Способ получения 1,2-бензизотиазолин-3-она

Изобретение относится к способу получения 1,2-бензизотиазолин-3-она или его натриевой соли. Способ включает стадии (i) нагревания смеси гидрата сульфида натрия и N-метил-2-пирролидона, (ii) отгонки воды из смеси и, необязательно, по меньшей мере части N-метил-2-пирролидона, оставляя сульфид натрия с обедненным содержанием воды и, необязательно, воду и/или N-метил-2-пирролидон, (iii) введения по меньшей мере одного бензамида, замещенного в положении 2, выбранного из группы, состоящей из 2-хлорбензамида, 2-фторбензамида, 2-нитробензамида, 2-цианобензамида и 2-C_1-6 алкоксибензамида с разветвленной или линейной цепью, в сульфид натрия с обедненным содержанием воды с образованием композиции, содержащей 2-меркаптобензамид или его натриевую соль, и (iv) проведения окислительной циклизации композиции, содержащей 2-меркаптобензамид или его натриевую соль, путем проведения реакции с реагентом, выбранным из группы, состоящей из водной перекиси водорода, МСРВА (мета-хлорнадбензойная кислота), перуксусной кислоты, пербензойной кислоты и перфталевой кислоты. Технический результат – получение 1,2-бензизотиазолин-3-она и его натриевой соли с хорошим выходом и чистотой. 2 з.п. ф-лы, 8 пр.

 

Данное изобретение относится к способам изготовления 1,2-бензизотиазолин-3-она, который также известен как «BIT» под номером CAS 2634-33-5. BIT является важным коммерческим биоцидом.

В патентах СА 1269985 и US 4727188 описаны способы получения 1,2-бензизотиазолин-3-онов. На первой стадии, и как описано в US 4727188, антраниламид подвергают реакции нитрозирования путем взаимодействия с нитритом (т.е. нитратом III), а затем реакции с диоксидом серы с получением 2,2'-дитиодибензамида. Широко известно, что нитрозирование участвует в образовании нитрозоаминов, которые могут представлять опасность здоровью, и реакцию в любом случае трудно осуществлять в промышленном масштабе. В качестве альтернативы этой реакции 2,2'-дитиодибензамиды можно получать из соответствующего ацилхлорида, однако согласно патенту US 4727188, эту реакцию трудно осуществить.

Полученный в результате этого 2,2'-дитиодибензамид затем подвергают окислительной циклизации. Реакцию проводят в щелочных условиях в присутствии кислорода или донора кислорода, такого как перкислота, как описано в патенте СА 1269985.

Целью изобретения, таким образом, является предложить альтернативный 20 способ получения 1,2-бензизотиазолин-3-она и его солей. Неожиданно было обнаружено, что BIT и его соли могут быть с хорошим выходом получены реакцией соли щелочного металла или аммониевой соли (включая моно-, ди-, три- и тетра-алкиламмониевые соли) соответствующего 2-меркаптобензамида или несвязанного меркаптобензамида с окислителем, таким как водная перекись водорода.

Согласно данному изобретению предложен способ получения 1,2-бензизотиазолин-3-она и его соли, включающий проведение окислительной циклизации 2-меркаптобензамида или его соли. В некоторых вариантах осуществления соль 2-меркаптобензамида представляет собой натриевую соль. 2-меркаптобензамид или его соль могут быть подвергнуты окислительной циклизации путем реакции с водной перекисью водорода. Водная перекись водорода может иметь концентрацию в интервале 8-30% (вес). Изобретение дополнительно предлагает способ получения 1,2-бензизотиазолин-3-она и его натриевой соли, включающий стадии

i) нагревания смеси гидрата сульфида натрия и N-метил-2-пирролидона

ii) отгонки воды из смеси и, необязательно, по меньшей мере части N-метил-2-пирролидона, оставляя сульфид натрия с обедненным содержанием воды и, необязательно, воду и/или N-метил-2-пирролидон,

iii) введения по меньшей мере одного бензамида, замещенного в положении 2, выбранного из группы, состоящей из 2-хлорбензамида, 2-фторбензамида, 2-нитробензамида, 2-цианобензамида и 2-C_1-6алкоксибензамида с разветвленной или линейной цепью, в сульфид натрия с обедненным содержанием воды с образованием композиции, содержащей 2-меркаптобензамид или его натриевую соль и

iv) проведения окислительной циклизации композиции, содержащей 2-меркаптобензамид или его натриевую соль.

