в том числе фармацевтические композиции в виде систем для доставки на основе липосом, эритроцитов и антител. Примеры таких систем включают системы, но не ограничиваются перечисленным, описанные в патентах США №6316652; 6274552; 6271359; 6253872; 6139865; 6131570; 6120751; 6071495; 6060082; 6048736; 6039975; 6004534; 5985307; 5972366; 5900252; 5840674; 5759542 и 5709874.

Способы применения

В одном варианте осуществления предложен способ лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности одного или нескольких симптомов нарушения или заболевания, связанного с CRTH2 и/или с одним или несколькими другими рецепторами PGD2 введением субъекту, который имеет или у которого предполагается такое состояние или заболевание, терапевтически эффективного количества предложенного в контексте соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера или таутомера или его фармацевтической композиции.

В другом варианте осуществления в контексте предложен способ лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности одного или нескольких симптомов нарушения или заболевания, восприимчивого к модуляции CRTH2 и/или одного или нескольких других рецепторов PGD2, содержащий введение субъекту, который имеет или у которого подозревается такое состояние или заболевание, терапевтически эффективного количества одного или нескольких предложенных в контексте соединений или композиций.

Еще в одном варианте осуществления в контексте предложен способ лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности одного или нескольких симптомов нарушения или заболевания, опосредуемого CRTH2 и/или одним или несколькими другими рецепторами PGD2, содержащий введение субъекту, который имеет или у которого подозревается такое состояние или заболевание, терапевтически эффективного количества одного или нескольких предложенных в контексте соединений или композиций.

Еще в одном варианте осуществления в контексте предложен способ лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности одного или нескольких симптомов связанного с эозинофилами заболевания, содержащий введение субъекту терапевтически эффективного количества предложенного в контексте соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера или таутомера или его фармацевтической композиции.

Еще в одном варианте осуществления в контексте предложен способ лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности одного или нескольких симптомов связанного с базофилами заболевания, содержащий введение субъекту терапевтически эффективного количества предложенного в контексте соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера или таутомера или его фармацевтической композиции.

Еще в одном варианте осуществления в контексте предложен способ лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности одного или нескольких симптомов воспалительного заболевания, содержащий введение субъекту терапевтически эффективного количества предложенного в контексте соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера или таутомера или его фармацевтической композиции.

Нарушения и заболевания, которые можно лечить одним или несколькими предложенными в контексте соединениями, включают, но не ограничиваются перечисленным, (1) воспалительные или аллергические заболевания, включающие системную анафилаксию и нарушения типа повышенной чувствительности, атопический дерматит, крапивницу, лекарственные аллергии, аллергии, вызванные укусом насекомых, пищевые аллергии (включающие брюшное заболевание и т.п.) и мастоцитоз; (2) воспалительные заболевания кишечника, включающие болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, илеит и энтерит; (3) васкулит и синдром Бечета; (4) псориаз и воспалительный дерматоз, включающий дерматит, экзему, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивницу, вирусные кожные патологии, включающие патологии, вызванные вирусом папилломы человека, инфекции ВИЧ или RLV, бактериальные, грибковые и другие паразитарные кожные патологии и кожную красную волчанку; (5) астму и респираторные аллергические заболевания, включающие аллергическую астму, вызванную физической нагрузкой астму, аллергический ринит, воспаление среднего уха, аллергический конъюнктивит, аллергические болезни легких и хроническое обструктивное легочное заболевание; (6) аутоиммунные заболевания, включающие артрит (в том числе ревматоидный и псориатический), системную красную волчанку, диабет типа I, тяжелую миастению, рассеянный склероз, болезнь Граве и гломерулонефрит; (7) отторжение трансплантата (в том числе отторжение аллотрансплантата и заболевание трансплантат против хозяина), например отторжение кожного трансплантата, отторжение трансплантата твердого органа, отторжение трансплантата костного мозга; (8) лихорадку; (9) сердечно-сосудистые нарушения, включающие острую сердечную недостаточность, гипотензию, гипертензию, стенокардию, инфаркт миокарда, кардиомиопатию, застойную сердечную недостаточность, атеросклероз, коронарное артериальное заболевание, рестеноз и васкулярный стеноз; (10) цереброваскулярные нарушения, включающие травматическое повреждение головного мозга, "удар", ишемическое повреждение при реперфузии и аневризму; (11) раковые болезни молочной железы, кожи, простаты, шеи, матки, яичников, яичков, мочевого пузыря, легких, печени, гортани, полости рта, толстой кишки и желудочно-кишечного тракта (например, пищевода, желудка, поджелудочной железы), головного мозга, щитовидной железы, крови и лимфатической системы; (12) фиброз, заболевание соединительной ткани и саркоидоз; (13) генитальные и репродуктивные нарушения, включающие эректильную дисфункцию; (14) желудочно-кишечные нарушения, включающие гастрит, язвы, тошноту, панкреатит и рвоту; (15) неврологические нарушения, включающие болезнь Альцгеймера; (16) нарушения сна, включающие инсомнию, нарколепсию, синдром апноэ во сне и синдром Пиквика; (17) боль; (18) почечные нарушения; (19) глазные нарушения, включающие глаукому, и (20) инфекционные заболевания, включающие заболевание, вызванное ВИЧ.

