Полимерные кетиминовые производные антибиотика доксициклина

Изобретение относится к химии биологически активных полимеров, конкретно к полимерным кетиминовым производным доксициклина, которые получают путем конденсации гидрохлорида доксициклина с катионными сополимерами акриламида с 2-амимноэтилметакрилатом (ММ=16-20 кДа), при молярном соотношении сополимер/антибиотик, равном 1.1-2.0/1, в водном растворе с pH 8.0 при 23°C. Технический результат - полимерные кетиминовые производные доксициклина, которые нетоксичны и сочетают в себе антимикробные и иммуносупрессорные свойства. 1 з. п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

где: m=(78.0-80.0) мол.%;

n=(10.0-14.0) мол.%;

k=(6.0-12.0) мол.%

 

Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, к получению биологически активных полимеров, в частности к получению нетоксичных полимерных кетиминовых производных антибиотика доксициклина, и могут быть применимы в медицине.

Известен способ снижения токсичности лекарственных веществ, например тетрациклинов, при сохранении специфической биологической активности при модификации их водорастворимыми ионогенными полимерами-носителями путем ионной или ковалентной CH2NH связи [Физико-химические и биологические свойства полимерных производных тетрациклинов / Л.Л. Щуковская, А.М. Думова, Р.И. Пальчик и др. // Антибиотики. - 1970. - №9. - С.775-779]. Модификацией окситетрациклина аминобензилцеллюлозой с образованием N=N связи между антибиотиком и полимером получены производные, сохраняющие антибактериальную активность, но об их токсичности не сообщается [Dumitriu D., Рора М. Coupling of oxytetracicline on cellulos derivatives // J. Polym. Sci. Polym. Symp. - 1979. - Vol.66. - P.609-613].

Упомянутые способы получения биологически активных полимеров, в данном случае, не могут быть аналогами предложенного изобретения, поскольку заявители впервые биологически активное вещество (антибиотик доксициклин) присоединили к полимеру-носителю посредством кетиминовой (C=N) связи и показали, что они обладают новым видом полифункциональной (антимикробной и иммуносупрессорной) биологической активности и нетоксичны по сравнению с немодифицированным препаратом.

Доксициклин гидрохлорид (I) - эффективный современный антибиотик тетрациклинового ряда с широким спектром антимикробного действия, незаменимый при лечении пневмоний нестрептококковой этиологии и гонореи, кроме того, обладает иммунодепрессорным действием и проявляет ряд побочных эффектов, в частности гепатотоксичность [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пятнадцатое издание. М.: Волна. - 2005. - с.806-807].

Технической задачей и положительным результатом изобретения является снижение токсичности доксициклина при сохранении его антимикробных и иммунодепрессорных свойств.

Указанная задача достигается синтезом полимерных кетиминовых производных доксициклина (II) путем конденсации гидрохлорида доксициклина с сополимерами акриламида с 2-аминоэтилметакрилатом, содержащими 20.0-22.0 мол.% звеньев 2-аминоэтилметакрилата с ММ=16-22 кДа. Получение полимерных носителей описано ранее в статье [Синтез сополимеров акриламида с гидрохлоридом 2-аминоэтилметакрилата - носителей биологически активных веществ / М.В. Соловский, М.Ю. Смирнова, Е.Б. Тарабукина, Н.В. Захарова // ЖОХ. - 2012. - Т.82. - №10. - С.1650-1655]. Конденсацию доксициклина гидрохлорида с катионными сополимерами акриламида проводили в водном растворе с pH 8.0 при комнатной температуре, при молярном соотношении сополимер/антибиотик, равном (1.1-2.0):1, с образованием ковалентной кетиминовой связи между полимером-носителем и доксициклином. Продукт реакции (II) выделяли из водного раствора путем лиофильной сушки, очищали диализом против воды в течение 24 ч. Содержание связанного антибиотика в полимерных кетиминах (II) определяли методом УФ-спектроскопии.