2-Меркаптобензамид является известным продуктом. Он описан, например, в JP 06345723. Согласно этому документу, 2-меркаптобензамид может быть изготовлен путем реакции 2-галогенбензамида с 60%-ным сульфидом натрия. Авторы данного документа утверждают, что при использовании 2-хлорбензамида в качестве исходного материала выход 2-меркаптобензамида составляет 85%. Информации о чистоте получаемого 2-меркаптобензамида не приводится. Разработчики настоящего изобретения повторили способ, изложенный в Примере 1 патента JP 06345723. Результаты, изложенные в настоящем документе, показывают, что выход чистого 2-меркаптобензамида низок. Чистота получаемого 2-меркаптобензамида составляла 56%, и выход в пересчете на 2-хлорбензамид составлял 43%. Настоящее изобретение вытекает из осознания настоящими изобретателями того, что большая фракция побочного продукта происходит из-за использования 60%-ного сульфида натрия. Остальное в сыром сульфиде натрия составляет вода, которая гидролизует амидную функциональную группу бензамида.

Коммерческий сульфид натрия поступает в продажу только в виде гидрата и содержит значительное количество воды. В безводной форме он не доступен в достаточных промышленных количествах. В лабораторных условиях безводный сульфид натрия можно получать реакцией натрия с серой в жидком аммиаке, но эта 5 методика слишком дорога для применения в промышленном производстве.

В соответствии с аспектом данного изобретения в начальной стадии гидрат сульфида натрия, который обычно поступает в виде кусков, хлопьев или порошка, переводят в густую суспензию с N-метил-2-пирролидоном (здесь и далее иногда называемым "NMP") и нагревают в сухой атмосфере, например, под сухим азотом, до испарения по меньшей мере некоторого количества воды, необязательно, вместе с N-метил-2-пирролидоном. Типичные температуры нагревания находятся между температурой кипения воды и точкой кипения N-метил-2-пирролидона при давлении, при котором происходит преобразование. При атмосферном давлении температуры находятся в интервале примерно 100-200°C, предпочтительно температура составляет от примерно 150, 160 или 170 до примерно 190 или 200°C. Способ не ограничивается давлением, равным атмосферному, и могут применяться давления как выше, так и ниже атмосферного. В предпочтительных вариантах осуществления процесс проводят при пониженном давлении, таком, как 50-850 гПа (мбар), в частности, от 100 до 400 гПа, предпочтительно от 150 до 350 гПа, поскольку требуется меньше энергии, чем при атмосферном давлении.

Можно использовать другие материалы, совместимые с сульфидом натрия, такие, как диметилсульфоксид, диметилфомамид, диоксан, гексаметилфосфортриамид, 2-метилтетрагидрофуран, сульфолан, ацетамид, этиленкарбонат, пропиленкарбонат, этанол, ацетонитрил, бутанол, особенно н-бутанол, цклогексанол, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидон ("DMPU"), диметилацетамид или 2-пирролидон или их смеси. Эти материалы совместимы с сульфидом натрия, а их точка кипения выше, чем у воды, и/или они образуют азеотропы с водой. В общем случае наилучшие результаты получают при использовании N-метил-2-пирролидодна. Для некоторых материалов можно использовать аппарат типа Дина-Старка, в котором воду собирают и отбрасывают, а другие материалы используют повторно. Осушенный сульфид натрия можно извлекать, но предпочтительно его использовать непосредственно для следующей реакции.

Осушенный сульфид натрия затем приводят во взаимодействие с 2-хлорбензамидом. Было обнаружено, что образуется значительно меньшее количество 2-хлорбензойной кислоты по сравнению со случаем, когда применяется необработанный сульфид натрия. Кроме того, практически весь исходный материал вступает в реакцию. Помимо этого, наряду с 2-мекркаптобензамидом образуется небольшое количество 2,2'-дитиодибензамида. Это не представляет собой проблему, поскольку 2,2'-дитиодибензамид также подвергается окислительной циклизации с образованием BIT. Сходные результаты получают при использовании других 2-галогенбензамидов, таких, как 2-бромбензамид, и особенно при использовании 2-фторбензамида.