В некоторых вариантах осуществления заболевание выбрано из группы, состоящей из астмы, аллергической астмы, вызванной физической нагрузкой астмы, аллергического ринита, перенниального аллергического ринита, сезонного аллергического ринита, атопического дерматита, контактной гиперчувствительности, контактного дерматита, конъюнктивита, аллергического конъюнктивита, эозинофильного бронхита, пищевых аллергий, эозинфильного гастроэнтерита, воспалительного заболевания кишечника, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, мастоцитоза, гипер-IgE-синдрома, системной красной волчанки, псориаза, акне, рассеянного склероза, отторжения трансплантата, повреждения при реперфузии, хронического обструктивного легочного заболевания, синдрома Черджа-Стросса, синусита, базофильного лейкоза, хронической крапивницы, базофильного лейкоцитоза, псориаза, экземы, COPD (хронического обструктивного легочного нарушения), артрита, ревматоидного артрита, псориатического артрита и остеоартрита.

В некоторых вариантах осуществления заболеванием является астма, вызванная физической нагрузкой астма, аллергический ринит, атопический дерматит, хроническое обструктивное легочное заболевание или аллергический конъюнктивит.

В некоторых вариантах осуществления заболеванием является синдром Черджа-Стросса или синусит.

В зависимости от подвергаемого лечению заболевания и состояния субъекта предложенные в контексте соединения или композиции можно вводить пероральным, парентеральным (например, внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной, ICV, внутриполостной инъекцией или инфузией, подкожной инъекцией или имплантатом), ингаляционным, назальным, вагинальным, ректальным, сублингвальным или местным (например, трансдермальным или локальным) путем введения и их можно изготовить, отдельно или вместе, в виде подходящей стандартной дозы с фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами и наполнителями, подходящими для каждого пути введения. Предложено также введение предложенных в контексте соединений в составе препарата-депо, в котором активный ингредиент высвобождается на протяжении предварительно определенного периода времени.

При лечении, предупреждении или уменьшении интенсивности одного или нескольких симптомов астмы, вызванной физической нагрузкой астмы, аллергического ринита, экземы, псориаза, атопического дерматита, лихорадки, сепсиса, системной красной волчанки, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, атеросклероза, отторжения трансплантата, воспалительного заболевания кишечника, рака или других состояний, нарушений или заболеваний, связанных с CRTH2 и/или одним или несколькими другими рецепторами PGD2, подходящий уровень доз обычно бывает приблизительно 0,001-100 мг на кг массы тела пациента в день (мг/кг в день), от приблизительно 0,01 до приблизительно 75 мг/кг в день, от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг в день, от приблизительно 0,5 до приблизительно 25 мг/кг в день или от приблизительно 1 до приблизительно 20 мг/кг в день, причем такое количество можно вводить в виде одной или многих доз. В этом диапазоне доза может быть 0,005-0,05, 0,05-0,5 или 0,5-5,0, 1-15, 1-20 или 1-50 мг/кг в день. В некоторых вариантах осуществления уровень доз составляет приблизительно 0,001-100 мг/кг в день. В некоторых вариантах осуществления уровень доз составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 75 мг/кг в день. В некоторых вариантах осуществления уровень доз составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг в день. В некоторых вариантах осуществления уровень доз составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 25 мг/кг в день. В некоторых вариантах осуществления уровень доз составляет от приблизительно 1 до приблизительно 20 мг/кг в день.

