Способ получения метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил] циклопентакарбоксилата, проявляющего анальгетическую активность



Способ получения метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил] циклопентакарбоксилата, проявляющего анальгетическую активность
Способ получения метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил] циклопентакарбоксилата, проявляющего анальгетическую активность
Способ получения метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил] циклопентакарбоксилата, проявляющего анальгетическую активность
Способ получения метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил] циклопентакарбоксилата, проявляющего анальгетическую активность
Способ получения метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил] циклопентакарбоксилата, проявляющего анальгетическую активность

 


Владельцы патента RU 2549357:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к способу получения метил 1 -[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил]циклопентанкарбоксилата формулы(1), который заключается в том, что метиловый эфир 1-бромциклопентанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и циклогексиламидом 2-оксо-2H-хромен-3-карбоновой кислоты в среде бензол - этилацетат - ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Полученное соединение является новым и обладает анальгетическим действием. 1 табл., 2 пр.

(1)

 

Изобретение относится к области органической химии и к способу получения не описанного ранее метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил]циклопентанкарбоксилата формулы

проявляющего анальгетическую активность, который может найти применение в различных органических синтезах.

Реактивы Реформатского присоединяяются к активированной двойной углерод-углеродной связи ариламидов 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты [1, 2].

Цель изобретения - разработка способа получения метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил]циклопентанкарбоксилата, проявляющего анальгетическую активность и который бы нашел широкое применение в качестве промежуточного продукта в различных органических синтезах.

Поставленная цель достигается тем, что метиловый эфир 1-бромциклопентанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и циклогексиламидом 2-оксо-2H-хромен-3-карбоновой кислоты в среде бензол - этилацетат - ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Целевой продукт выделяется известными методами с выходом 62%.

Процесс протекает по схеме

Пример 1. Синтез метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил]циклопентанкарбоксилата (I)

В круглодонную колбу помещали 1,0 г измельченного в мелкую стружку цинка, каталитическое количество HgCl2, 12 ммоль метилового эфира 1-бромциклопентанкарбоновой кислоты, 5 ммоль циклогексиламида 2-оксо-2H-хромен-3-карбоновой кислоты, 10 мл безводного бензола, 5 мл безводного этилацетата, 1 мл ГМФТА. Реакционную смесь кипятили 4 ч, охлаждали, сливали с избытка цинка, гидролизовали 5%-ным раствором уксусной кислоты, органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил]циклопентанкарбоксилат дважды перекристаллизовывали из этанола. Выход 1,24 г (62%), т.пл. 144-145°C. ИК-спектр, v, см-1: 3366 (NH), 1760 (C=O)лакт, 1722 (C=O)эф, 1660 (C=O)ам. Спектр ЯМР 1H, δ, м. д.: 0,83-2,26 м [18H, (CH2)4, (CH2)5], 3.55-3.70 м (1H, CHN), 3.60 с (3H, OMe), 3.85 с (1H, C4H), 3.89 с (1H, C3H), 6.08 д (1H, NH, J 8.1 Гц), 6.98-7.31 м (4Н, Ar). Найдено, %: C 69.23; H 7.45; N 3.40. C23H29NO5. Вычислено, %: C 69.15; H 7.32; N 3.51.

Пример 2. Фармакологическое исследование метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил]циклопентанкарбоксилата (I) на наличие анальгетической активности

Анальгетическую активность соединения (I) определяли методом "горячая пластинка" на белых беспородных мышах массой 18-22 г [3]. Исследуемое вещество вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эталоном сравнения служил метамизол натрия, вводимый внутрибрюшинно в дозе 93 мг/кг (ЕД50). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента [4]. Результаты испытания представлены в таблице. Как видно из таблицы, названное соединение достоверно увеличивало порог болевой чувствительности у животных при термическом воздействии, превосходя по активности метамизол натрия. Острую токсичность (ЛД50, мг/кг) соединения (I) определяли по методу Г.Н.Першина [5]. Соединение (I) вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Для исследуемого соединения (I) ЛД50>500 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов [6] соединение (I) относится к V классу практически нетоксичных препаратов. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемого соединения в доступной литературе отсутствуют. Заявляемое соединение (I) может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Анальгетическая активность метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил]циклопентанкарбоксилата (I)
№ п/п Название соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса на пике действия, с
1 Метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил]циклопентанкарбоксилат 50 22.00±1.09 р<0,05
2 Метамизол натрия 93 [ED50] 16.33±3.02 p<0,1
3 Контроль, 2% крахм. слизь 10.75±1.64
р - по отношению к контролю;