Однородность продукта доказывали методом гель-фильтрации на колонке с гелем сефадекс G-50. Строение полученных полимерных кетиминовых производных доксициклина подтверждали методом ИК-спектроскопии. При вычитании из ИК-спектра продукта реакции ИК-спектр сополимера, наблюдается интенсивная полоса поглощения при 1583 см-1 кетиминовой >C=N- связи, соединяющей антибиотик с полимером.

Более полно процесс получения полимерных кетиминовых производных антибиотика доксициклина изложен на следующих примерах.

Пример 1. 0.309 г сополимера акриламида с 2-аминоэтилметакрилатом, содержащего 21.2 мол.% NH2 групп, с молекулярной массой (ММ=20 кДа) растворили в 40 мл H2O и добавили раствор 0.158 г гидрохлорида доксициклина в 4 мл H2O. Молярное соотношение сополимер/антибиотик составило 2/1. Полученный раствор с pH 8.0 перемешивали 4 ч при 23°C. Затем реакционный раствор заморозили и лиофильно высушили. Выход 62.7% (0.375 г). После диализа в течение 24 ч в полученном продукте методом УФ-спектроскопии найдено 32.6 мас.% связанного с сополимером доксициклина. Данные по биологической активности синтезированного полимерного кетимина (II-1) представлены в таблице.

Пример 2. В условиях примера 1 из 0.290 г сополимера акриламида с 2-аминоэтилметакрилатом, содержащего 20.1 мол.% NH2 групп, с ММ=16 кДа и 0.175 г гидрохлорида доксициклина (молярное соотношение сополимер/антибиотик равно 1.1/1) получен полимерный кетимин с выходом 71.6% (0.394 г). Очищенный продукт (II-2) содержал 40.5 мас.% антибиотика, данные по его биологической активности приведены в таблице.

Пример 3. В условиях примера 1 из 0.300 г сополимера и 0.121 г гидрохлорида доксициклина получен с выходом 60.8% (0.27 г) полимерный кетимин доксициклина, содержащий 25.0 мас.% антибиотика. Данные по биологической активности кетимина (II-3) сведены в таблицу.

Анализ данных таблицы показывает, что полимерное кетиминовое производное доксициклина (II-1) нетоксично, найденное для него значение LD50 составляет 1220 мг/мл (≈ в 2.4 раза больше значения LD50 немодифицированного антибиотика). Полимерные кетиминовые производные (II-1) и (II-2) при внутрибрюшинном введении с антигеном влияют на антителогенез, проявляя зависящие от введенной дозы свойства иммунодепрессора, которые более выражены, чем у гидрохлорида доксициклина. Кроме того, полимерные кетимины (II-1) и (II-2) обладали заметной антимикробной активностью как в отношении Staph. aureus, так и Е. coli, ненамного уступая в этом отношении исходному гидрохлориду доксициклину. Исходя из данных таблицы, оптимальным представляется содержание антибиотика в полимерных кетиминах (II) на уровне 32-40 мас.%, так как снижение содержания доксициклина приводит к уменьшению его антибактериальной активности (к росту значений МПК), а увеличение содержания антибиотика свыше 40 мас.% может привести к росту токсичности полимерного кетимина (II).

Таким образом, впервые на примере антибиотика доксициклина получены полимерные кетиминовые производные лекарственных веществ. Полученные полимерные кетимины доксициклина нетоксичны, сочетают в себе антимикробные и иммуносупрессорные свойства, то есть обладают новым видом полифункциональной биологической активности и потенциально могут быть применимы при операциях по пересадке органов и тканей, осложненных бактериальной инфекцией.

1. Полимерные кетиминовые производные антибиотика доксициклина характеризующиеся тем, что осуществляют конденсацию гидрохлорида доксициклина с катионными сополимерами акриламида в водном растворе с pH 8.0 при 23°C при молярном соотношении сополимер/антибиотик, равном (1.1-2.0):1, с образованием ковалентной кетиминовой связи между полимером и антибиотиком общей формулы:
,
где: m=(78.0-80.0) мол.%;
n=(10.0-14.0) мол.%;
k=(6.0-12.0) мол.%.