Для перорального введения фармацевтические композиции могут быть представлены в форме таблеток, содержащих 1,0-1000 мг активного ингредиента, особенно приблизительно 1, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 50, приблизительно 75, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250, приблизительно 300, приблизительно 400, приблизительно 500, приблизительно 600, приблизительно 750, приблизительно 800, приблизительно 900 и приблизительно 1000 мг активного ингредиента для симптоматического регулирования дозы для подвергаемого лечению пациента. Композиции можно вводить при схеме приема 1-4 раз в день, в том числе, один, два, три раза и четыре раза в день.

Должно быть, однако, понятно, что определенный уровень доз и частоту дозирования для любого конкретного пациента можно варьировать и они будут зависеть от различных факторов, включающих активность определенного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, способ и время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и субъект, подвергаемый терапии.

Комбинированная терапия

Предложен также способ модуляции CRTH2 и/или одного или нескольких других рецепторов PGD2, содержащий контактирование рецептора(ов) с одним или несколькими предложенными в контексте соединениями или композициями. В одном варианте осуществления рецептор(ы) экспрессируется в клетке.

Предложенные в контексте соединения можно также комбинировать или применять в комбинации с другими терапевтическими средствами, применяемыми при лечении, предупреждении или уменьшении интенсивности одного или нескольких симптомов заболеваний или состояний, для которых предложенные в контексте соединения являются применимыми и которые включают астму, вызванную физической нагрузкой астму, аллергический ринит, экзему, псориаз, атопический дерматит, лихорадку, сепсис, системную красную волчанку, диабет, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, атеросклероз, отторжение трансплантата, воспалительное заболевание кишечника, рак и патологии, указанные выше.