Источники информации

1. В.В.Щепин, Н.Ф.Кириллов, М.И.Вахрин, О.Б.Баянова, С.Н.Шуров, П.С.Силайчев / Взаимодействие реактива Реформатского, образованного из метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты и цинка, с N-ариламидами 2-оксохромен- и 6-бром-2-оксохромен-3-карбоновых кислот // ЖОХ. 2006. Т. 76. Вып. 7. С. 1194-1197.

2. В.В.Щепин, Н.Ф.Кириллов, М.И.Вахрин, О.Б.Баянова, С.Н.Шуров / Взаимодействие реактива Реформатского, полученного из метилового эфира 1-бромциклопентанкарбоновой кислоты и цинка, с N-ариламидами 2-оксохромен- и 6-бром-2-оксохромен-3-карбоновых кислот // ЖОрХ. 2007. Т. 43. Вып. 10. С. 1545-1547.

3. Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. Vol.11. №4. S. 409-419.

4. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. Л. 1963. С. 152.

5. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., 1971. С. 100, 109-117.

6. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов //М.: Медицина, 1977. С. 196.

Способ получения метил 1-[3-(циклогексилкарбамоил)-2-оксохроман-4-ил]циклопентанкарбоксилата (I)

заключающийся в том, что метиловый эфир 1-бромциклопентанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и циклогексиламидом 2-оксо-2H-хромен-3-карбоновой кислоты в среде бензол - этилацетат - ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к улучшенному способу производства промежуточных продуктов, полезных в получении толтеродина, фезотеродина и других фармацевтически полезных соединений.

Изобретение относится к применению терапевтического средства, представляющего собой -аминоамидное соединение формулы (I): в которой R представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, C1 -С6-алкила, C1-С6-алкокси или трифторметила; R1 представляет собой водород или C 1-С6-алкил; R2 и R3 независимо выбирают из водорода, С1-С4-алкила; R 4 и R5 независимо представляют собой водород, C1-С6-алкил; Х представляет собой О или S; Y и Z, взятые вместе с Х и фенильным кольцом, с которым связаны Y и X, образуют 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий атомы О или S, или Y и Z представляют собой водород; или его изомеров, смесей и фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения расстройств нижних мочевыводящих путей.

Изобретение относится к новым производным токоферола, токотриенола и другим производным хромана общей формулы I где Х выбран из группы, включающей кислород и азот; Y выбран из группы, включающей кислород, азот и серу, где, когда Y представляет собой кислород или азот, n равно 1, и, когда Y представляет собой серу, n равно 0;R1 представляет собой остаток карбоновой кислоты, карбоксамида, сложного эфира, спирта, амина или сульфата; R2 представляет собой метил; R3 представляет собой метил; R4 представляет собой метил и R5 выбран из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, карбоксил и сложноэфирный остаток, где, когда Y представляет собой азот, указанный азот замещен группой R6, где R6 представляет собой водород или метил;где, когда Х представляет собой кислород, Y представляет собой кислород и R5 представляет собой фитил, тогда R1 не является бутановой кислотой.

Изобретение относится к новому способу получения диастереомерной смеси пиперидиниламинометил-трифторметиловых циклических эфиров формул Iа и Ib и их фармацевтически приемлемых солей, где R1 является C1-С6 алкилом, R2 является C1-С6 алкилом, галоген C1-С6 алкилом или фенилом или замещенным фенилом, R3 является водородом или галогеном; m = 0, 1 или 2, в котором указанная смесь является высокообогащенной соединением формулы Iа.

Изобретение относится к новым химическим соединениям с ценными свойствами, в частности к пиперидилметилзамещенным производным хромана общей формулы (I) где A водород или низший алкоксил, E водород, гидроксил, фенил или пиперидил, G фенил, не замещенный или замещенный галогеном и/или трифторметилом, феноксигруппа, замещенная трифторметилом, бензил, замещенный фенилкарбонил, аминокарбонил, при условии, что E не означает водород или гидроксид, когда G фенил, и их солям с неорганическими кислотами.
Наверх