Вместо сульфида натрия можно использовать другие сульфиды (SH^-), особенно сульфиды калия, лития и аммония. Эти материалы в основном являются безводными, поэтому нет необходимости проводить стадию осушения.

В принципе, меркаптобензамид может быть выделен и очищен, как в свободном виде, так и в виде соли, но на практике выделять продукт в очищенном виде часто нет необходимости. 2-меркаптобензамид или его соль можно подвергать окислительной циклизации, например, используя перекись водорода, с образованием 1,2-бензизотиазолин-3-она или его солей. Другие пригодные реагенты для окислительной циклизации могут включать молекулярный кислород, например, воздух, озон, хлорат натрия (I), перборат натрия, перкарбонат натрия, перфосфат натрия, перманганат калия, тетраоксид рутения, тетраоксид осмия и органические перекиси, такие, как МСРВА, перуксусная кислота, пербензойная кислота и перфталевая кислота. Предпочтительным реагентом для окислительной циклизации, однако, является водный раствор перекиси водорода. Предпочтительно, чтобы водный раствор перекиси водорода содержал менее примерно 68% (вес.) перекиси водорода по соображениям безопасности. Подходящие концентрации могут быть в интервале от примерно 3% (вес.) до примерно 68% (вес), например, от примерно 6% (вес.) до примерно 30% (вес), таком, как примерно 10-20% (вес.), например, примерно 14% (вес.).

В некоторых вариантах осуществления окислительную циклизацию проводят в N-метил-2-пирролидоне. Можно использовать другие растворители, такие, как диметилсульфоксид, диметилформамид, диоксан, гексаметилфосфортриамид, тетрагидрофуран, вода, спирты, такие, как метанол или этанол, кетоны, такие, как ацетон или метилэтилкетон, сложные эфиры, такие, как этилацетат, сульфолан, 2-пирролидон, 1,2-диметилимидазол, 1,3-диметилимидазолидин, диметилсульфон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидон ("DMPU"), диэтилацетамид и ацетамид.

Раствор перекиси водорода может выполнять роль растворителя и в некоторых вариантах осуществления использование дополнительного растворителя не требуется. Однако особенно хорошие результаты получают на диметилсульфоксиде, но Н-метил-2-пирролидон также дает хорошие результаты.

Обычно реакционную смесь, содержащую по меньшей мере частично осушенный сульфид натрия, охлаждают до примерно 130°C, например, в интервале примерно 120-160°C, а затем вводят соединение замещенного бензамида, такое, как хлорбензамид. Смеси затем дают прореагировать. С целью ускорения реакции, может быть желательно нагревать смесь до температуры в интервале примерно 150-190°C. При желании можно наблюдать за течением реакции с помощью, например, ВЭЖХ. Специалисты в данной области без труда смогут выбрать подходящие аналитические методики.

По истечении достаточного для прохождения основной реакции времени смесь охлаждают.

В некоторых вариантах осуществления какой-либо избыток сульфида натрия можно разложить путем добавления минеральной кислоты, такой, как соляная кислота, и кипячения до прекращения выделения сероводорода.

Однако предпочтительно этого не делать, так как выделяющийся сильно токсичный сероводород необходимо утилизировать. В предпочтительных вариантах осуществления сероводород разлагают in situ, например, избытком окислителя, такого, как перекись водорода, диметилсульфоксид или их смесью.

Водную перекись водорода вводят медленно и после добавления всего количества перекиси смесь обрабатывают путем отгонки воды и N-метил-пирролидона.

Соль 1,2-бензизотиазолин-3-она может быть извлечена из реакционной смеси для использования или может быть превращена в 1,2-бензизотиазолин-3-он реакцией с кислотой, такой, как соляная кислота.