Другие активные средства, которые применяют в комбинации с предложенными в контексте соединениями, включают, но не ограничиваются перечисленным, инактивирующие антитела (например, моноклональные или поликлональные) против интерлейкинов (например, IL-4 и IL-5 (см., например, Leckie et al. 2000 Lancet 356:2144)); растворимые рецепторы хемокинов (например, рекомбинантный растворимый рецептор IL-4 ((Steinke and Borish 2001 Respiratory Research 2:66)); модуляторы рецептора хемокина, включающие, но не ограничивающиеся антагонистами CCRl (например, CP-481715 (Gladue et al. J. Biol. Chem. 278:40473)), CCR3 (например, UCB35625 (Sabroe et al. J. Biol. Chem. 2000 275:25985) и CCR5; антагонисты/антигистамины рецептора гистамина Н1 (т.е. любое соединение, которое способно блокировать, ингибировать, уменьшать или иным образом препятствовать взаимодействию между гистамином и его рецептором), включающие, но не ограничивающиеся перечисленным, астернизол, акривастин, антазолин, астернизол, азатадин, азеластин, бромфенирамин, карбиноксамин, каребастин, цетиризин, хлорфенирамин, клемастин, циклизин, ципрогептадин, дезкарбоэтоксилоратадин, дексхлорфенирамин, диметинден, дифенгидрамин, дифенилпиралин, доксиламин, эбастин, эфлетиризин, эпинастин, фексофенадин, гидроксизин, гидроксизин, кетотифен, левокабастин, левоцетиризин, левоцетиризин, лоратадин, меклизин, меквитазин, метдилазин, миансерин, мизоластин, ноберастин, норастернизол, норазтемизол, фенирамин, пикумаст, прометазин, пириламин, темеластин, терфенадин, тримепразин, трипеленамин и трипролидин; антагонисты рецептора лейкотриена D4/антагонисты лейкотриена/антагонисты LTD4 (т.е. любое соединение, которое способно блокировать, ингибировать, уменьшать или иным образом препятствовать взаимодействию между лейкотриенами и рецептором Cys LTI), включающие, но не ограничивающиеся перечисленным, зафирлукаст, монтелукаст, монтелукаста натрий (Singulair®), пранлукаст, иралукаст и побилукаст; антагонисты рецептора PGD2, включающие, но не ограничивающиеся перечисленным, соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении PGD2; антагонисты VLA-4; кортикостероиды, такие как беклометазон, метилпреднизолон, бетаметазон, преднизон, пренизолон, триамцинолон, дексаметазон, флутиказон, флунизолид и гидрокортизон, и аналоги кортикостероидов, такие как будезонид; иммуносупрессоры, такие как циклоспорин (циклоспорин А, Candimmyne® Neoral®), такролимус (FK-506, Prograf®), рапамицин (сиролимус, Rapamune®) и другие иммуносупрессоры типа FK-506 и микофенолят, например, микофенолят мофетил (CellCept®); нестероидные антиастматики, такие как бета-2-агонисты (например, тербуталин, метапротеренол, фенотерол, изоэтарин, албутерол, салметерол, битолтерол и пирбутерол) и комбинации бета-2-агонист-кортикостероид (например, салметерол-флутиказон (Advair®), формотерол-будезонид (Symbicort®)), теофиллин, кромолин, кромолина натрий, недокромил, атропин, ипратропий, ипраторопия бромид, ингибиторы биосинтеза лейкотриенов (зилеутон, BAY1005); нестероидные противовоспалительные агенты (NSAID), такие как производные пропионовой кислоты (например, алминопрофен, беноксапрофен, буклоксиловая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (например, индометацин, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозиновая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенамовой кислоты (например, флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (например, дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (например, изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам), салицилаты (например, ацетилсалициловая кислота и сульфасалазин) и пиразолоны (например, апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон и фенилбутазон); ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2), такие как целекоксиб (Celebrex®), рофекоксиб (Vioxx®), валдекоксиб, эторикоксиб, парекоксиб и лумиракоксиб; ингибиторы фосфодиэстеразы типа IV (PDE-I); опиоидные аналгетики, такие как кодеин, фентанил, гидроморфин, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, оксикодон, оксиморфон, пропоксифен, бупренорфин, буторфанол, дезоцин, налбуфин и пентазоцин; антитромботические агенты, такие как тромболитические агенты (например, стрептокиназа, алтеплаза, анистреплаза и ретеплаза), гепарин, гирудин и производные варфарина, бета-блокаторы (например, атенолол), бета-адренергические агонисты (например, изопротеренол), ингибиторы АСЕ и вазодилаторы (например, нитропруссид натрия, никардипина гидрохлорид, нитроглицерин и эналоприлат); антидиабетические агенты, такие как инсулин и миметики инсулина, производные инсулина, такие как, например, Lantus®, производные сульфонилмочевины (например, глибурид, меглинатид, толбутамид, глибенкламид, глипизид или глимепирид), бигуаниды, например, метформин (Glucophage®), меглитиниды (например, репаглинид), оксадиазолидиндионы, ингибиторы глюкозидазы (например, миглитол или акарбоза), сенсибилизаторы инсулина, включающие, но не ограничивающиеся перечисленным, производные тиазолидинона (например, розиглитазон (Avandia®), троглитазон (Rezulin®), циглитазон, пиоглитазон (Actos®) и энглитазон); антагонисты глюкагона; агонисты GLP-1; эксендин-4; эксенатин; открыватели калиевых каналов; ингибиторы редуктазы HMGCoA (например, симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин и церивастатин); ингибиторы абсорбции холестерина (например, азетимиб, тиквезид и памаквезид); фибраты, такие как, например, фенофибрат, клофибрат и безафибрат; розувастатиновые препараты интерферона бета (интерферона-бета,I-альфа, интерферон-бета,I-бета); соединения золота, такие как ауранофин и ауротиоглюкоза; ингибиторы TNF, например, этанерцепт (Enbrel®), терапии антителами, такими как ортоклон (ОКТ3), даклизумаб (Zenapax®), базиликсимаб (Simulex®), инфликсимаб (Remicade®) и антитело TNF D2E6; смазывающие вещества или смягчающие вещества, такие как вазелин и ланолин, кератолитические агенты, 3-замещенные производные витамина D (например, кальципотриен и кальципотриол (Dovonex®)), PUVA, антралин (Drithrocreme®), этретинат (Tegison®) и изотретиноин; терапевтические агенты для лечения рассеянного склероза, такие как интерферон-бета,I-бета (Betaseron®), интерферон-бета, I-бета (Avonex®), азатиоприн (имурек®, имуран®), глатирамера ацетат (капоксон®), глюкокортикоид (например, преднизолон) и циклофосфамид и другие соединения, такие 5-аминосалициловая кислота и ее пролекарства, ДНК-алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, ифосфамид), антиметаболиты (например, азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат, антагонист фолата и 5-фторурацил, антагонист пиримидина), агенты разрушения микротрубочек (например, винкристин, винбластин, паклитаксел, колхицин, нокодазол и винорелбин), ДНК-интеркаляторы (например, доксорубицин, дауномицин и цисплатин), ингибиторы синтеза ДНК, такие как гидроксимочевина, ДНК-сшивающие агенты, например, митомицин С, гормоны, применяемые в терапии (например, тамоксифен и флутамид), и цитостатические агенты, например, иматиниб (ST1571, гливек®) и ритуксимаб (ритуксан®).