2. Полимерные кетиминовые производные по п.1 характеризуются тем, что в качестве катионных сополимеров используют сополимеры акриламида с 2-аминоэтилметакрилатом, содержащие 20.0-22.0 мол.% звеньев 2-аминоэтилметакрилата с ММ=16-22 кДа.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к полимерам с углеводными боковыми группами. Описан водорастворимый или способный диспергироваться в воде сополимер.

Изобретение относится к пленкообразующему полимеру, к вариантам способа его получения, а также к противообрастающей покрывающей композиции и ее применению. Пленкообразующий полимер имеет подвешенную к главной цепочке соль, которая образована (i) основной группой с первой pKa сопряженной кислоты, по меньшей мере, 4,0 и (ii) органической кислоты с первой pKa 2,0 или меньше.

Изобретение относится к области иммунохимии высокомолекулярных соединений, обладающих антигенными характеристиками, и может быть использовано преимущественно для выявления групп профессионального онкологического риска у рабочих, экспонированных к 2-нафтиламину.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к тройным сополимерам N,N-диметил-N,N-диаллиламмонийхлорида с акриловой кислотой и 2 [4-гидрокси-3,5-ди-(трет-бутил)фенил-этил-карбонил]гидразидом акриловой кислоты, обладающим антимутагенной, защищающей и стимулирующей эритропоэз активностью при действии гамма-излучения.

Изобретение относится к кристаллической форме тайгециклина I, характеризующейся тем, что на рентгенограмме, полученной методом порошковой рентгеновской дифракции, присутствуют дифракционные пики при значениях угла 2 5.2° и 11.1°, а также дифракционный пик при значении угла 2 8.3° и дифракционный пик при значении угла 2 24.8°.

Изобретение относится к новому способу получения абсолютно чистого окситетрациклина, не содержащего ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина, а также к новому промежуточному продукту для осуществления этого способа - ацетату гидрохлорида окситетрациклина.

Изобретение относится к новым 1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамидам формулы I, где X - галоген или трифторметан-сульфонилокси; R - водород, галоген; NR1R2; R1 - водород; R2 - метил; R3 - водород, С1-C8 - алкил, C6-C10 - арил, возможно замещенный гидрокси или галогеном, R4 - H, C1-C6 - алкил, W - аминогруппа, монозамещенная С1-C12 - алкилом с заместителем, указанным в п.
Изобретение относится к новому способу получения сульфата [4S-(4альфа, 12а, альфа)] -9-амино-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидро-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида, названного далее 9-амино-6-деметил-6-деокситетрациклин, являющегося важным промышленным соединением для синтеза тетрациклинов.

Изобретение относится к новому способу получения соединений формулы I, приведенной в описании. .

Настоящее изобретение относится к пептиду, пептидомиметику или производному аминокислоты, которые содержат двузамещенную β-аминокислоту, в которой каждая из замещающих групп в β-аминокислоте, которые могут быть одинаковыми или разными, включает по меньшей мере 7 неводородных атомов, является липофильной и включает по меньшей мере одну циклическую группу, причем одна или больше циклических групп в замещающей группе могут быть связаны или конденсированы с одной или большим числом циклических групп в другой замещающей группе, и когда циклические группы слиты таким образом, совокупное общее количество неводородных атомов для таких двух замещающих групп составляет по меньшей мере 12, где указанный пептид, пептидомиметик или производное аминокислоты состоят из 1-4 аминокислот или эквивалентных по длине субъединиц.

Изобретение относится к химии биологически активных полимеров, конкретно к полимерным кетиминовым производным доксициклина, которые получают путем конденсации гидрохлорида доксициклина с катионными сополимерами акриламида с 2-амимноэтилметакрилатом, при молярном соотношении сополимерантибиотик, равном 1.1-2.01, в водном растворе с pH 8.0 при 23°C. Технический результат - полимерные кетиминовые производные доксициклина, которые нетоксичны и сочетают в себе антимикробные и иммуносупрессорные свойства. 1 з. п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.где: m мол.; n мол.; k мол.

Наверх