Несмотря на то что для производства 2-меркаптобензамида с точки зрения стоимости предпочтителен 2-хлорбензамид, также можно использовать 2-фторбензамид, 2-бромбензамид и другие бензамиды, имеющие в своем составе электроноакцепторную группу во 2-ом положении, такую группу, как нитро-, циано-, сульфонат, такой, как сульфокислота, сульфонатный эфир, такой как тозил, мезил и бензолсульфонил, карбонильные группы, такие, как карбоновая кислота и сложноэфирная функциональная группа, такая, как -COOR, где R представляет собой С_1-6алкил с разветвленной или линейной цепью, трихлорметил или трифторметил, и -OR, где R представляет собой C_1-6алкил с разветвленной или линейной цепью. Особенно предпочтительными являются 2-фторбензамид и 2-хлорбензамид.

Предпочтительными вариантами осуществления изобретения являются реакции, проводимые в одном реакторе, в которых сначала гидрат сульфида натрия нагревают с полярным апротонным растворителем пока не будет отогнано достаточное количество воды (например, как определено по уменьшению веса), затем вводят бензамид, а после дополнительного периода охлаждают смесь и проводят окислительную циклизацию.

Поступающий в продажу сульфид натрия обычно поставляют в гидратированной форме, Na₂S.×H₂O, где указана процентная доля Na₂S. Поэтому можно легко рассчитать количество воды, присутствующей в гидрате сульфида натрия. Предпочтительно его нагревают с N-метил-2-пирролидоном пока не отогнана большая часть, например, не менее 50%, более предпочтительно не менее 60%, как, например, не менее 70% воды, например, не менее 80% или не менее 90%, или даже 100% или почти вся вода. Это может быть определено взвешиванием, аналитическими способами, известными специалистам в данной области, или с 5 помощью спектроскопии. Альтернативно, смесь можно просто нагревать в течение периода времени, о котором на основании эксперимента известно, что он является достаточным.

Пример 1 (Сравнительный)

Воспроизводили способ синтеза 2-меркаптобензамида, приведенный в 10 Примере 1 патента JP 06345723:

15,6 г (0,0983 моль) 98%-ного 2-хлорбензамида, 16,0 г (0,1230 моль) 60%-ного сульфида натрия и 100 г NMP вносили в 200 мл 3-горлую колбу с мешалкой, термометром и конденсатором нагревали на масляной бане. Смесь перемешивали при 160°C в течение 4 часов.

NMP отгоняли при пониженном давлении и остаток растворяли в 100 г воды.

Смесь подкисляли до рН 2,0 добавлением 35%-ной соляной кислоты при 20°C.

Отделенный кристаллический материал выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили до постоянного веса, равного 11,6 г при 40°C.

Анализ с помощью ВЭЖХ, откалиброванной на достоверных образцах, показал следующий состав выделенного продукта:

(г; моль; % (мол.) от теоретического): (1,2; 0,0071; 7,2) 2-хлорбензамид, (2,8; 0,0177; 18,0) 2-хлорбензойная кислота и (6,5; 0,0424; 43,2) 2-меркаптобензамид.

На основании веса чистота 2-меркаптобензамида составляет 56,0%.

Пример 2

23,4 г (0,18 моль) 60%-ного сульфида натрия (40% воды) и 160 г N-метил-пирролидона (NMP) вносили в 500 мл 3-горлую колбу с мешалкой, термометром и нагревали на масляной бане. Смесь перемешивали при 190°C и продували азотом до потери веса, равной 25 г. К высушенной густой суспензии сульфида натрия при 130°C добавляли 18,1 г (0,1163 моль), 2-хлорбензамида с чистотой 98% и смесь нагревали при 175°C в течение 4 часов. Анализ реакционной смеси с помощью ВЭЖХ, откалиброванной на достоверных образцах, показал (г; моль; % (мол.) от теоретического): (0,37; 0,0012; 2) 2,2'-дитиобензойную кислоту и (16,5; 0,108; 88) 2-меркаптобензамид. 2-Хлорбензойная кислота не была обнаружена.

Смесь охлаждали до 70°C, добавляли 40 г воды и доводили рН до 4,0 добавлением 28,5 г 35%-ной соляной кислоты. Смесь нагревали при кипячении до прекращения выделения сероводорода. Выделившийся сероводород абсорбировали в целях утилизации раствором каустика. При 20°C к реакционной смеси добавляли раствор каустика (такой, как гидроксид щелочного металла или карбонаты, или другие соли или основания) для доведения рН снова до 9 или выше и вводили 27,0 г (0,111 моль) 14%-ной перекиси водорода в течение периода дольше, чем 30 мин.