В одном варианте осуществления предложенные в контексте соединения можно вводить в комбинации с ингибитором МТР, таким как, например, имплитапид, BMS-201038, R-103757. В другом варианте осуществления предложенные в контексте соединения можно вводить в комбинации с ингибитором абсорбции желчной кислоты (см., например, патент США №6245744 или патент США №6221897), таким как, например, HMR 1741; ингибитором СЕТР, таким как, например, JTF-705; абсорбентом полимерной желчной кислоты, таким как, например, холестирамин, колесевелам; индуктором рецептора LDL (см., например, патент США №6342512), таким как, например, HMR1171, HMR1586; ингибитором АСАТ, таким как, например, авазимиб; антиоксидантом, таким как, например, ОРС-14117; ингибитором липопротеинлипазы, таким как, например, NO-1886; ингибитором АТФ-цитратлиазы, таким как, например, SB-204990; ингибитором скваленсинтетазы, таким как, например, BMS-188494; антагонистом липопротеина, таким как, например, CI-1027; никотиновой кислотой; ингибитором липазы, таким как, например, орлистат (хеникал®, Alli); иммуносупрессорными лекарственными средствами, такими как циклоспорин А, замещенные ксантины (например, метилксантины, такие как пентоксифиллин), такролимус, рапамицин (и его производные), лефлуномид (или его основной активный метаболит А771726 или его аналоги, названные малононитриламидами), микофеноловая кислота и ее соли (включающие натриевую соль, продаваемую под торговым названием мофетил®); адренокортикоидными стероидами (например, дексаметазоном, метилпреднизолоном, метотрексатом, преднизоном, преднизолоном, триамсинолоном и их фармацевтически приемлемыми солями), азатиоприном, брехинаром, гусперимусом, 6-меркаптопурином, мизорибином, хлорохином, гидроксихлорохином и моноклональные антитела с иммуносупрессивными свойствами; иммуномодуляторами, такими как ацеманнан, амиприлоза, буцилламин, дитиокарб натрий, имихимод, инозин пранобекс (изопринозин®, имуновир®, делиммун®), интерферон-бета, интерферон-гамма, лентинан, левамизол, пидотимод, ромуртид, платонин, прокодазол, пропагерманий, тимомодулин, тимопентин и убенимекс.

В другом варианте осуществления предложенные в контексте соединения можно вводить в комбинации с терапевтическим средством, применяемым для лечения астмы или вызванной физической нагрузкой астмы, и включающим, но не ограничивающимся перечисленным, илбутерол (аккунеб®, ProAir HFA®, провентил®, вентолин®, возпир®), беклометазон (квар®), будезонид (пулмикорт®), кромолин (интал®), тербуталин (бретин®), метапротеренол (алупент®), теофиллин (квиброн-Т®, эликсофиллин®, унифил®), теофиллин этилендиамин (аминофиллин®), эфедрин, эпинефрин, флунизолид (аэробид®), флутиказон (фловент®), левабутерол (хоренекс®), мометазон (асманекс®), монотелукаст натрий (сингулаир®), недокромил (тилад®), триамцинолон (азмакорт®), фенотерол, изоэтарин, салметерол, битолтерол, дифиллин (дилор®, диликс®, луфиллин®), дифиллин/гвайфенезин (CORD®, луфиллин-GG®, Ed-Брон G®), приматен астма®, пирбутерол (максаир®), зафирлукаст (ассолат®) или зилеутон (зифло®).

В другом варианте осуществления предложенные в контексте соединения можно вводить в комбинации с терапевтическим средством, применяемым для лечения рассеянного склероза, включающим, но не ограничиващимся перечисленным, бетаметазон (целестон®), гидрокортизон (А-гидрокорт®, кортеф®), гидрокортизона натрийсукцинат (солу-кортеф®), кортикотропин (актар®), метилпреднизолон (А-метапред®, медрол®, депо-медрол®, мепролон®), метилпреднизолона натрийсукцинат (солу-медрол®), дексаметазон (дексПак®, дексакорт®), триамцинолон (кеналог®), триамцинолона ацетонид, преднизолон (прелон®, орапред®, стерапред®, педиапред®), интерферон бета-1а (авонекс®, ребиф®), интерферон бета-1b (бетасерон®), баклофен (кемстро®, лиорезал®), глатирамер (копаксон®), дантролен натрий (дантриум®), митоксантрон, митоксантрона гидрохлорид (новантрон®), натализумаб (тизабри®), тизанидин (занафлекс®, сирдалуд®), амантадин, токсин клостридиум ботулиниум (ботокс®), циклофосфамид (неосар®, цитоксан®) или циклогептадин.

В другом варианте осуществления предложенные в контексте соединения можно вводить в комбинации с терапевтическим средством, применяемым для лечения воспалительного заболевания кишечника, включающим, но не ограничивающимся перечисленным, адалимумаб (хумриа®), лоперамид (диамод®, иммодиум®, каопектат 1-D®, маалокс®, империм®, пепто диаррея контрол®), азатиоприн (имуран®), бетаметазон (целестон®), гидрокортизон (А-гидрокорт®, кортеф®), кортикотропин (астар®), метилпреднизолон (А-метапред®, медрол®, депо-медрол®, мепролон®), дексаметазон (декспак®, дексакорт®), озалазин (дипентум®), кромолин (гастрокром®), триамцинолон (кеналог®, аристокорт®, триацет®), меркаптопурин (пуринетол®) или преднизолон (прелон®, орапред®, стерапред®, педиапред®).

В другом варианте осуществления предложенные в контексте соединения можно вводить в комбинации с терапевтическим средством, применяемым для лечения отторжения трансплантата, включающим, но не ограничивающимся перечисленным, бетаметазон (целестон®), гидрокортизон (А-гидрокорт®, кортеф®), кортикотропин (актар®), метилпреднизолон (А-метапред®, медрол®, депо-медрол®, мепролон®), дексаметазон (дексПак®, дексакорт®), триамцинолон (кеналог®, аристокорт®, триацет®), циклоспорин (неорал®, сандиммун®, генграф®), муромонаб (ортоклон ОКТ3®), такролимус (програф®) или преднизолон (прелон®, орапред®, стерапред®, педиапред®).

Такие другие терапевтические средства или лекарственные средства можно вводить путем и в количестве, обычно применяемых для них, одновременно или последовательно с предложенным в контексте соединением или композицией. Когда предложенное в контексте соединение применяют одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, можно применять фармацевтические композиции, содержащие такие другие лекарственные средства помимо предложенного в контексте соединения, но необязательно. Согласно этому, фармацевтические композиции, предложенные в контексте, включают композиции, которые содержат также один или несколько других активных ингредиентов или терапевтических агентов помимо предложенного в контексте соединения.

Массовое отношение предложенного в контексте соединения ко второму активному средству можно варьировать, и оно будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Обычно применяют эффективную дозу каждого. Так, например, когда предложенное в контексте соединение сочетают с NSAID, массовое отношение предложенного в контексте соединения к NSAID может быть в диапазоне от приблизительно 1000:1 до приблизительно 1:1000 или от приблизительно 200:1 до приблизительно 1:200. Комбинации предложенного в контексте соединения и других активных ингредиентов обычно также находятся в вышеуказанном диапазоне, но в каждом случае нужно применять эффективную дозу каждого активного ингредиента.

ПРИМЕРЫ

Получение метил-2-(4-нитробензил)-4,6-бис-тиометилпиримидин-5-илацетата (1)

К суспензии метил-4,6-дихлор-2-(4-нитробензил)пиримидин-5-илацетата (10,00 г, 28,08 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли тиомочевину (6,42 г, 84,30 ммоль) и образовавшуюся суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуре перед охлаждением при 4°С в течение 18 часов. Образовавшуюся густую рыжевато-коричневую суспензию фильтровали и собранный фильтровальный осадок суспендировали в диизопропиловом простом эфире (100 мл), фильтровали и сушили на воздухе. Полученный таким образом ярко-желтый промежуточный продукт гидрохлорид тиоурония суспендировали в воде (40 мл) и обрабатывали 3 н раствором гидроксида натрия до получения прозрачного раствора (30 мл). Вводили йодметан (5,25 мл, 84,30 ммоль) и образовавшуюся реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Получаемую в результате серую суспензию фильтровали и фильтровальный осадок растворяли в этилацетате, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат обрабатывали диизопропиловым эфиром до тех пор, пока больше не наблюдали осаждения. Отделенные твердые вещества собирали отсасыванием и промывали диизопропиловым эфиром, получая при этом метил-2-(4-нитробензил)-4,6-бис-тиометилпиримидин-5-илацетат (1) в виде белого порошка (6,87 г, 86%).