Воду и NMP отгоняли при пониженном давлении, а остаток диспергировали в 125 г воды. рН смеси доводили до 5, используя 35%-ную соляную кислоту. Отделенные кристаллы BIT отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе до постоянного веса. Выход BIT составил 14,3 г (0,094 моль), что составляет 80,8% от теоретического. Чистота 99,5%, как определено ВЭЖХ. NMP можно извлечь для повторного использования известными способами.

Пример 3

23,4 г (0,12 моль) 60%-ного сульфида натрия (40% воды) и 160 г N-метил-пирролидона (NMP) вносили в 500 мл 3-горлую колбу с мешалкой, термометром и нагревали на масляной бане. Смесь перемешивали при 190°C и продували азотом до потери веса, равной 25 г. К высушенной густой суспензии сульфида натрия при 130°C добавляли 18,1 г (0,117 моль) 2-хлорбензамида и смесь нагревали при 175°C в течение 4 часов. Анализ реакционной смеси с помощью ВЭЖХ, откалиброванной на достоверных образцах, показал (г; моль; % (мол.) от теоретического): (0,37; 0,0012; 2) 2,2'-дитиодибензойную кислоту и (16,5; 0,108; 88) 2-меркаптобензамид. 2-Хлорбензойная кислота не была обнаружена. NMP отгоняли при пониженном 5 давлении.

Смесь охлаждали до 70°C, добавляли 125 г воды и доводили рН до 3,0 добавлением 28,5 г 35%-ной соляной кислоты. Смесь нагревали при кипячении до прекращения выделения сероводорода. Вместо кипячения выделение сероводорода можно стимулировать с помощью потока газа. Выделившийся сероводород абсорбировали в целях утилизации раствором каустика. При 20°C к реакционной смеси добавляли раствор каустика (такой, как гидроксид щелочного металла или карбонаты, или другие соли или основания), снова доводя рН до 9 или выше, 27,0 г (0,111 моль) 14%-ной перекиси водорода вводили в течение периода свыше 30 мин.

Смесь подкисляли до рН 5, используя 35%-ную соляную кислоту, а 15 кристаллы BIT отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе до постоянного веса. Выход и качество BIT были такими же, как в Примере 2.

Пример 4

23,4g (0,12 моль) 60%-ного сульфида натрия (40% воды) и 160 г N-метил-пирролидона (NMP) вносили в 500 мл 3-горлую колбу с мешалкой, термометром и нагревали на масляной бане. Смесь перемешивали при 130°C и воду, а затем воду/NMP, затем NMP отгоняли под вакуумом до тех пор, пока не отгоняли примерно 10% (вес.) от всего веса реакционной смеси. Температуру масляной бани регулировали для поддержания дистилляции. Реакционную смесь охлаждали до 130°C. К осушенной густой суспензии сульфида натрия при 130°C добавляли 18,1 г (0,117 моль) 2-хлорбензамида (который можно растворять в NMP или другом инертном органическом растворителе, таком, как апротонный полярный растворитель) и смесь нагревали при 175°C в течение 4 часов под азотом. Анализ реакционной смеси с помощью ВЭЖХ, откалиброванной на достоверных образцах, показал, что реакция завершилась (<0,5% от исходных материалов. 2-Хлорбензойная кислота не была обнаружена.)

При 20°C к реакционной смеси добавляли раствор каустика (такой, как гидроксид щелочного металла или карбонаты, или другие соли или основания), доводя рН до 9 или выше, 27,0 г (0,111 моль) 14%-ной перекиси водорода вводили в течение периода свыше 30 мин и смесь перемешивали до завершения реакции. При необходимости снова добавляли перекись водорода. Растворители (воду и NMP) отгоняли под вакуумом и остаток снова переносили в воду. Водную смесь подкисляли до рН 4, используя 35%-ную соляную кислоту, кристаллы BIT отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе до постоянного веса.

Пример 5

Пример 4 повторяли вплоть до момента завершения реакции 2-хлорбензамида с сульфидом натрия.

Растворитель (NMP) отгоняли под вакуумом и остаток снова переносили в воду.