Получение метил-2-(4-аминобензил)-4,6-бис-тиометилпиримидин-5-илацетата (2)

Суспензию соединения 1 (0,50 г, 1,32 ммоль) в метаноле (15 мл) обрабатывали хлоридом аммония (0,27 г, 4,97 ммоль), порошком цинка (0,93 г, 14,20 ммоль) и водой (1 мл). Получаемую в результате серую суспензию нагревали при 80°С в течение 1 час и позволяли ей охладиться до комнатной температуры. Добавляли целый шпатель целита и затем фильтровали через слой целита. Остаток промывали метанолом и фильтрат концентрировали в вакууме, получая при этом белую пасту, которую растворяли в этилацетате, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая при этом сырой продукт в виде светло-коричневого масла. Хроматография на силикагеле с элюированием 20% этилацетата в гексанах давала густое масло, которое отверждалось при стоянии при комнатной температуре. Растирание с этилацетатом и гексанами давало метил-2-(4-аминобензил)-4,6-бис-тиометилпиримидин-5-илацетат (2) в виде белого порошка, который собирали отсасыванием (0,43 г, 93%).

Получение (4,6-бис-тиометил-2-(4-(4-трифторметилбензоил)аминобензил)пиримидин-5-ил)уксусной кислоты (3)

Раствор соединения 2 (0,14 г, 0,40 ммоль) в дихлорметане (5 мл) обрабатывали триэтиламином (0,06 мл, 0,44 ммоль) и затем охлаждали на ледяной бане. К смеси по каплям добавляли 4-трифторметилбензоилхлорид (0,07 мл, 0,44 ммоль) и образовавшейся реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Отделенный органический слой промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая при этом сырой продукт в виде белого порошка, который растирали с дихлорметаном и диизопропиловым эфиром и собирали отсасыванием. Аликвоту продукта (0,11 г) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл) и обрабатывали 1 н гидроксидом натрия (2 мл) с последующей обработкой достаточным количеством метанола с получением гомогенной смеси (приблизительно 0,5 мл). После перемешивания в течение 18 часов при комнатной температуре летучие компоненты удаляли в вакууме и полученную таким образом белую суспензию разбавляли водой (1 мл), охлаждали на ледяной бане и подкисляли 3 н хлористоводородной кислотой до слабо кислотной реакции (рН ~5). Полученное таким образом отделенное твердое вещество собирали отсасыванием, промывали водой и сушили в вакууме, получая при этом (4,6-бис-тиометил-2-(4-(4-трифторметилбензоил)аминобензил)пиримидин-5-ил)уксусную кислоту (3) (0,08 г, 80%) в виде белого порошка.

ПРИЛОЖЕНИЕ

ТАБЛИЦА 1.
Соединение Ki (нМ Соединение Ki (нМ)
23 598
48 45
78 32

Соединение Ki (нМ Соединение Ki (нМ)
1680 33
16 35
273 10
8.0 8.3

Соединение Ki (нМ Соединение Ki (нМ)
13 14
71 88
136 30
62 6.0

Соединение Ki (нМ Соединение Ki (нМ)
52 8.2
17 40
183 34
2883 98

Соединение Ki (нМ Соединение Ki (нМ)
27 28
17 78
28 28
242 502

Соединение Ki (нМ Соединение Ki (нМ)
2779 12
165 2494
5.8 1.2
1.6 59

Соединение Ki (нМ Соединение Ki (нМ)
41 42
12 0.4
4.4 5.8
0.9 0.4

Соединение Ki (нМ Соединение Ki (нМ)
1.2 128
2.5 9.1

1. Соединение, имеющее формулу III

или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой прямую связь;
R2 означает водород, галоген, (С16)алкил, (С37)циклоалкил, -NR8aR8b или группу -SR3;
каждый R3 независимо представляет собой (С16)алкил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; или (С37)циклоалкил;
R4a и R4b представляют собой водород;
R6 представляет собой арил; или гетероарил; где арил и гетероарил необязательно замещены в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) галогена; (b) циано; (с) нитро; (а) гидрокси; (е) гуанидино; (f) гетероарила; (g) фенила; (h) фенилокси; (i) бензила; (j) бензилокси; (k) -NR8aR8b; (l) -C(O)R9; (m) -C(O)NR8aR8b, (n) -OC(O)NR8aR8b; (о) -C(O)OR9; (p) -NR7C(O)OR9; (q) -NR7C(O)R9; (г) сульфамоила; (s) (C1-C6)алкилсульфонила; (t) (С16)алкиламиносульфонила; (u) ди(С16)алкиламиносульфонила; (v) (С16)алкила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; (w) (С16) алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном; и (х)(С16)алкилтио, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном;
R7 представляет собой водород;
в каждом случае R8a и R8b независимо выбраны из (i) или (ii) как указано ниже:
(i) каждый из R8a и R8b независимо выбран из (а) водорода;
(b) (С16)алкила; (с) фенила; (d) (С16)алкила, замещенного арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (С16)алкилкарбамоилом, ди((С16)алкил)карбамоилом, (С37)циклоалкилкарбамоилом или (С37)гетероциклилкарбамоилом; (е) (С16)алкила, моно-, ди- или тризамещенного галогеном, или (f) (С37)циклоалкила; или
(ii) каждый из R8a и R8b вместе с N, с которыми они связаны, независимо может образовывать 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько атомов О или S или один или несколько дополнительных атомов N;
каждый R9 независимо представляет собой (а) водород; (b) (С16)алкил; (с) фенил или (d) (С16)алкил, замещенный арилом, алкокси или моно-, ди- или тризамещенный галогеном; к равно 0; и
где каждый арил независимо представляет собой ароматическую моноциклическую или бициклическую группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода; и каждый гетероарил независимо представляет собой моноциклическую или бициклическую ароматическую 5-10-членную систему, где 1-3 атома в циклической системе являются гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из атома азота, кислорода или серы.

2. Соединение по п.1, где каждый R3 независимо представляет собой (С16)алкил.

3. Соединение по п.1, где
R2 представляет собой -S(С16)алкил и
R7 и R9 каждый представляет собой водород.

4. Соединение по п.1, где
R7 и R9 каждый представляет собой водород.

5. Соединение по п.1 имеющее формулу IV

или его фармацевтически приемлемая соль,
где каждый R3 независимо представляет собой (С16)алкил;
каждый R10 независимо представляет собой (а) галоген; (b) циано; (с) нитро; (d) гидрокси; (е) -NR8aR8b; (f) -C(O)R9; (g) -C(O)NR8aR8b, (h) -OC(O)NR8aR8b; (i) -NR7C(O)OR9; j) -NR7C(O)R9; (k) -C(O)OR9; (l) гуанидино; (m) фенил; (n) фенилокси; (о) бензил; (p) бензилокси; (q) сульфамоил; (r) (С16)алкилсульфонил; (s) (C16)алкиламиносульфонил; (t) ди(С16)алкиламиносульфонил; (u) (С16)алкил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (v) (С16)алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; или (w) (С16)алкилтио, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

6. Соединение по п.1, имеющее формулу V

или его фармацевтически приемлемая соль, где
R2 представляет собой галоген;
R3 представляет собой (С16)алкил;
каждый R10 независимо представляет собой (а) галоген; (b) циано; (с) нитро; (d) гидрокси; (е) -NR8aR8b; (f) -C(O)R9; (g) -C(O)NR8aR8b, (h) -OC(O)NR8aR8b; (i) -NR7C(O)OR9; (j) -NR7C(O)R9; (k) -C(O)OR9; (l) гуанидино; (m) фенил; (n) фенилокси; (о) бензил; (p) бензилокси; (q) сульфамоил; (r) (С16)алкилсульфонил; (s) (С16)алкиламиносульфонил; (t) ди(С16)алкиламиносульфонил; (u) (С16)алкил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (v) (С16)алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; или (w) (С16)алкилтио, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

7. Соединение по п.1, где
каждый R10 независимо представляет собой (а) галоген; (b) циано; (с) нитро; (а) гидрокси; (е) -NH2; (f) -NН(С16)алкил; (g) -N((С16)алкил)2; (h) -С(O)(С16)алкил; (i) -CO2H; (j) -NHC(O)(C1-C6)алкил; (k) -С(O)O(С16)алкил; (l) фенил; (m) фенилокси; (n) бензил; (о) бензилокси; (р) сульфамоил; (q) (С16)алкилсульфонил; (r) (C1-C6)алкиламиносульфонил; (s) ди(С16)алкиламиносульфонил; (t) (С16)алкил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; (u) (C16)алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном; или (v) (С16)алкилтио, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галогеном.

8. Соединение по п.1, имеющее формулу VIII

или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой прямую связь.

9. Соединение по п.1 имеющее формулу IX

или его фармацевтически приемлемая соль, где
R2 представляет собой галоген и
X представляет собой прямую связь.

10. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая модулирующим действием на активность рецептора CRTH2, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-13 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.


 

Наверх