При 20°C к реакционной смеси добавляли раствор каустика (такой, как 15 гидроксид щелочного металла или карбонаты, или другие соли или основания), доводя рН до 9 или выше, 27,0 г (0,111 моль) 14%-ной перекиси водорода вводили в течение периода свыше 30 мин. Смесь перемешивали до завершения реакции, при необходимости добавляя дополнительное количество перекиси водорода. Водный раствор подкисляли до рН 4, используя 35%-ную соляную кислоту, кристаллы BIT отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе до постоянного веса.

Пример 6

Пример 4 повторяли вплоть до момента завершения реакции 2-хлорбензамида с сульфидом натрия.

Растворитель (NMP) отгоняли под вакуумом и остаток обрабатывали с помощью DMSO.

При 20°C к реакционной смеси добавляли карбонат калия (или гидроксид щелочного металла или другое основание), доводя рН до 9 или выше, 27,0 г (0,111 моль) 14%-ной перекиси водорода вводили в течение периода свыше 30 мин, и смесь перемешивали до завершения реакции. При необходимости снова добавляли перекись водорода. DMSO отгоняли под вакуумом и остаток перемешивали с толуолом в течение 30 минут. Твердое вещество декантировали и промывали толуолом. Затем его обрабатывали водой и затем подкисляли до рН 4, используя 35%-ную соляную кислоту. Кристаллы BIT отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе до постоянного веса.

Пример 7

Пример 4 повторяли вплоть до момента завершения реакции 2-хлорбензамида с сульфидом натрия, за исключением того, что использовали 7,4 г (0,0569 моль) 60%-ного сульфида натрия (40% воды), 133 г (NMP) и 6,0 г (0,03856 моль) 2-хлорбензамида.

NMP отгоняли под вакуумом и остаток снова переносили в воду.

Реакционную смесь подкисляли до рН 6,0 с помощью концентрированной HCl, и затем вносили порошкообразный карбонат калия, чтобы довести значение рН до 10,5. К реакционной смеси добавляли перекись водорода. Вслед за последовавшей реакцией отбирали образцы для ВЭЖХ и сразу после практического завершения реакции реакционную смесь подкисляли до рН 4,5 при температуре <10°C, что приводило к осаждению BIT. Реакционную смесь перемешивали в течение по меньшей мере 1 часа при температуре <10°C, затем BIT отфильтровывали под вакуумом. Осадок на фильтре промывали водой и сушили. Выход >80% с чистотой >97%.

Пример 8

Пример 4 повторяли за исключением того, что вместо 2-хлорбензамида использовали 16,3 г (0,117 моль) 2-фторбензамида. Реакция проходила значительно быстрее, чем при использовании 2-хлорбензамида, и завершалась в течение 65 минут при температуре 170°C по сравнению с 240 минутами при 175°C при использовании 2-хлорбензамида.

1. Способ получения 1,2-бензизотиазолин-3-она или его натриевой соли, включающий стадии

i) нагревания смеси гидрата сульфида натрия и N-метил-2-пирролидона,

ii) отгонки воды из смеси и, необязательно, по меньшей мере части N-метил-2-пирролидона, оставляя сульфид натрия с обедненным содержанием воды и, необязательно, воду и/или N-метил-2-пирролидон,

iii) введения по меньшей мере одного бензамида, замещенного в положении 2, выбранного из группы, состоящей из 2-хлорбензамида, 2-фторбензамида, 2-нитробензамида, 2-цианобензамида и 2-C_1-6 алкоксибензамида с разветвленной или линейной цепью, в сульфид натрия с обедненным содержанием воды с образованием композиции, содержащей 2-меркаптобензамид или его натриевую соль, и

iv) проведения окислительной циклизации композиции, содержащей 2-меркаптобензамид или его натриевую соль, путем проведения реакции с реагентом, выбранным из группы, состоящей из водной перекиси водорода, МСРВА (мета-хлорнадбензойная кислота), перуксусной кислоты, пербензойной кислоты и перфталевой кислоты.

2. Способ по п. 1, где 2-меркаптобензамид или его натриевую соль подвергают окислительной циклизации путем реакции с водной перекисью водорода.

3. Способ по п. 2, где водная перекись водорода может иметь концентрацию в интервале 8-30 вес.%.